晚期结直肠癌内科治疗进展.ppt

晚期结直肠癌晚期结直肠癌内科治疗进展内科治疗进展 徐建明徐建明 军事医学科学院军事医学科学院307307医院肿瘤中心医院肿瘤中心1晚期大肠癌内科治疗现状晚期大肠癌内科治疗现状-可选择的药物和方案较少可选择的药物和方案较少§ 化疗化疗化疗化疗药物药物药物药物: : : : 5-5-Fu, Fu, 希罗达，希罗达，希罗达，希罗达，S1S1，，，，雷替曲塞，草酸铂，雷替曲塞，草酸铂，雷替曲塞，草酸铂，雷替曲塞，草酸铂，CPT-11…..CPT-11….. 靶向药物：靶向药物：靶向药物：靶向药物：贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗§ 方方方方 案：案：案：案：IFL，，FOLFIRI，，FOLFOX，， XELOX，，XELIRI, IROX，， FOLFOXIRI …… 化疗－化疗－“三类药物，三类药物， 两个方案两个方案”                                                          靶向药物－靶向药物－expensive expensive ！！！！                                            2晚期结直肠癌治疗晚期结直肠癌治疗 几几 个个 问问 题题l l有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗 ？？？？l l整体规划（整体规划（整体规划（整体规划（continuum of carecontinuum of care））））l lStop and go Stop and go ？？？？3联合方案的比较联合方案的比较l lIFLIFLl lFOLFOXFOLFOXl lFOLFIRIFOLFIRIl lIROXIROXl lFOLFOXIRIFOLFOXIRI                        ±￿单抗4CPT-11 or Oxaliplatin + 5-Fu/CF 一 线 治 疗ChemotherapyChemotherapyRR RR    %%TTP/PFSTTP/PFS( (M)M)OSOS( (M)M)DouillardDouillardLancetLancet        20002000CPTCPT＋＋LV5FU2LV5FU2(AIO, de (AIO, de gramontgramont) )4141 6.7 6.717.417.40038 Saltz0038 SaltzNEJM  2000NEJM  2000IFLIFL（（Fu bolusFu bolus））3939 7.0 7.014.814.8Kohne C Kohne C JCO 2005JCO 2005CPTCPT＋＋AIO(Fu civAIO(Fu civ) )62.262.28.58.5 20.1 20.1de Gramont   de Gramont   JCO  2000JCO  2000FOLFOX 4FOLFOX 450.750.7 9.0 9.016.216.2TournigandTournigandJCO 2006JCO 2006FOLFOX 7FOLFOX 758589.09.021.621.65CPT-11 180 mg/mCPT-11 180 mg/m2 2 IV + LV5FU2 IV + LV5FU2FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2RFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRIPDPDPDArm AArm BPDTournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004V 308 Design－－A Randomized GERCOR Study656%56%0.990.990.260.264%4%15%15%FOLFIRIFOLFIRI(n=69)(n=69)FOLFOXFOLFOX(n=81)(n=81)20.620.621.521.5OS OS (months)(months)PFS 1st line PFS 1st line (months)(months)54%54%Response rateResponse rateFOLFOXFOLFOX(n=111)(n=111)FOLFIRIFOLFIRI(n=109)(n=109)Arm AArm Bp valuep valuensns8.58.58.08.00.0030.003PFS 2nd line PFS 2nd line (months)(months)2.52.54.24.2Sequential treatment allows to reach 20 month survivalTTP 1st+ 2ndline14.214.211.811.80.640.64Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 20047Additional Studies FOLFOX vs FOLFIRI360 patients with Stage IV colon cancerFOLFIRIFOLFOX 4RR 31%TTP 7 monthsOS 14 monthsRR 34%TTP 7 monthsOS 15 monthsColucci et al JCO Aug 1 20058FOLFOXIRI – phase III studySouglakos J. et al. Br J Cancer 2006FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRIn n146146137137RRRR33.6%33.6%43% (NS)43% (NS)median PFSmedian PFS6.9 m6.9 m8.4 m (NS)8.4 m (NS)median OS (1median OS (10 0 endpoint) endpoint)19.5 m19.5 m21.5 m (NS)21.5 m (NS)2 2ndnd line therapy line therapy70%70%58% (NS)58% (NS)toxicitytoxicitymore alopecia, diarrhea, more alopecia, diarrhea, neurotoxicityneurotoxicity9FOLFOXIRI vs FOFIRI: phase IIIFalcone A. 2006 GI SymposiumFOLFIRIFOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRIn n122122122122RRRR3 34 4%%6060% (% (p<0.0001p<0.0001) )median OSmedian OS16.716.7 m m22.622.6 m ( m (p=0.032p=0.032) )S.A.E for S.A.E for toxicitytoxicity7%7%11%11%10有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗 ?l lIFL and IROX are not optimal doublets IFL and IROX are not optimal doublets l lFOLFOX or FOLFIRI recommended as 1st line FOLFOX or FOLFIRI recommended as 1st line treatment, and crossed over as 2nd line chemotreatment, and crossed over as 2nd line chemol lTriplet of FOLFOXIRI is not clearly better than doublets Triplet of FOLFOXIRI is not clearly better than doublets yetyet11Adapted from Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214; Grothey A, Sargent D. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442. Number of Cytotoxic Drugs Received Demonstrates Correlation With Survival2221201918171615141312Median OS (mo)Patients treated with 3 drugs (%)P =.00010 10 20 30 40 50 60 70 80Infusional 5-FU/LV + irinotecanInfusional 5-FU/LV + oxaliplatinBolus 5-FU/LV + irinotecanIrinotecan + oxaliplatinBolus 5-FU/LV LV5FU2Initial Line of TherapyPlease see full prescribing information, including black box warning for CAMPTOSAR, available at this presentation.Please see full prescribing information, including black box warning for CAMPTOSAR, available at this presentation.Updated Analysis12IFLIFL+ +贝伐单抗贝伐单抗IFLIFLP P值值病例数病例数402402411411总生存期总生存期(m)(m)20.320.315.615.6<0.001<0.001无进展生存期无进展生存期(m)(m)10.610.66.06.0<0.001<0.001有效率有效率(%)(%)44.844.834.834.80.0040.004缓解时间缓解时间(m)(m)10.410.47.17.10.0010.0013-43-4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少(%)(%)373731.131.13-43-4度迟发性腹泻度迟发性腹泻(%)(%)32.432.424.724.7N engl j med 2004,350:2335-2342贝伐单抗联合贝伐单抗联合IFL方案与单用方案与单用IFL 方案的对比方案的对比 * IFLIFL ：CPT-11+5FU/LVCPT-11+5FU/LV13C Cetuximabetuximab +  + FOLFOX6FOLFOX6C Cetuximabetuximab +  + FOLFIRIFOLFIRIP P值值病例数病例数77777474总生存期总生存期(m)(m)17.417.418.918.90.5760.576无进展生存期无进展生存期(m)(m)8.68.68.38.30.6510.651有效率有效率(%)(%)434345450.8120.8123-43-4度迟发性腹泻度迟发性腹泻(%)(%)3 3度度neutropenianeutropenia   1010292915152020                                                                                                                      ASCO 2008FOLFOX6 + cetuximab versus FOLFIRI + cetuximab as first-line therapy in metastatic CRC1.Response rates, PFS and OS were similar  2.Safety profiles were similar to those for chemotherapy alone, with exception of skin    reactions14 Impact of Kras mutation on Phase III Trial of Cetuximab First-Line Metastatic CRC: CRYSTALPrimary endpoint: PFS15KRAS evaluable population587 subjects analyzed for KRAS mutation status540 (45%) subjects: KRAS evaluable population348 (64.4%) KRAS wild-type192 (35.6%) KRAS mutant171 subjects with events (49.1%)Group A: 105 (54.7%)Group B: 87 (45.3%)101 subjects with events (52.6%)1198 subjects (ITT)Group A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRICetuximab + FOLFIRIVan Cutsem et al: ASCO 200816CRYSTAL Study - Relating KRAS status to efficacy: PFSCetuximab + FOLFIRI HR=0.63; p=0.007 mPFS wild-type (n=172): 9.9 monthsmPFS mutant (n=105): 7.6 monthsFOLFIRI HR=0.97; p=0.87 mPFS wild-type (n=176): 8.7 monthsmPFS mutant (n=87): 8.1 months0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461016Progression-free survival estimateMonthsCetuximab +FOLFIRI WTCetuximab +FOLFIRI mutant12140.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9MonthsFOLFIRI WTFOLFIRI mutant8024610161214Van Cutsem et al: ASCO 200817Summary of KRas Crystal efficacyITTITTKRAS KRAS WTWTKRAS KRAS mutantmutantFOLFIRIFOLFIRICetuximab Cetuximab + FOLFIRI+ FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRICetuximab Cetuximab + FOLFIRI+ FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRICetuximabCetuximab+ FOLFIRI+ FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=599)(n=599)(n=176)(n=176)(n=172)(n=172)(n=87)(n=87)(n=105)(n=105)RR (%)RR (%)393947474343595940403636p=0.0038p=0.0038a ap=0.0025p=0.0025a ap=0.46p=0.46a amPFSmPFS (months) (months)8.08.08.98.98.78.79.99.98.18.17.67.6HRHR0.850.850.680.681.071.07p=0.048p=0.048p=0.017p=0.017p=0.75p=0.75aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) testVan Cutsem et al: ASCO 200818Phase II OPUS: FOLFOX4 ± CetuximabRANDOMIZECetuximab 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks•EGFR detectable mCRCOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeksTreatment until progression, symptomatic deterioration, or unacceptable toxicity.Bokemeyer C, et al. ASCO 2008. Abstract 4000.Cetuximab + FOLFOX4FOLFOX419Phase II OPUS: Impact of KRas on FOLFOX +/- CetuximabBokemeyer et al: ASCO, #4000, 2008Wild-TypeWild-TypeMutantMutantFOLFOX + CFOLFOX + CFOLFOXFOLFOXFOLFOX + CFOLFOX + CFOLFOXFOLFOXRR (%)RR (%)61 61 (n=61)(n=61)37 (n=73) 37 (n=73) 3333 (n=52) (n=52) 49 (n=47) 49 (n=47) P P=.01 =.01 P P=.11=.11PFS (M)PFS (M)7.7 (n=61) 7.7 (n=61) 7.2 (n=73) 7.2 (n=73) 5.55.5 (n=52) (n=52) 8.6 (n=47) 8.6 (n=47) HR:0.57 HR:0.57 P P=.02=.02 HR:1.83 HR:1.83 P P=.02=.02 20CapOxCapOx +  + BevBevCapOxCapOx +  + BevBev+Cet+CetP P值值病例数病例数368368368368总生存期总生存期(m)(m)20.420.420.320.30.210.21无进展生存期无进展生存期(m)(m)10.710.79.69.60.0180.018有效率有效率(%)(%)444444440.880.88缓解时间缓解时间(m)(m)10.410.47.17.10.0010.0013-43-4度度AE(%)AE(%)727282820.00130.00133-43-4度迟发性腹泻度迟发性腹泻(%)(%)3 3度皮疹度皮疹                                                                                                                                        1919－－2626＋＋0.0260.026These results suggest a negative interaction between anti-VEGF and anti-EGFR antibodies ASCO 2008CAIRO2 study2122晚期结直肠癌治疗晚期结直肠癌治疗 几几 个个 问问 题题l l有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗 ？？？？ 含含含含CPT-11CPT-11或草酸铂的方案或草酸铂的方案或草酸铂的方案或草酸铂的方案± ± BevBev, , CetCetl l整体规划（整体规划（整体规划（整体规划（continuum of carecontinuum of care））））l lStop and go Stop and go ？？？？23晚期大肠癌化疗的现状晚期大肠癌化疗的现状§ § 可选择的药物和有效的方案相对较少；可选择的药物和有效的方案相对较少；可选择的药物和有效的方案相对较少；可选择的药物和有效的方案相对较少；§ 现有模式：现有模式：现有模式：现有模式：“ “化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案” ” “ “肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止” ”；；；；§ § 化疗提高近期疗效，对生存延长却很有限；化疗提高近期疗效，对生存延长却很有限；化疗提高近期疗效，对生存延长却很有限；化疗提高近期疗效，对生存延长却很有限；§ § 即使化疗获益，大部分的缓解时间都是在周而复始的即使化疗获益，大部分的缓解时间都是在周而复始的即使化疗获益，大部分的缓解时间都是在周而复始的即使化疗获益，大部分的缓解时间都是在周而复始的 化疗中度过，生活质量极差。

化疗中度过，生活质量极差化疗中度过，生活质量极差化疗中度过，生活质量极差 24FOLFIRI-FOLFOX6 VS FOLFOX6-FOLFIRIA Randomized GERCOR Study FOLFIRI/FOLFOX6 FOLFOX6/FOLFIRIFOLFIRI/FOLFOX6 FOLFOX6/FOLFIRIMedian OS 21.5 months 20.6 monthsMedian OS 21.5 months 20.6 monthsTournigand et al., JCO 2004 25晚期结直肠癌治疗的新观念晚期结直肠癌治疗的新观念§ 是一种是一种 “慢性病慢性病”，难以治愈；，难以治愈；§ 重点不是治愈，而是控制发展，重点不是治愈，而是控制发展， 提高生活质量提高生活质量 “患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存”；； § 以化疗严重毒副作用和长期较差生活质量，换取以化疗严重毒副作用和长期较差生活质量，换取 生存期有限延长不合适；生存期有限延长不合适； 为了避免或减轻毒副作用，保证生活质量，牺牲较为了避免或减轻毒副作用，保证生活质量，牺牲较 长生存期也是不明智。

长生存期也是不明智 26晚期大肠癌治疗的新观念晚期大肠癌治疗的新观念§ 治疗策略：开始就要综合考虑整体规划治疗，治疗策略：开始就要综合考虑整体规划治疗， 权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊从单药到多种选择从单药到多种选择 - - 整体规划治疗之路整体规划治疗之路27整体规划治疗整体规划治疗l l 一线治疗与后续治疗的选择有关，并非独立应用；一线治疗与后续治疗的选择有关，并非独立应用；一线治疗与后续治疗的选择有关，并非独立应用；一线治疗与后续治疗的选择有关，并非独立应用；l l各个治疗之间无绝对差别，并非一个方案用到疾各个治疗之间无绝对差别，并非一个方案用到疾各个治疗之间无绝对差别，并非一个方案用到疾各个治疗之间无绝对差别，并非一个方案用到疾 病进展，可以在疾病进展前更换下一个治疗方案病进展，可以在疾病进展前更换下一个治疗方案病进展，可以在疾病进展前更换下一个治疗方案病进展，可以在疾病进展前更换下一个治疗方案 或以后再改回曾用过的方案；或以后再改回曾用过的方案；或以后再改回曾用过的方案；或以后再改回曾用过的方案；l l 实行个体化治疗中，可以在治疗间歇或维持治疗期实行个体化治疗中，可以在治疗间歇或维持治疗期实行个体化治疗中，可以在治疗间歇或维持治疗期实行个体化治疗中，可以在治疗间歇或维持治疗期 穿插强烈治疗；穿插强烈治疗；穿插强烈治疗；穿插强烈治疗；l l 对可能切除的肝转移，可以一种或几种方案治疗，对可能切除的肝转移，可以一种或几种方案治疗，对可能切除的肝转移，可以一种或几种方案治疗，对可能切除的肝转移，可以一种或几种方案治疗， 以缩小肿瘤，增加根治性切除的机会。

以缩小肿瘤，增加根治性切除的机会以缩小肿瘤，增加根治性切除的机会以缩小肿瘤，增加根治性切除的机会 28CPT-11 180 mg/mCPT-11 180 mg/m2 2 IV + LV5FU2 IV + LV5FU2FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2RFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRIPDPDPDArm AArm BPDTournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004V 308 Design－－A Randomized GERCOR Study 晚期大肠癌化疗的现状晚期大肠癌化疗的现状 -序贯使用含三种药物的化疗延长生存序贯使用含三种药物的化疗延长生存29FOLFIRI-FOLFOX6 VS FOLFOX6-FOLFIRI              FOLFIRI → FOLFOX6 FOLFOX6 → FOLFIRI (N=109) (N=81) (N=111) (N=69)二线治疗后二线治疗后PSF 14.2 10.9 (中位中位 月月) P=0.64OS 21.5 20.6(中位中位 月月) P=0.99PFS 8.5 4.2 8.0 2.5(中位中位 月月)有效率（％）有效率（％） 56 15 54 4 30Adapted from Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214; Grothey A, Sargent D. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442. Number of Cytotoxic Drugs Received Demonstrates Correlation With Survival2221201918171615141312Median OS (mo)Patients treated with 3 drugs (%)P =.00010 10 20 30 40 50 60 70 80Infusional 5-FU/LV + irinotecanInfusional 5-FU/LV + oxaliplatinBolus 5-FU/LV + irinotecanIrinotecan + oxaliplatinBolus 5-FU/LV LV5FU2Initial Line of TherapyPlease see full prescribing information, including black box warning for CAMPTOSAR, available at this presentation.Please see full prescribing information, including black box warning for CAMPTOSAR, available at this presentation.Updated Analysis31TournigandTournigand序贯试验毒性分析序贯试验毒性分析Arm AArm AArm BArm BFOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFIRIFOLFIRI中位治疗周期中位治疗周期中位治疗周期中位治疗周期13 (1-43)13 (1-43)8 (2-23)8 (2-23)12 (1-38)12 (1-38)6 (1-33)6 (1-33)¾¾度毒性度毒性度毒性度毒性 toxicitytoxicity53%53%49%49%74%*74%*44%44%6060天死亡天死亡天死亡天死亡4%4%4%4%3%3%3%3%因毒性治疗中断因毒性治疗中断因毒性治疗中断因毒性治疗中断6%6%12%12%11%11%1%1%* P = .001 vs Arm A.32NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2. 2006; Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214; Sun W, Haller DG. Oncology. 2005;19:1158-1160; Saltz LB. Oncology. 2005;19:1147-1154. §转移性结直肠癌有多项治疗选择；转移性结直肠癌有多项治疗选择；§正确使用多种治疗可最大延长患者生存；正确使用多种治疗可最大延长患者生存；§正确的用药顺序可确保疗效，不良反应最小；正确的用药顺序可确保疗效，不良反应最小；§治疗中尽早考虑和使用所有的有效药物及方案，治疗中尽早考虑和使用所有的有效药物及方案， 优化治疗顺序，延长生存期，提高生活质量。

优化治疗顺序，延长生存期，提高生活质量Grothey A 和和 Tournigand C研研 究究 提提 示示33FOCUS Trial: Single agents in sequence vs. combination therapy 2135 CRC pts, Primary Endpoint O.S.Median OS (NS)A: CIV 5-FU Irinotecan XELOX13.7 mosB (ir): CIV 5-FU FOLFIRI XELOX14.8 mosB (ox): CIV 5-FU FOLFOX XELIRI15.1 mosC (ir): FOLFIRI FOLFOX Xeloda16.2 mosC (ox): FOLFOX FOLFIRI Xeloda15.0 mos75%~80% received second lineGreater PFS for combinationRR 29% 5-FU vs 51~57% combinationSeymour MT. ASCO 2005. Abstract 3518.34 治疗的整体规划治疗的整体规划§ § 治疗前后，根据病灶部位、大小和数目，治疗前后，根据病灶部位、大小和数目，治疗前后，根据病灶部位、大小和数目，治疗前后，根据病灶部位、大小和数目， 决定可手术切除；决定可手术切除；决定可手术切除；决定可手术切除；§ § 根据患者体力状况进行个体化治疗，根据患者体力状况进行个体化治疗，根据患者体力状况进行个体化治疗，根据患者体力状况进行个体化治疗， 计划好各个治疗期间可能使用的药物；计划好各个治疗期间可能使用的药物；计划好各个治疗期间可能使用的药物；计划好各个治疗期间可能使用的药物；§ § 了解药物的相关毒性，主动采取方案干预，了解药物的相关毒性，主动采取方案干预，了解药物的相关毒性，主动采取方案干预，了解药物的相关毒性，主动采取方案干预， 以降低毒性；以降低毒性；以降低毒性；以降低毒性；§ § 尽可能开始时接受较为强烈的治疗，尽可能开始时接受较为强烈的治疗，尽可能开始时接受较为强烈的治疗，尽可能开始时接受较为强烈的治疗， 如化疗联合靶向药物。

如化疗联合靶向药物如化疗联合靶向药物如化疗联合靶向药物35有治愈可能的大肠癌治疗有治愈可能的大肠癌治疗－－选择尽量强烈的治疗选择尽量强烈的治疗 § 要严密监控治疗，病灶一旦可以切除，应尽快要严密监控治疗，病灶一旦可以切除，应尽快 手术；手术；§ 不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化 疗会导致肝损伤，手术的过度推迟，会延误手疗会导致肝损伤，手术的过度推迟，会延误手 术时机；术时机；36晚期大肠癌化疗应注意晚期大肠癌化疗应注意§ 手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移 如果化疗后有可能手术切除，如果化疗后有可能手术切除， 疗效和毒性的衡量标准不同于不能手术切除的患者；疗效和毒性的衡量标准不同于不能手术切除的患者； 手术切除的重要性手术切除的重要性 > > 化疗潜在的风险化疗潜在的风险 一旦根治性切除，可以免遭长期化疗的痛苦一旦根治性切除，可以免遭长期化疗的痛苦§ 手术能切除的肝转移手术能切除的肝转移 可以化疗，避免过度可以化疗，避免过度37延长晚期大肠癌生存的方案选择延长晚期大肠癌生存的方案选择38 化疗的毒性问题化疗的毒性问题治疗相关毒性的类型、严重程度和持续时间可能影响治疗的治疗相关毒性的类型、严重程度和持续时间可能影响治疗的治疗相关毒性的类型、严重程度和持续时间可能影响治疗的治疗相关毒性的类型、严重程度和持续时间可能影响治疗的选择和延续；选择和延续；选择和延续；选择和延续；§ § 5 5Fu IV Fu IV ：：：： 腹泻、腹泻、腹泻、腹泻、中性粒细胞减少、粘膜炎中性粒细胞减少、粘膜炎中性粒细胞减少、粘膜炎中性粒细胞减少、粘膜炎 5 5Fu CIVFu CIV: : : : 手足综合症手足综合症手足综合症手足综合症 § § FOLFIRIFOLFIRI: : : : 腹泻腹泻腹泻腹泻 FOLFOXFOLFOX: : : : 中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少、、、、血小板减少、周围神经病变血小板减少、周围神经病变血小板减少、周围神经病变血小板减少、周围神经病变3940晚期结直肠癌治疗晚期结直肠癌治疗几个问题几个问题l l有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗有最佳联合方案吗 ？？？？ 含含含含CPT-11CPT-11或草酸铂为基础的方案或草酸铂为基础的方案或草酸铂为基础的方案或草酸铂为基础的方案l l整体规划（整体规划（整体规划（整体规划（continuum of carecontinuum of care）））） 个体化整体考虑个体化整体考虑个体化整体考虑个体化整体考虑l lStop and go Stop and go ？？？？41晚期大肠癌的治疗时间晚期大肠癌的治疗时间毒性对治疗时间的影响毒性对治疗时间的影响治疗治疗 直至疾病进展直至疾病进展 ？？ 达到预定的药物最大剂量达到预定的药物最大剂量 ？？ 看到肿瘤最大程度的缓解看到肿瘤最大程度的缓解 ？？42化疗后无进展肿瘤化疗后无进展肿瘤 治疗期限多长合适治疗期限多长合适 ？？ 英国调查英国调查190名医生：名医生：30%医生医生 化疗有效的化疗有效的3个月后会停用化疗；个月后会停用化疗；50%医生医生 化疗有效的化疗有效的6个月后会停用化疗；个月后会停用化疗；20%医生医生 选择不定期的做化疗。

选择不定期的做化疗 Seymour MT,et al. Clin Oncol, 1997, 9:248-251 43Continuous vs Intermittent Chemotherapy 单药化疗单药化疗1212个周期获益患者个周期获益患者Maughan et al, Lancet 2003 随机分组随机分组（（1 1）间歇组：）间歇组： 终止治疗直至肿瘤进展后，再行相同方案治疗终止治疗直至肿瘤进展后，再行相同方案治疗2 2）连续组：）连续组： 连续化疗直至肿瘤进展连续化疗直至肿瘤进展44Continuous vs Intermittent Chemotherapy for MCRC10.8 10.8 mthmth11.3 11.3 mthmthP=0.23P=0.23Maughan et al, Lancet 2003N=35445Continuous vs Intermittent Chemotherapy § 单药的间歇化疗显示毒副作用明显减少；单药的间歇化疗显示毒副作用明显减少；§ 拓展到联合方案意义更大：拓展到联合方案意义更大： 费用、毒性、获益等费用、毒性、获益等46 FOLFOX4 until progressionFOLFOX7 x 6 cysLV5FU2 x 12 cyFOLFOX7 x 6 cyABRTournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006Stop and Go concept: OPTIMOX 147Chemotherapy regimens: (A) FOLFOX4; (B) FOLFOX7; and (C) simplified LV5FU2Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 200648OPTIMOX 1: overview of results(%)FOLFOX4FOLFOX7RR58.558.3PFS9.09.2OS20.021.6Grade 3/4 18.713.3neurotoxicityTournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 200649PFS (n = 620)Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006OPTIMOX 1: PFS50OPTIMOX 1: Survival02550751001251500.000.250.500.751.00FOLFOX4FOLFOX7WeeksProbability20.0 months21.6 monthsp=0.68Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 200651OPTIMOX 1: OPTIMOX 1: neurotoxicityneurotoxicityGrade 3 neurotoxicity05101520251357911131517192123CyclesPercentage of patientsFOLFOX4FOLFOX7Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 200652R RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON Nmaintenance therapy vs chemotherapy-free intervalmFOLFOX7 x 6 cy sLV5FU2 until baseline progressionmFOLFOX7 reintroductionmFOLFOX7 x 6 cy No maintenance until baseline progressionmFOLFOX7 reintroductionOPTIMOX 2 Study designABOPTIMOX2 : chemotherapy-free interval (CFI)OPTIMOX1 : maintenance therapy Maindrault-Goebel et al., ASCO 200653OPTIMOX-2: Designl lmFOLFOX7: no bolus 5-FU, 100 mg/mmFOLFOX7: no bolus 5-FU, 100 mg/m2 2 oxaliplatinoxaliplatinl lComparison: maintenance therapy Comparison: maintenance therapy vsvs chemotherapy- chemotherapy-free intervals (CFI)free intervals (CFI)l lPrimary endpoint Primary endpoint DDC DDC l lPlanned trial size N=600, after Planned trial size N=600, after bevacizumabbevacizumab approved approved downsized to a randomized downsized to a randomized phase IIphase II trial ( trial (N=200) N=200) ØØ« no formal hypotheses between the two arms but « no formal hypotheses between the two arms but sample size was enough to detect a 20% difference in sample size was enough to detect a 20% difference in 2-year survival (30 vs 50%) »2-year survival (30 vs 50%) »54DDC (duration of disease control) ?lOPTIMOX-1/-2 序贯维持或间隙治疗序贯维持或间隙治疗Ø 以有效率作为研究终点不合适，以有效率作为研究终点不合适， 以时间有关的研究终点合适；以时间有关的研究终点合适；lOS 受后续治疗的影响大，不能反映研究方案效应；受后续治疗的影响大，不能反映研究方案效应； lPFS 能准确反映某个方案的疗效，但不适合维能准确反映某个方案的疗效，但不适合维 持治疗或间隙化疗的总体疗效评价；持治疗或间隙化疗的总体疗效评价；lDDC 能较为客观的反映能较为客观的反映维持治疗或间隙化疗的总体疗效。

维持治疗或间隙化疗的总体疗效55DDC计算方法计算方法Tournigand C, et al JCO 2006,24:394-40056OPTIMOX-2: EfficacyOPTIMOXOPTIMOXMaintenanceMaintenanceCFICFIP P-value-valueRR (%)RR (%)63636161n.s.n.s.PFS (mo)PFS (mo)8.38.36.36.3.04.04DDC (mo)DDC (mo)10.810.89.09.00.320.32OSOS good prognosis good prognosis poor prognosis poor prognosis24.624.6Not reachedNot reached20.820.818.918.928.728.714.514.50.050.05Maindrault-Goebel F, et al. 2007 ASCOMaintenance LV5FU therapy prolongs PFS and OS, especially in patients with poor prognosis.57GISCAD-Trial: Designl lPrimary endpoint: OSPrimary endpoint: OSl lNon-inferiority: 4 months difference accepted!Non-inferiority: 4 months difference accepted!RFOLFIRIFOLFIRIEvaluation4 mosN=336Labianca et al., ASCO 200658GISCAD: SummaryGISCADGISCADEfficacyEfficacyFOLFIRIFOLFIRIContCont N=163 N=163FOLFIRIFOLFIRIIntInt N=168 N=168RR (%)RR (%)33.633.636.536.5PFS (mo)PFS (mo)6.56.56.26.2OSOS17.617.616.916.9G 3/4 (%) G 3/4 (%) DiarrheaDiarrhea3.63.63.23.2•No difference in efficacy•No difference in toxicity (surprisingly!)Labianca et al., ASCO 200659n=600Primary goal: 25% increase in PFS Secondary goal: 25% increase in TDC OPTIMOX OPTIMOX 3 3 VEGF + EGFR inhibitionVEGF + EGFR inhibition+/- Erlotinib+/- ErlotinibFOLFOX7 x 6FOLFOX7 x 6bevacizumabbevacizumabXELOX4 x 6XELOX4 x 6bevacizumabbevacizumabRe-inductionRe-inductionBevacizumabBevacizumabBevacizumabBevacizumabMaintenanceMaintenanceFOLFOX7 x 6FOLFOX7 x 6bevacizumabbevacizumabXELOX4 x 6XELOX4 x 6bevacizumabbevacizumabInductionInductionR60Stop and Go Strategy in PracticelAvailable data supports a stop and go strategy in MCRC without adverse prognostic factorlEnough chemotherapy before Stop61Intermittent Intermittent oxaliplatinoxaliplatinContinuous Continuous oxaliplatinoxaliplatinP P值值病例数病例数71716868TTF(mTTF(m) )   +Ca/Mg   +Ca/Mg     ＋＋placeboplaceboPFS(mPFS(m) )   +Ca/Mg   +Ca/Mg     ＋＋placeboplacebo5.65.64.64.66.96.912129.69.6NENE4.24.24.64.64.04.07.37.310.910.93.93.90.00250.00250.0480.0483-4neurotoxicity(%)       3-4neurotoxicity(%)           +Ca/Mg                                            +Ca/Mg                                              ＋＋placeboplacebo11118 823232424phase III CONcePT trial (FOLFOX7 + BEV)2008 ASCO62phase III CONcePT trial (FOLFOX7 + BEV)l lIntermittent Intermittent oxaliplatinoxaliplatin significantly increased TTF significantly increased TTF vsvs continuous continuous oxaliplatinoxaliplatin without compromising PFS without compromising PFSl lContinuous Continuous oxaliplatinoxaliplatin caused more discontinuations due to caused more discontinuations due to peripheral sensory neuropathy than intermittent peripheral sensory neuropathy than intermittent oxaliplatinoxaliplatinl lActivity of FOLFOX + Activity of FOLFOX + bevacizumabbevacizumab was not affected by was not affected by Ca/Mg; suggestion of Ca/Mg; suggestion of neuroprotectionneuroprotection by Ca/Mg (PNQ) by Ca/Mg (PNQ)63晚期大肠癌的治疗新理念晚期大肠癌的治疗新理念l 化疗能获益，而不能治愈；化疗能获益，而不能治愈；l 无明确的一线和二线化疗方案；无明确的一线和二线化疗方案；l 根据个体情况安排三类化疗药物根据个体情况安排三类化疗药物, 有序应用几个方案；有序应用几个方案；l 处理好化疗与分子靶向药物的关系；处理好化疗与分子靶向药物的关系；l 避免过度化疗避免过度化疗 －－stop and go stop and go 对预后好的患者对预后好的患者l 个体化个体化64中国人群中国人群UGT1AUGT1A基因基因SNPSNP分布分布与与CPT-11CPT-11毒性毒性的关系的关系解放军解放军解放军解放军307307307307医院医院医院医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院浙江大学第一附属医院浙江大学第一附属医院浙江大学第一附属医院浙江大学第一附属医院中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院解放军解放军解放军解放军301301301301医院医院医院医院65CPT-11二线用于大肠癌的研究对比二线用于大肠癌的研究对比观察指标观察指标观察指标观察指标国内研究国内研究国内研究国内研究国外研究国外研究国外研究国外研究1*1*2*2*3*3*4 *4 *5 * 5 * 6 * 6 * 病例数病例数病例数病例数555582826767666648487272有效率（有效率（有效率（有效率（%%））））202012.512.530.530.5181817.517.523233-43-4度中性粒细胞度中性粒细胞度中性粒细胞度中性粒细胞减少（减少（减少（减少（%%））））202024.124.119.819.88.78.720.620.611113-43-4度迟发度迟发度迟发度迟发性腹泻（性腹泻（性腹泻（性腹泻（%%））））5.75.72.42.47.97.914.514.5191923231.本研究2.ASCO.2005;23(124s):abstr 36863. 中华肿瘤杂志.2003;25(6):607-6094.Br J Cancer.2006;94(9):1287-12925.Clin Transl Oncol.2005;7(6):244-2496. Med Oncol.2003;20(1):37-4366CPT－－11代谢相关通路代谢相关通路UGT1A 作为重要的药物代谢酶，其基因多态性能够显著影响药物的疗效和毒性67UGT1A基因复合物及基因复合物及SNP分布分布M Saeki .Haplotype structures of the UGT1A complex in a Japanese population. The Pharmacogenomics Journal .2006;6:63–75.UGT1A1 肝内肝内UGT1A7 上消化道上消化道UGT1A9 肝内和结肠肝内和结肠68基因型与酶活性的关系基因型与酶活性的关系基因型基因型基因型基因型高活性高活性高活性高活性中活性中活性中活性中活性低活性低活性低活性低活性UGT1A1*28UGT1A1*28( (TA) 6/6TA) 6/6( (TA) 6/7TA) 6/7( (TA) 7/7TA) 7/7UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/GG/AG/AA/AA/AUGT1A7UGT1A7*2/2*2/2*1/2*1/2*1/1*1/1*1/3*1/3，，，，*2/3*2/3*3/3*3/3UGT1A9UGT1A9T10/10T10/10T10/9T10/9T9/9T9/969基因型基因型基因型基因型本研究本研究本研究本研究( (n=70)n=70)白种人白种人白种人白种人( (n=66) n=66) #数量数量数量数量%%数量数量数量数量%%P*P*UGT1A1*28UGT1A1*28( (TA)6/6TA)6/6515172.9%72.9%282845.16%45.16%0.0050.005( (TA)6/7TA)6/7161622.9%22.9%292946.77%46.77%( (TA)7/7TA)7/73 34.3%4.3%5 58.06%8.06%UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/G373752.9%52.9%/ // /G/AG/A303042.9%42.9%/ // /A/AA/A3 34.3%4.3%/ // /中国人与白种人大肠癌患者中国人与白种人大肠癌患者UGT1A基因型分布比较基因型分布比较*  Fiseher’s  exact  test#Clinical cancer res 2005,11:1226-123670中国人与白种人大肠癌患者中国人与白种人大肠癌患者UGT1A基因型分布比较基因型分布比较(续续)基因型基因型基因型基因型本研究本研究本研究本研究( (n=70)n=70)白种人白种人白种人白种人( (n=66) n=66) #数量数量数量数量%%数量数量数量数量%%P P * *UGT1A7UGT1A7*1/*1*1/*1232332.9%32.9%101015.15%15.15%0.0430.043*1/*2*1/*28 811.4%11.4%161624.24%24.24%*1/*3*1/*3212130.0%30.0%212131.82%31.82%*2/*2*2/*22 22.9%2.9%6 69.09%9.09%*2/*3*2/*3111115.7%15.7%6 69.09%9.09%*3/*3*3/*35 57.1%7.1%7 710.61%10.61%UGT1A9UGT1A9T10/10T10/10232332.9 %32.9 %101015.15 %15.15 %0.0540.054T9/10T9/10303042.9 %42.9 %373756.06 %56.06 %T9/9T9/9171724.3 %24.3 %191928.79 %28.79 %71基因型基因型基因型基因型患者患者患者患者( (n=70)n=70)健康人群健康人群健康人群健康人群( (n=100) n=100) 数量数量数量数量%%数量数量数量数量%%P*P*UGT1A1*28UGT1A1*28( (TA)6/6TA)6/6515172.9%72.9%767676.0%76.0%0.4410.441( (TA)6/7TA)6/7161622.9%22.9%232323.0%23.0%( (TA)7/7TA)7/73 34.3%4.3%1 11.0%1.0%UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/G373752.9%52.9%585858.0%58.0%0.5900.590G/AG/A303042.9%42.9%404040.0%40.0%A/AA/A3 34.3%4.3%2 22.0%2.0%健康中国人群与大肠癌患者健康中国人群与大肠癌患者UGT1A基因型分布比较基因型分布比较*  Fiseher’s  exact  test72健康中国人群与大肠癌患者健康中国人群与大肠癌患者UGT1A基因型分布比较基因型分布比较(续续)基因型基因型基因型基因型患者患者患者患者( (n=70)n=70)健康人群健康人群健康人群健康人群( (n=100) n=100) 数量数量数量数量%%数量数量数量数量%%P P * *UGT1A7UGT1A7*1/*1*1/*1232332.9%32.9%404040.0%40.0%0.6340.634*1/*2*1/*28 811.4%11.4%151515.0%15.0%*1/*3*1/*3212130.0%30.0%242424.0%24.0%*2/*2*2/*22 22.9%2.9%5 55.0%5.0%*2/*3*2/*3111115.7%15.7%9 99.0%9.0%*3/*3*3/*35 57.1%7.1%7 77.0%7.0%UGT1A9UGT1A9T10/10T10/10232332.9 %32.9 %404040.0 %40.0 %0.4950.495T9/10T9/10303042.9 %42.9 %424242.0 %42.0 %T9/9T9/9171724.3 %24.3 %181818.0 %18.0 %73基因型基因型基因型基因型3-43-4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少2-42-4度迟发性腹泻度迟发性腹泻度迟发性腹泻度迟发性腹泻例数例数例数例数%%P P例数例数例数例数%%P PUGT1A1*28UGT1A1*28( (TA)6/6TA)6/68 815.7%15.7%0.1810.1818 815.7%15.7%0.02740.0274( (TA)6/7, (TA)7/7TA)6/7, (TA)7/76 631.6%31.6%8 842.1%42.1%UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/G8 821.6%21.6%0.7720.7728 821.6 %21.6 %1 1G/A, A/AG/A, A/A6 618.2%18.2%8 824.2%24.2%UGT1A基因型与基因型与CPT-11毒性的关系毒性的关系74基因型基因型基因型基因型3-43-4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少2-42-4度迟发性腹泻度迟发性腹泻度迟发性腹泻度迟发性腹泻例数例数例数例数%%P P例数例数例数例数%%P PUGT1A7UGT1A7*1/2,*2/2*1/2,*2/21 110.0 %10.0 %0.83970.83971 110.0 %10.0 %0.1470.147*1/1*1/15 521.7 %21.7 %3 313.0%13.0%*1/3,*2/3,*3/3*1/3,*2/3,*3/38 821.7 %21.7 %121232.4%32.4%UGT1A9UGT1A90.3650.365T9/9T9/92 211.8%11.8%0.51660.51665 529.4 %29.4 %T9/10T9/108 826.7 %26.7 %8 826.7 %26.7 %T10/10T10/104 417.4 %17.4 %3 313.0 %13.0 %UGT1A基因型与基因型与CPT-11毒性的关系毒性的关系75小小 结结l l中国人中国人中国人中国人CPT-11CPT-11CPT-11CPT-11的严重腹泻相对较轻（的严重腹泻相对较轻（的严重腹泻相对较轻（的严重腹泻相对较轻（5 5 5 5％）；％）；％）；％）；l l严重腹泻与白种人相比降低十个百分点；严重腹泻与白种人相比降低十个百分点；严重腹泻与白种人相比降低十个百分点；严重腹泻与白种人相比降低十个百分点；l l可能与可能与可能与可能与UGT1AUGT1AUGT1AUGT1A酶基因型分布酶基因型分布酶基因型分布酶基因型分布不同有关；不同有关；不同有关；不同有关；l l中国人群中酶活性较高的基因型中国人群中酶活性较高的基因型中国人群中酶活性较高的基因型中国人群中酶活性较高的基因型UGT1A1* UGT1A1* ( (TA) 6/6 TA) 6/6 分分分分布相对较高；布相对较高；布相对较高；布相对较高；l l酶活性较高的基因型的患者，其腹泻相对轻。

酶活性较高的基因型的患者，其腹泻相对轻酶活性较高的基因型的患者，其腹泻相对轻酶活性较高的基因型的患者，其腹泻相对轻76 肿瘤内科医生需要把握肿瘤内科医生需要把握l 治疗目的要明确：可能治愈治疗目的要明确：可能治愈 ？姑息性？姑息性 ？？l FOLFIRI FOLFIRI 和和 FOLFOX FOLFOX 主要方案，主要方案， RR RR、、PFSPFS、、OSOS相等，相等，± ± CetCet，，BevBev 显著提高效果；显著提高效果；l 初步个体化治疗初步个体化治疗l NCCN NCCN guideline guideline 和和 Continuum of care Continuum of care 两手抓；两手抓；77 肠肠 癌癌 组组 织，织， 外周血细胞外周血细胞TS 高表达，高表达，DPD 缺乏缺乏 肿瘤肿瘤TS 低表达，低表达， 血液血液 DPD 正常、正常、UGT1A1纯合，纯合，ERCC1高高CPT-11 减量减量或或 Oxaliplatin氟脲嘧啶类或其他氟脲嘧啶类或其他 TS 抑制剂抑制剂临床的个体化治疗临床的个体化治疗ERCC1高高UGT1A1纯合纯合UGT1A1杂合杂合ERCC1低低CPT-11Oxaliplatin78 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题 理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性l 真正实现的个体化真正实现的个体化 ？？ KRasKRas 突变患者的最佳治疗方案突变患者的最佳治疗方案 ? ? Cet+BevCet+Bev 无增效无增效, , 了解了解 VEGF VEGF 和和 EGFREGFR 通道不够通道不够 …… … … … …79谢谢 谢谢80。