糖皮质激素的使用.doc

  一、激素的不良反应与用药对策w        二、激素在关节病的应用w        三、激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用w        四、甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用一、激素的不良反应与用药对策     （1）长期使用糖皮质激素导致的主要不良反应包括：      1、医源性肾上腺皮质功能亢进w        表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻这些大家都非常熟悉       2、医源性肾上腺皮质功能不全： w        大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天之内者，则需要先减药后撤药；泼尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日减少泼尼松5mg/d的剂量，泼尼松50mg/d×8周者，则需要每10~14日减少泼尼松5mg/d的剂量。

地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利       3、诱发和加重感染：w        长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散一般来说，小剂量激素（泼尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松＞15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高        4、诱发和加重溃疡：w        消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药        5、骨质疏松与自发性骨折：w        骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。

       6、无菌性骨坏死：w        接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗        有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死         7、对生殖功能的影响：w        糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量≯30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响        8、对儿童生长发育的影响：w        糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。

多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮这种现象值得我们深思最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点         9、行为与精神异常：w        过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。

即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂巧妙应用激素，减少副作用，当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态，会出现危险   （2）选用哪一种激素？w        激素类药物按其作用时间的长短分为：n        短效激素：可的松、氢化可的松n        中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙n        长效激素：地塞米松、倍他米松n        改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等n        复方制剂：泰必治长效激素 —— 地塞米松w        抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。

例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松短效激素（可的松、氢化可的松等）w        虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙w        其中最常用的是泼尼松泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松        为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg~1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。

口服中效激素如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜1~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴中效激素（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙）夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性        Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松w        Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松w        Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差w        Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。

隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用三）常用糖皮质激素药动学特性比较                临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松        在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流我们认为，这些均是不合理使用激素的现象康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂前面谈过，抗风湿治疗的激素应选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。

国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由继续使用进口的保泰松因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择二、激素在关节炎的治疗有2种用药途径：w        1、局部性用药（关节腔注射）2、w        全身性用药（口服）          1、关节腔注射激素的要点：w        对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射1～2次得宝松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎，但对关节软骨是一个负面的影响        主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、曲安奈德          2、口服激素在关节病的应用w        激素治疗类风湿关节炎的历史：肯定——否定——再肯定；        激素治疗类风湿关节炎的争议：拒绝——滥用——合理使用激素；激素在关节病的合理应用：过渡性用药——必要性用药           3、激素在关节病的合理应用。