交感神经系统与b受体阻断剂课件.ppt
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交感神经系统与b受体阻断剂课件 概 要•交感神经系统•在高血压治疗循证医学证据•在冠心病循证医学证据•在慢性心衰循证医学证据•2006中国专家共识•倍他乐克缓释片中国研究•进展 躯体性功能（动物性生命）：躯体骨骼肌和感官活动功能内脏性功能（植物性功能）：内脏活动：体液循环、气体交换、物质吸收排泄 动物界和植物界都存在的功能人体功能分类 1.定义：调节内脏功能的神经装置（与躯体神经分布不 同），又称自主神经系统：是指独立自主的神经 系统这一命名也不确切，同时其还接受中枢神 经系统的控制2.分类：A 交感系统 B 迷走（副交感）神经系统3.组成：A 中枢：脊髓胸腰段（胸1－腰2-3） 副交感神经：a 脑干到交感神经核 b 脊髓骶部（侧角） B 传入神经 C 传出神经 a 节前 b 节后 植物神经系统 A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配 例如：皮肤、肌肉内血管，一般汗腺、竖毛 肌、肾上腺髓质只受交感神经支配。
副交感神经分布比较局限B.反应弥散： 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋副交感神经相反，反应局限（1:1接替）C.活动广泛： 交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加D.反应选择性： 反射反应时，各部位交感活动有差别 例：失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强腹腔内血管收缩， 其它反应不明显E.持久性： 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性交感神经系统的特点 交感神经兴奋分泌的神经递质：交感神经兴奋分泌的神经递质： 肾上腺髓质肾上腺髓质----------肾上腺素肾上腺素 交感神经末梢交感神经末梢----------去甲肾上腺素去甲肾上腺素aa1a2132交感神经介质及相应受体交感神经介质及相应受体交感神经递质作用的受体：交感神经递质作用的受体： 心脏（ 窦房结、房室结、心房心室） β1、β2 增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉 β2扩张血管骨骼肌 β2扩张血管，增加收缩力肝脏 β2分解和合成糖原胰腺（β细胞） β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞 β1分解脂肪支气管 β2扩张支气管肾脏 β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化ββ1 1和和ββ2 2受体的受体的分布分布和介导的和介导的生理作用生理作用 1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制 支气管扩张脂肪分解糖酵解n心脏的心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型 1和和 2受受体共存于心肌组织中，其中体共存于心肌组织中，其中 1受体占受体占75%，遍布整个心脏，，遍布整个心脏， 2受受体占体占25%，主要存在于心室和心房，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心心房中在窦房结的密度比右心房高出房高出2.5倍，这决定了倍，这决定了 2受体更多地参与心率和心律的调节受体更多地参与心率和心律的调节 1 1及及 2 2受体作用的比较受体作用的比较 交感亢进分类•交感神经系统的活性高低分类： 1.交感激活：心率增快 2.交感过度激活：高交感性心血管疾病 3.交感风暴：反复发作恶性心律失常和猝死• 根据交感激活时间分类： 1.急性：快速心律失常、ACS 2.慢性：心衰、高血压 交感神经系统激活的危害l心脏电活动不稳定l动脉粥样硬化加重l加速粥样斑块破裂l促进血栓形成l加重心脏重构：左室肥厚等 心脏电活动不稳定心脏电活动不稳定 中枢致心律失常作用中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强，中枢交感兴奋性增强， 减低室颤阈值减低室颤阈值常表现为常表现为: :n快速心律失常：室性和室上性快速心律失常：室性和室上性n猝死猝死Vagus nervesSympathetic nerves迷走神经迷走神经交感神经交感神经心率增快心率增快电不稳定电不稳定交感神经系统激活的危害 动脉粥样硬化加重动脉粥样硬化加重交感神经激活心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变 •内皮细胞损伤内皮细胞损伤•血小板活化，生长因子释放血小板活化，生长因子释放•血管壁通透性增加血管壁通透性增加•胆固醇积聚增加胆固醇积聚增加平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展加快动脉粥样硬化发展 00.51斑块面积斑块面积mm2社会关系社会关系稳定稳定下属下属支配者支配者心理社会应激和β 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 - Cynemolgus MonkeysKaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan & Manuck. Ann N Y Acad Sci 1999; 896: 145-161.p<0.05心理社会心理社会应激应激社会关系社会关系稳定稳定心理社会心理社会应激应激00.51心理社会应激心理社会应激β β 受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔p<0.05心理社会心理社会应激应激 交感激活性心血管病•高交感性心血管疾病–心律失常–冠心病（心绞痛、心梗）–心力衰竭–高血压–肥厚型心肌病–二尖瓣脱垂n二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂n夹层动脉瘤夹层动脉瘤nQT延长综合征延长综合征n二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄n肌桥肌桥n儿茶酚胺多型室速儿茶酚胺多型室速nBrugada 交感亢进的治疗 β受体阻滞剂 ACEI 镇静 交感神经节切除 Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45持续静脉灌注去甲肾上持续静脉灌注去甲肾上腺素，可发生明显动脉腺素，可发生明显动脉粥样硬化（粥样硬化（A A））对照组对照组美托洛尔治疗组美托洛尔治疗组A：动脉粥样硬化B：正常对照高血压高血压冠心病冠心病 高血压与动脉粥样硬化密切相关动物实验： 美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度。
人类研究： BCAPS发现小剂量美托洛尔（25mg/d）×3年预防性 治疗，颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，且总死亡率与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组 EIVAEIVA 研究研究 ① ①他汀他汀+ +美托洛尔美托洛尔 ② ②他汀他汀+ +安慰剂安慰剂 结果：美托洛尔组结果：美托洛尔组IMTIMT增长明显抑制（增长明显抑制（P<0.001P<0.001）） 高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者×3×3年年 倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY） 多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 40~64 岁男性门诊高血压患者–美托洛尔组（平均174mg/d）–利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡） 一级预防 - MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100Olsson G et alAm J Hypertens 1991Wikstrand J et alJAMA 1988危险性降低 22%危险性降低 30% 一级预防 – MAPHY致死性＋非致死性事件 (至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低 24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88 受体阻滞剂在心律失常中的应用室颤突然发生室颤突然发生电转复电转复静脉倍他乐克静脉倍他乐克恢复窦性心律恢复窦性心律预防室颤复发预防室颤复发升高室颤阈值升高室颤阈值抗缺血抗缺血抗心律失常抗心律失常+ 慢性快速性心律失常 口服倍他乐克100-200mg/日急性快速性心律失常 静脉给药A. 心率过快、血液动力学不稳定：快速完全阻断 0.2mg/kgB. 心率较快、血液动力学尚稳定：快速不完全阻断： 小于0.2mg/kg（2~15mg） 9 给药方法：给药方法：简单、易行简单、易行1）负荷剂量）负荷剂量–5mg→5min静推静推→间隔间隔5-20min–5mg→5min静推静推→间隔间隔5-20min–5mg→5min静推静推→间隔间隔5-20min紧急情况时紧急情况时–5mg→3min静推静推→间隔间隔7min–5mg–5mg 负荷剂量约为负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）（与以前应用的心得安剂量一致）AB静脉倍他乐克的应用方法555 β－－AR阻滞剂阻滞剂(-)(-)其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－－ARCa2+Na+β－－AR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A(-)(-)β－－AR阻滞剂阻断了阻滞剂阻断了β－－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流内流↓K+外流外流↓Ca++内流内流↓↓ ↓类似类似IV类药类药类似类似I类药类药类似类似III类药类药②②①①③③③③ 受体阻滞剂治疗心律失常的机制治标治标治本治本广泛的离子通道作用广泛的离子通道作用中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用特殊情况下的特殊作用特殊情况下的特殊作用提高室颤阈值降低猝死提高室颤阈值降低猝死抗血小板聚集抗血小板聚集抗动脉硬化抗动脉硬化抗高血压抗高血压抗缺血抗缺血改善心功能改善心功能治本治本治标治标 提高室颤阈值降低猝死提高室颤阈值降低猝死1)室颤阈值升高室颤阈值升高60%~80％％2)降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）3)心电活动稳定心电活动稳定4)中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强增强• 受体受体阻滞剂是阻滞剂是唯一唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代代受体阻滞剂在心律失常中的应用 -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope & Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J 肥胖高胰岛素血症↑↑ 交感张力交感张力结构性肥厚应激 ↑↑收缩力↑↑心输出量 = 高血压自动调节↑↑外周阻力早期原发性高血压致病因素↑↑肾素 ↑ ↑Ang-II Schlaish MP Hypertension 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA15010050p < 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover (ng/min)Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH正常人正常人高血压高血压交感激活性心血管病及治疗高血压时交感活性增加高血压时交感活性增加 Schlaich MP Circulation 2003;108:560高血压交感活性增加的危害高血压交感活性增加的危害去甲肾上腺素释放增加交感活性与左室重量A706050403020100HEARTCardiac NE spillover (ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA (burals/105 heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+Renal NE spillover (ng/min)200A160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200C160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200D160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)180180180010203040506070Cardiac NE Spillover (ng/min)0200400600800100012001400Whole Body NE Spillover (ng/min)180160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)B050100150200250Reral NE Spillover (ng/min)020406080MSNA (bursts/100 hoartboats)r = 0.50; p < 0.01r = 0.41; p = 0.054r = 0.52; p < 0.001r = 0.50; p < 0.01100r = 0.41; p = 0.054左室肥厚左室肥厚 ß受体阻滞剂抗高血压的优势与地位受体阻滞剂抗高血压的优势与地位1、MAPHY研究显示：美托洛尔优于利尿剂，且前者对吸烟人群仍有显著效果。
2、斯德哥尔摩研究：美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后、 高血压患者的再梗死、卒中、冠脉搭桥与死亡的危险3、2型糖尿病合并高血压者获益更大，使AMI后高血压者长期死亡率下降35%，使合并心衰高血压患者死亡率下降,39% 故有各种并发症的高血压患者ß-受体阻滞剂为首选药物或合并用药的组成部分 §1970s以来广泛用于治疗高血压§1984年JNC首次推荐(Arch Intern Med 1984,144:1045)§18年来各权威机构屡屡推荐–1993年美国JNC-V(Arch Intern Med 1993,153:154）–1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med 1997,157:2413）–1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999,17:151）–1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000,2:3）–英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……β受体阻滞剂是治疗高血压初选和维持药物 利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病 慢性肾病预防再发中风The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252抗高血压药物抗高血压药物JNC7强适应证强适应证 ß受体阻滞剂在高血压治疗中的地位（受体阻滞剂在高血压治疗中的地位（20062006年年）新的发现：1、交感 N.兴奋性增强是早期高血压的重要致病因素，其中2/3病人先有心率增快。
2、交感 N.兴奋早于肾素——血管紧张素系统激活3、交感 N.兴奋出现于心血管事件链的每个发展阶段欧洲心血管学会指南（欧洲心血管学会指南（20042004年）年）适应证 推荐强度证据水平一、控制血压 ⅠA二、心梗后伴缺血、 ⅡA 心动过速、 心力衰竭 ß受体阻滞剂 在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者 虽然，有一系列临床研究对比了ß受体阻滞剂 与其它新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统ß受体阻滞剂 ，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的ß受体阻滞剂 阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异ß受体阻滞剂治疗高血压——ß ß受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识中国专家共识中国专家共识中国专家共识，，，，20062006年年年年1111月月月月 由于由于高血压交感神经系统激活高血压交感神经系统激活先于先于肾素－血管紧肾素－血管紧张素系统的激活张素系统的激活因此因此治疗高血压时在阻断治疗高血压时在阻断RAS之前，阻断交感神之前，阻断交感神经活性可能更为合理经活性可能更为合理 对于无并发症的高血压患者，对于无并发症的高血压患者， β受体阻滞剂受体阻滞剂可在可在ACEI或或ARB之前应用之前应用 CIBIS III – 猝死统计猝死统计Reported by Dr. Ronnie Willenheimer, 2006-09-062006WCC/ESC临床试验临床试验 哪些高血压患者需要特别考虑β 受体阻滞剂•心梗后患者•糖尿病患者•左心室肥厚患者•左心室功能不全患者•心衰患者•室上性和室性心律失常 20062006年最新英国高血压指南：新诊断高血压的年最新英国高血压指南：新诊断高血压的药物选择药物选择—新的新的ABCD治疗组合治疗组合A：：ACEI（（如果不能耐受如果不能耐受ACEI时使用时使用ARB））C：：CCBD：：利尿剂利尿剂黑人的定义：黑人的定义： 非洲裔和加勒比海裔，而不非洲裔和加勒比海裔，而不是混合种族、亚洲或是混合种族、亚洲或中国人中国人新新2006年相关热点 英国临床优化研究所（NICE）和高血压学会（BHS）发布的2006年更新版的《成人高血压管理指南》指出：β受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药，特别是≥55岁的老年患者。
依据：Lancet于2005年10月29日Lindholm荟萃分析（127 879例18项）β受体阻滞剂（其中14项研究阿替洛尔，5项研究使用普萘洛尔，3项研究使用美托洛尔）结果表明：β受体阻滞剂发生卒中的危险比接受其他降压药物（CCB、利尿剂和ACEI）治疗的患者高16%；但与服用安慰剂或未经治疗的患者相比，β受体阻滞剂可使患者发生卒中的危险降低19%NICE对β受体阻滞剂的建议：★不再将β受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药★但对部分年轻患者仍考虑使用，特别是： ● 对仍有生育可能的妇女； ● 对交感神经过度兴奋的患者； ● 对有ACEI或ARB不耐受或有使用禁忌证的患者 阿替洛尔阿替洛尔 (n/N) 安慰剂安慰剂(n/N)相对危险相对危险(固定固定) (95% CI)权重权重t(%)相对危险相对危险 (固定固定) (95%)全因死亡率全因死亡率Dutch64/73258/74114.611.12 (0.79-1.57)HEP60/419269/46516.580.97 (0.70-1.33)MRC Old167/1102315/221353.091.06 (0.90-1.27)Test51/37260/34815.720.80 (0.56-1.12) 总计总计26253767100.001.01 (0.89-1.15)总事件数总事件数:342 (阿替洛尔阿替洛尔). 507 (安慰剂安慰剂)异质性测试异质性测试y :X2=2.63. P=0.45 心血管死亡率心血管死亡率Dutch41/73233/74113.661.26 (0.80-1.97)HEP35/41950/46519.740.78 (0.51-1.17)MRC Old95/1102180/221349.831.06 (0.84-1.34)Test34/37239/34816.780.82 (0.53-1.26) 总计总计26253767100.000.99 (0.83-1.18)总事件数总事件数:205 (阿替洛尔阿替洛尔). 302 (安慰剂安慰剂)异质性测试异质性测试 :X2=3.51. P=0.32 心肌梗死心肌梗死Dutch45/73240/74118.181.14 (0.75-1.72)HEP35/41938/46516.471.02 (0.66-1.59)MRC Old80/1102159/221348.341.01 (0.78-1.31)Test29/37236/34817.010.75 (0.47-1.20) 总计总计26253767100.000.99 (0.83-1.19)总事件数总事件数:189 (阿替洛尔阿替洛尔). 273 (安慰剂安慰剂)异质性测试异质性测试 :X2=1.80. P=0.67 卒中卒中Dutch52/73262/74123.240.85 (0.60-1.21)HEP20/41934/46513.940.57 (0.34-0.96)MRC Old56/1102114/221333.600.84 (0.62-1.14)Test81/37275/34829.231.01 (0.77-1.33) 总计总计26253767100.000.85 (0.72-1.01)总事件数总事件数:209 (阿替洛尔阿替洛尔). 310 (安慰剂安慰剂)异质性测试异质性测试 :X2=3.74. P=0.29 阿替洛尔获益阿替洛尔获益 安慰剂获益安慰剂获益 0.52.00.71.01.5 Carlberg B Lancet 2004;364:1684阿替洛尔与安慰剂比较治疗高血压阿替洛尔与安慰剂比较治疗高血压卒中卒中卒中卒中总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率急性心梗急性心梗急性心梗急性心梗心血管死亡率心血管死亡率心血管死亡率心血管死亡率 各类降压药的强制适应证各类降压药的强制适应证（（JNC 7）） 强制强制适应证适应证利利尿尿药药 - -阻阻滞剂滞剂ACEIACEIARBARB钙拮钙拮抗剂抗剂醛固酮醛固酮拮抗剂拮抗剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性肾病慢性肾病预防再发中风预防再发中风 2007 ESH/ESC 高血压指南高血压指南-ARB的适用范围增加至的适用范围增加至8种种ARB适用范围增加至适用范围增加至8种种•心衰心衰•心梗后心梗后•糖尿病肾病糖尿病肾病•蛋白尿蛋白尿/ /微量蛋白尿微量蛋白尿•左室肥大左室肥大•房颤房颤•代谢综合征代谢综合征•ACEI导致咳嗽导致咳嗽 降压药的联合使用ACEI/ARB与噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂联合为优化的降压方案β-受体阻滞剂α-受体阻滞剂ACEI噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ARB -阻滞剂在心血管事件链的每个阶段都能发挥有效的治疗作用危险因素动脉粥样硬化和LVH心梗心肌重塑左室扩张CHF心脏疾病终末期死亡MAPHYUKPDSISIS 1BHAT ect.CAPRICONMERIT-HFCIBISCOPERNICUS 个人的看法：★ 在无并发症的高血压患者治疗中，阿替洛尔不作为首选；★ 对心肌梗死后及合并冠心病、慢性充血性心力衰竭以及交感活性增高的患者应使用有阳性临床证据的β受体阻滞剂；★ β受体阻滞剂是一类异质性药物，不同β受体阻滞剂具有非常不同的特点，如脂溶性和水溶性、心脏选择性和是否具有内在拟交感活动等，将性质不同的药物放在一起进行荟萃分析，影响了结论的科学性、客观性；★ 一些比较新的β受体阻滞剂如比索洛尔、卡维地洛等均未包括在Lindholm荟萃分析中。
长期疗效还需要相关试验结果证明 2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上,与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析,并达成如下共识:• 1. 凡属无合并症的高血压患者,可将β受体阻滞剂用作二线药物;• 2. 心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用β受体阻滞剂;• 3. 对新发高血压患者,要避免用阿替洛尔,但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔 Framingham研究：研究：各种心血管死亡随心率增快而增加各种心血管死亡随心率增快而增加 Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54.Framingham研究研究5209例男性随访例男性随访36年年<65不同心率不同心率 ( 次次/分分 )65-7475-8485+冠心病冠心病心血管事件心血管事件所有原因所有原因6050403020100发发生生例例数数(1000人人/2年年) Paolo Palatini:Heart Rate P6心率增快：与急性心梗发生相关心率增快：与急性心梗发生相关心率增快：与急性心梗发生相关心率增快：与急性心梗发生相关10000例以色列男性公务员随访例以色列男性公务员随访5年年80706050400<61<7171-90>90>100不同心率不同心率 ( 次次/分分 )心心梗梗发发生生例例数数(10000人人/5年年) 动脉粥样硬化并发症 – 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究 124060%安慰剂(+ 利尿剂)p<0.01美托洛尔 CR/XL2436月份20累计发生率主要并发症再梗死卒中冠脉旁路截肢死亡Olsson et al, Acta Med Scand 1986; 220:33-38 β-保护伴高血压的2型糖尿病患者β受体阻滞剂/非糖尿病β受体阻滞剂/糖尿病无β受体阻滞剂/非糖尿病无β受体阻滞剂/糖尿病生存者生存者(10%)时间（天数）时间（天数）10090800060120180240300360 Sawicki PT J Int Med 2001;250:11β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al. 2969急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen et al. 3463Kjekshus et al. 4956BHAT研究 2535 ß阻滞剂在糖尿病患者中应用的观念转变阻滞剂在糖尿病患者中应用的观念转变实验发现： 1、交感神经激活常先于糖代谢紊乱; 2、糖尿病患者静息心率要比无糖尿病者快10bpm左右; 3、静息心率增快是糖尿病患者发生心血管并发症与死亡率增高的强预报因素。
临床研究： 糖尿病患者合并高血压、冠心病、心力衰竭、肾功能不全者明显增多 多项研究: 发现有上述合并症的患者使用ß阻滞剂治疗的效益超过无糖尿病者（无糖尿病的心梗病人死亡率下降13%，合并糖尿病的心梗病人死亡率减少37%；长期死亡率下降在糖尿病与非糖尿病组分别为45%与33%）心率快的糖尿病人用ß受体阻滞剂效果更为显著！总体效益： ①↓心肌梗死再梗死率与死亡率 ②↓心力衰竭发生率 ③↓心梗合并心衰患者死亡率 ④减少蛋白尿，延缓肾病进展 哥德堡美托洛尔研究哥德堡美托洛尔研究哥德堡美托洛尔研究哥德堡美托洛尔研究(Goteborg Metoprolol Study)(Goteborg Metoprolol Study)(Goteborg Metoprolol Study)(Goteborg Metoprolol Study)中中中中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前前前前3 3 3 3个月治疗期间累积死亡率个月治疗期间累积死亡率个月治疗期间累积死亡率个月治疗期间累积死亡率Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D累积死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(天)P<0.024降低危险率36％7060504030201000102030405060708090 斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验(Stockholm Metoprolol Study)(Stockholm Metoprolol Study)(Stockholm Metoprolol Study)(Stockholm Metoprolol Study)中中中中美托洛尔减少了美托洛尔减少了美托洛尔减少了美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-14371412108642048121620242832 36累积死亡率(%)美托洛尔美托洛尔(9/154)安慰剂(21/147)时间(月)P<0.05降低危险率57％％ 急性心梗冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用 -阻滞剂阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析00,511,522,533,54 使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率 %P=0.0035Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655 0123456789主要心血管事件 %P=0.027Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用 -阻滞剂阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405 0510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体阻滞剂P<0.0001Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655并发症发生率并发症发生率 % 急性心梗冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用 -阻滞剂阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析 00,511,522,5Sharma SK et al Circulation 2000;102:147P=0.04% 15 月随访时死亡率冠脉介入前应用冠脉介入前应用 -阻滞剂阻滞剂具有具有心脏保护心脏保护作用作用术前使用β受体阻滞剂术前未使用β受体阻滞剂 STEMI -阻滞剂阻滞剂治疗治疗 （（ACC/AHA Guidelines 2004））♦ 无禁忌证的患者应立即给予无禁忌证的患者应立即给予 - -阻滞剂阻滞剂口服治疗口服治疗 不论是否同时接受溶栓治疗或直接不论是否同时接受溶栓治疗或直接 PCI PCI 治疗治疗 （（I I类推荐类推荐、、A A级证据）级证据）•♦ 除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、• 再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有• STEMI 后的患者都应该接受后的患者都应该接受 -阻滞剂阻滞剂治疗。
治疗• 这种治疗是无限期的这种治疗是无限期的 I 类推荐、类推荐、 A级证据）级证据） 心肌梗死后的二级预防：心肌梗死后的二级预防： - -阻滞剂阻滞剂治疗治疗（（ESC 2004 - -阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识））适应证推荐级别证据水平所有无禁忌证患者，无限期使用IA 提高生存率IA 预防再次心肌梗死IA 预防心脏猝死IA 预防和治疗室性心律失常IIaB European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-1381快速缓快速缓解症状解症状舌下含化或口含速效硝酸酯类舌下含化或口含速效硝酸酯类阿司匹林阿司匹林 70-150mg,qd禁忌禁忌,如阿司匹林过敏如阿司匹林过敏他汀他汀,调整剂量至靶目标血脂水平调整剂量至靶目标血脂水平2006欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会稳定型心绞痛治疗指南稳定型心绞痛治疗指南ACEI改改善善预预后后的的治治疗疗氯吡格雷氯吡格雷 ,75mg,qd换用其它他汀换用其它他汀,或依折麦或依折麦布联合小剂量他汀布联合小剂量他汀,或其或其他的调脂药物治疗他的调脂药物治疗禁忌禁忌,或不能或不能耐受耐受β-受体阻滞剂受体阻滞剂,心梗后心梗后证据等级证据等级预后预后 症状症状 - B A B A B/C A/B A A 缓解缓解症状症状的治的治疗疗β-受体阻滞剂受体阻滞剂,未发生心梗未发生心梗最大剂量治疗后症状无改善最大剂量治疗后症状无改善钙离子拮抗剂或钙离子拮抗剂或长效硝酸酯药物长效硝酸酯药物考虑进行血运重建考虑进行血运重建不能耐受不能耐受(乏力等乏力等),或存有禁忌症或存有禁忌症钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂,或长效硝酸酯或长效硝酸酯药物药物,或或K通道开放剂或通道开放剂或If通道通道阻滞剂阻滞剂不能不能耐受耐受联合联合CCB、硝酸、硝酸酯药物，或酯药物，或K通道通道开放剂开放剂两药联合仍不能改善症状两药联合仍不能改善症状证据等级证据等级预后预后 症状症状B A - A/B- B/C 最大剂量治疗后症状无改善最大剂量治疗后症状无改善最大剂量治疗后最大剂量治疗后症状无改善症状无改善European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-13812006欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会稳定型心绞痛治疗指南稳定型心绞痛治疗指南 20062006年年ß受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗冠心病冠心病的研究进展的研究进展1、急性心梗早期伴高动力性循环（高血压，严重胸痛，快速性心律失常）者，应先给予ß-阻滞剂静脉注射，继以口服治疗可减少心脏性猝死，改善心肌缺血与减少心血管事件。
2、心肌梗死后患者应长期使用ß-受体阻滞剂（I类建议，证据水平A） 循证医学证据：降低心原性猝死，心源性死亡和再梗死发生率，使生存率提高20%～25% *且目前专家意见是，如患者能耐受，应长期乃至终身使用3、慢性稳定性冠心病 不论有无心肌梗死病史，长期使用ß-受体阻滞剂均可减少心梗发生，且提高生存率，且是预防和控制心肌缺血的首选药物（推荐类别均为Ⅰ级） 中国慢性稳定性心绞痛诊疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊疗指南于于2007年年3月颁布月颁布•指南提供了在一般情况下适用于大指南提供了在一般情况下适用于大多数患者的诊疗策略，从而规范慢多数患者的诊疗策略，从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防，进而改善冠心病的预后防，进而改善冠心病的预后•努力推广和贯彻指南，无疑将规范努力推广和贯彻指南，无疑将规范和提高心绞痛诊治水平，进而改善和提高心绞痛诊治水平，进而改善冠心病的预后冠心病的预后 摘自摘自 2007年年 《《慢性稳定型心绞痛诊断治疗指南慢性稳定型心绞痛诊断治疗指南》》高润霖高润霖 院士述评院士述评中华心血管杂志中华心血管杂志 2007年年3月月 冠心病的治疗方式冠心病的治疗方式•60年代末，出现年代末，出现CABG手术手术1•1977年，美国医生年，美国医生Grlintzig创立创立PTCA手术手术1•但是，药物治疗仍是冠心病治疗的基础但是，药物治疗仍是冠心病治疗的基础2中华内科杂志中华内科杂志1998年年5月第月第37卷第卷第5期期Chinese Journal of Practical Internal Medicine. January 2006 Vol. 26 No. 2.•调脂药物调脂药物•抗栓药物抗栓药物•ACE抑制剂抑制剂•ß受体阻滞剂受体阻滞剂•醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂•钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 - -受体阻滞剂受体阻滞剂在冠心病中的应用在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践从治疗指南到临床实践( (全部全部I I类推荐类推荐) )•稳定性心绞痛稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物患者必须使用的保护心脏药物•不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物患者必须使用的保护心脏药物•急性心肌梗死急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物患者必须使用的保护心脏药物•心肌梗死后心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物患者必须长期使用的保护心脏药物•相对禁忌证相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险 SENIORS研究全因死亡率或因CV入院 2,1282,128名年龄名年龄名年龄名年龄>70>70岁且因岁且因岁且因岁且因CHFCHF或或或或LVEF<35%LVEF<35%而入院的患者而入院的患者而入院的患者而入院的患者HR 0.86 (0.74-0.99)Flather et alFlather et al, , EHJ 2005 EHJ 20050 010102020303040405050发生一次事件的比例发生一次事件的比例发生一次事件的比例发生一次事件的比例%%0 06 61212181824243030研究的时间研究的时间研究的时间研究的时间 ( (月月月月) )奈必洛尔奈必洛尔奈必洛尔奈必洛尔 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂p=0.039 心力衰竭心力衰竭交感激活对心衰的影响交感激活对心衰的影响 谢谢观赏谢谢观赏 。
