阿伐他汀钙中间体分析软件使用说明汇编.doc

阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册一、相关术语一、相关术语阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物由于其含有（3R,5S）-双羟基的侧链，并且要 求 e.e.≥99.5%，因此合成此侧链的中间体很有挑战性，人们通过各种方法合成，得到的侧链中间体也就 有所差别，本文就介绍一下几种中间体的合成路线1 1 中间体中间体 TBIATBIA（（terttert-Butyl-Butyl isopropylideneisopropylidene amineamine）的合成）的合成 主要是通过 DERA（EC4.1.2.4）突变体 Ser238Asp 催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物，再经过一系 列的反应得到 TBIA[1]，具体的合成步骤如下：ON3+O+ODERA6dBr2,BaCO3OOHON3MeONa,MeOH,83%t-BuOK,t-BuOH,72%12OROHOHON3 3a R=Me 3b R=t-Bucamphorsulfonic acid2,2-dimethoxypropane,76%OMeOOON34MeOH-H2OLiOH,83%OHOOON35Boc2O DMPA,86% O7 53OOON3Ph3P3d,72%6OOOOH2NTBIA2 2 阿托伐他汀钙中间体阿托伐他汀钙中间体 ATS-8ATS-8 的合成的合成 ATS-8[2]的中文名称为 6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，英文名称为(4R,6R)-1,1- dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其合成以高烯丙醇为原料生成 碘代的内酯，具体合成步骤如下：OHBuLi/THF,CO2,I291%IOOOp-TsOH,acetone,rt90%OOI123KCN/DMSO,40 C°75~80%OONCOsO4-NaIO4/dioxane-H2O or O3,Me2S65~70%OONCCHO45CrO3-H2SO4/acetone,0 C°70%OHOOO NCt-BuOH,DCC, DMAP/CH2Cl2,rtOOOO NC6ATS-83 3 阿托伐他汀侧链的阿托伐他汀侧链的 1 1，，3-3-二醇中间体的合成二醇中间体的合成 该方法主要是通过 L-脯氨酸催化正丁醛发生 α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子环化反应，具 体的合成路线[3]如下：阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册BnOCHOaBnOOROHbBnOOc12 R=H 3 R=Ms3BnOORdOBoceIN3OOOX 4 R=H 5 R=Boc6 X=OH 7 X=OMs 8 X=N39Reagents and conditions:(a)(i)PhNO,L-proline(25mol%),CH3CN,-20 C,24h then MeOH,NaBH4;(ii)CuSO4(30mol%), MeOH,0 C,10h,87%(qver two steps);(b)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,15min,92%;(ii)K2CO3,MeOH,rt,1h,95%;(c)vinylma gnesium bromide,THF,CuI,-40 C,1h,92%;(d)(i)(Boc)2O,DMAP,CH3CN,rt,5h,95%;(ii)DDQ,CH2Cl2:H2O(2:1),rt,20h, 85%,(e)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,30min,94%;(ii)NaN3,DMF,60 C,2h,83%;(iii)NIS,CH3CN,-40 to 0 C,20h,87%;(f) K2CO3,MeOH,0 C to rt,2h,96%;(g)NaCN,Ti(OPr)4,n-Bu4NI,DMSO,70 C,6h,80%.fOOHN3gCN N3OHOH1011 (1,3-diol)° °°°°° °°4 4 中间体中间体 R(-)-4-R(-)-4-氰基氰基-3--3-羟基丁酸乙酯的合成羟基丁酸乙酯的合成 以环氧氯丙烷为原料得到 2-羟基-1，3-二氰基丙烷，此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化 合物发生不对称反应，从而得到目的产物[4]。

具体的合成步骤如下：ClOEpichlorohydrin1.HCN,base2.NaCNNCCNOHNitrilase BD9570,3M,27 C°pH 7.5 NaH2PO41阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册二、使用介绍二、使用介绍1 主界面主界面主界面如图 1 所示图图 1 主界面主界面 阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册图图 2 测量界面测量界面1.1 操作操作1.1.1 测量测量测量界面如图 2 所示1)测量（测量（全血模式，稀释模式详见全血模式，稀释模式详见 1.2.6））a)点击测量测量按钮，提示栏：请吸入全血标本；如需在测量的同时输入病员信息，则点击测量按钮旁边的编辑病员信息编辑病员信息，如不需马上测量，则点击保存保存按钮保存病员信息； b)将采血管倾斜并轻轻晃动，充分混匀血液；c)将采血管塞取下（注意不要使血液溅出注意不要使血液溅出） ；d)将采血管放到吸样针下方，并使吸样针浸入采血管中液面以下（吸样针不要紧贴采血管壁，也不要触吸样针不要紧贴采血管壁，也不要触及到采血管底部及到采血管底部）） ，，按下“吸样开关”吸入全血标本；e)取样完毕后，吸样针自动从采血管中移出，当吸样针从采血管中完全移出后，移开采血管，仪器开始测量，屏幕显示“正在测量，请稍候” ；f)测量结束后仪器报警，屏幕显示测量结果。

此时，应察看各细胞直方图的鉴别线是否异常；（如果鉴别线异常应采用如果鉴别线异常应采用““曲线手动解析曲线手动解析””的方法进行的方法进行调整（手动解析的方法下文有介绍）调整（手动解析的方法下文有介绍）） ，以确保结果值的准确性如鉴别线未见异常，则可按照上述步骤，开始新的测量注注 1 1：由于末梢血（耳朵、手指血）容易产生血小板凝固现象，对测量结果有影响，建议使用静脉血测量由于末梢血（耳朵、手指血）容易产生血小板凝固现象，对测量结果有影响，建议使用静脉血测量阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册注注 2 2：由于：由于[ [稀释模式稀释模式] ]人为因素影响很大，可能对测量结果产生影响，建议使用人为因素影响很大，可能对测量结果产生影响，建议使用[ [全血模式全血模式] ]测量注注 3 3：测量经冷藏后的血液，从冰箱取出后，必须在常温下放置：测量经冷藏后的血液，从冰箱取出后，必须在常温下放置 3030 分钟，达到室温后再进行测量，否则结果值会出现分钟，达到室温后再进行测量，否则结果值会出现异常注注 4 4：操作者进行标本测量时，如被血液等污染，有被病原体感染的可能性，因此必须带上橡胶手套操作者进行标本测量时，如被血液等污染，有被病原体感染的可能性，因此必须带上橡胶手套。

注注 5 5：不要用力触摸吸样针，以防止吸样针弯曲变形，造成仪器故障不要用力触摸吸样针，以防止吸样针弯曲变形，造成仪器故障2)补测补测对于只存储病员信息未测量的记录测量，需点击补测补测按钮a)点击补测补测按钮；b)同常规测量方法测量（按按 1）中的步骤）中的步骤 c））——g）操作）操作） ；3)重测重测对于已经测量过的样本，如需重新测量则点击重测重测按钮a)点击重测重测按钮；b)同常规测量方法测量（按按 1）中的步骤）中的步骤 c））——g）操作）操作） 4)手动解析手动解析针对本仪器，正常的白细胞、红细胞、血小板直方图及鉴别线的位置应分别如图 a)、b)、c)所示鉴别线的位置会直接影响到测量结果的准确度鉴别线的位置会直接影响到测量结果的准确度，如果鉴别线的位置严重偏离正常位置，则需进行手动解析，使鉴别线尽可能接近正确位置，以提高测量结果的准确度手动解析方法如下：手动解析方法如下：a)点击曲线手动解析曲线手动解析按钮；b)选择需要调整的直方图，如：WBC；c)选择需要进行调整的鉴别线（如：第一条线） ；d)点击 （左微调，鉴别线向左移动一个单位左微调，鉴别线向左移动一个单位）或 （左粗调，鉴别线向左移动五个单位左粗调，鉴别线向左移动五个单位）或 （右微调，鉴别线向右移动一个单位右微调，鉴别线向右移动一个单位）或 （右粗调，鉴别线向右移动五个单位右粗调，鉴别线向右移动五个单位）按钮，进行鉴别线左移或右移的调整，测量结果会随鉴别线位置的改变而自动调整测量结果会随鉴别线位置的改变而自动调整。

a）白细胞）白细胞 b）红细胞）红细胞 c）血小板）血小板图图 3 白细胞、红细胞、血小板直方图及鉴别线的位置白细胞、红细胞、血小板直方图及鉴别线的位置5)质控质控点击质控质控按钮，将当前记录结果值存入质控区6)校准校准阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册点击校准校准按钮，将当前记录结果值存入自动校准区，供自动修正校准因子用7)修改记录修改记录a)选中欲修改的记录后，点击编辑编辑按钮，在文本框中输入欲修改的内容；b)修改完毕后，点击保存保存按钮，保存此次修改8)打印报告单打印报告单a)选中欲打印报告单的记录；b)点击打印打印按钮，即可打印当前记录的报告单9)删除记录删除记录a)选中欲删除的记录；b)点击删除删除按钮，即可删除当前记录10) 记录检索记录检索可根据序号检索选定日期内的记录注：序号是系统按照测量顺序自动生成的，不是用户设置的样本编号，每天的序号都是从注：序号是系统按照测量顺序自动生成的，不是用户设置的样本编号，每天的序号都是从 1 开始的为了方便检索和开始的为了方便检索和记忆，可以将样本编号和记录编号设置成相同。

记忆，可以将样本编号和记录编号设置成相同11) 曲线解析曲线解析模式 1 为后台解析，模式 2 为前台解析，用户可根据需要选择曲线解析模式1.1.2 质控图质控图质控图界面如图 4 所示1)预览质控报告单预览质控报告单点击预览质控图形预览质控图形按钮，打印（使用外置打印机打印质控报告单使用外置打印机打印质控报告单）或预览质控报告2)设置质控参数设置质控参数在作质控之前，应按照质控品说明书上的参数要求设置质控参数点击设置质控参数设置质控参数按钮，进入“设置质控参数”界面在“设置质控参数”界面中，输入质控品说明书上的质控参数后，点击保存保存按钮，保存新的质控参数值3)清空质控数据清空质控数据点击清空质控数据清空质控数据按钮，可以删除全部的质控记录，在做每一组质控前都应清空质控数据阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册图图 4 质控图界面质控图界面1.2 设置设置1.2.1 设置中间体参数设置中间体参数设置中间体名称界面如图 5 所示注：当初次使用本仪器时，都应按如下方法修改中间体名称，以确定报告单的标题注：当初次使用本仪器时，都应按如下方法修改中间体名称，以确定报告单的标题a)在文本框中输入中间体名称；b)点击保存保存按钮，保存新的中间体名称。

图图 5 设置中间体名称界面设置中间体名称界面 阿伐他汀钙中间体分析软件使用手册图图 6 设置科别界面设置科别界面1.2.2 设置科别等相对固定的信息设置科别等相对固定的信息设置科别界面如图 6 所示1)增加新记录增加新记录a)点击增加增加按钮；b)在文本框中输入欲增加的科别名称；c)点击保存保存按钮保存新增加的记录2)修改记录修改记录a)点击修改修改按钮；b)在文本框中输入欲修改的信息；c)点击保存保存按钮保存修改 3)删除记录删除记录点击删除删除按钮删除当前记录4)清空记。