实效性rct与评价工具临床研究常见类型与特征(成都张伶俐培训班)[兼容模式].pdf

临床研究常见类型及特征临床研究常见类型及特征 -------- 试验性研究和观察性研究试验性研究和观察性研究 李静 四川大学华西医院 循证医学与临床流行病学教研室 临床研究 多学科人员共同参与实施的科研活动 研究对象：主要为患者及患病群体 研究内容：主要为疾病的病因、诊断、 治疗、预后、医疗服务、卫生政策等 研究基地：主要为医疗服务机构 所得结果可以直接用于医疗实践，时 效性好 解决临床实践中认识或应用上的问题 一次研究 作者根据自己的工作实践 经验和科研成果写成的原 始论文：主要涉及病因、 诊断、治疗和预后 临床研究 二次研究 对一次研究的综合分析、提 练和概括：系统评价和Meta- 分析、综述、临床实践指南、 决策分析、经济学分析 Observational Studies（（观察性研究））: Observe exposures and outcomes Interventional studies（（试验性研究））: Assign exposure and Observe outcomes Case report Case series Cross- sectional study Case- Control study Cohort study Randomized Clinical Trial (RCT) Non-randomized trial 描述性研究分析性研究 Case report Case series 描述性研究分析性研究 随机对照试验与观察性研究特征比较 随机对照试验观察性研究 设计方法 患者人数 患者入选 标准 随机分配 真实世界 /观察性 少多 严格宽松 随机对照试验并不适合所有 的临床问题的研究 病因学研究 单个诊断性试验准确度的研究 预后因素的研究 不是所有干预性研究都能或 需要进行随机对照试验 具有强大疗效的干预措施 伦理、可行性、经费…… 随机对照试验与观察性研究关系 随机对照试验 观察性研究 试验性研究与观察性研究  不是“对立”的关系，而是相互补充 • 对干预措施的评估，均要在理想条件下采用RCT确定利弊后， 才会开展大型观察性研究确定在真实临床环境下的疗效和安全性  没有“对错或好坏”之分，与要解决的问题相关  高质量的观察性研究结果与随机对照试验相似 7 N Engl J Med 2000;342:1878-86 8 9 9 • 是否能控制研究因素 • 对照类型 • 研究时序 级别特点常用设计方案 一级设计方案前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无 研究的结果 同期对照 偏倚因素及研究措施可以被主动控制 随机对照试验 交叉试验 二级设计方案前瞻性研究设计方案 有对照 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 队列研究 前-后对照试验 三级设计方案多数结果在研究开始时已存在 可有对照 偏倚因素及研究措施不能被主动控制 非随机同期对照试验 断面研究 病例-对照研究 四级设计方案无对照 偏倚因素较多 病例分析 病例报告 专家评述 分类 药物研究分期 上市后研究临床研究临床前研究 批准临床批准上市 化学合成 Ⅰ期临床 Ⅱ期临床 Ⅲ期临床 Ⅳ期临床 动物实验 各期药物临床研究特点 Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期 目的 评估药物安全 性和耐受性 药代动力学 初探治疗作 用和安全性 量-效关系 初探目标适 应症 验证治疗作用 和安全性 确定目标适应 症 提供注册证据 广泛使用下疗效和安 全性 普通或特殊人群中的 利益与风险关系 改进剂量 研究对象多为健康志愿者患者患者患者 主要设计 方案 一般采用无对照 开放试验 随机盲法对照 临床试验 （常 为双盲） 足够样本量的随 机盲法对照试验 安全性：大样本量的开 放性试验 疗效：RCT（实效） 样本量： 试验组 不少于20-30例100对（优效性 按统计学要求 估算） 试验组≥300例 （优效性按统计 学要求估算） 病例数2000例 特点 了解人体可耐受 的剂量范围 药物治疗作用 探索阶段 药物治疗作用确 证阶段 应用研究阶段（扩大应 用：可能发现新的适应 症和人群） 上市前研究的局限性 上市前临床研究的局限 病例数太少（Too few） 研究时间太短（Too short） 试验对象年龄范围太窄（Too middle） 用药对象条件控制太严（Too homogeneous/narrow） 试验设计限制太多（Too restricted） 对所有药品而言上市前研究都存在局限性 Methodological limitations of RCTs to assess harms Sample size Limited duration RCTs are a good primary source to assess harms, if adverse effects: Are distinctive, occur frequently, have a close temporal association with the intervention RCTs provide an incomplete picture of the risk of harms if adverse effects are: Infrequent, have a long latency, or affect only subgroups of patients Lack of applicability（homogeneous, healthy populations） How can the limitations be overcome? Observational studies may provide useful supplemental information for assessing adverse effects Often larger than RCTs Cover longer time periods Examine less selected populations 上市后药物临床研究特点 长期、实际条件下的疗效和安全性 相对宽松的纳入和排除标准，但针对特殊 人群的Ⅳ期试验，应在相应人群中完成 病例数：2000例 Ⅳ期临床试验的主要指标为发生率比较低或 与对照组比较接近的终点事件（如死亡、并 发症发生率），只有增加样本量才能得到阳 性结果 合并用药规定相对较宽松，可比较合并用 药下的情况 上市后药物临床研究方法 上市后药物 研究方法 描述性研究 ADR监测 （主动，被动） 生态学研究 横断面研究 分析性研究 病例-对照 研究 队列研究 试验性研究 PRCT/大型 单纯性试验 系统评价 和meta-分析 定性 定量 用于产生假设用于验证假设 试验性研究 Interventional Study 临床试验 广义：临床试验是一种前瞻性试验研究 在人为控制条件下，以特定人群为受试对象 （病人或健康志愿者） 发现和证实干预措施用于预防和治疗疾病所 产生的结局 干预措施：包括药物、器械、生物制剂、手术、 疾病筛查、生活方式改变、健康教育、康复、医 疗流程等 结局：效果和安全性 狭义：药物临床试验（涉及分期） 18 一、随机对照试验 • 采用随机的方法，将合格的研究对象分 配到试验组和对照组 • 接受相应的干预措施 • 在相同的条件下或环境中，同步地进行 研究和观察试验的效应 • 采用客观的效应指标衡量试验结果 研究 对象 合格研 究对象 研 究 结 果 对照组 试验组 观察期 随机 RCT应用范围 干预性研究：标准设计方案 特定条件下可用于病因学研究 应用前提：尚无确切证据表明潜在致病因素对人 体的危害，但又不能排除与疾病有关，如早产婴 高浓度氧疗，致眼晶体后纤维组织增生，视力障 碍（ Terry’s综合征） 其它领域：教育学、动物实验等 临床药学领域 药物评价：疗效、安全性、卫生经济学 药学服务效果评价：药学服务或临床药师参与对 疾病的影响 药师的教育和培训效果 Ann Intern Med. 2007;146:714-725 314例50岁 以上的低 收入患者 常规组 (由常规轮转的药 师指导; N = 192). 干预组 (由培训后的药师 提供多水平干预指 导; N = 122) 观察期 非等量 随机 Primary outcomes: adherence Secondary outcomes: health-related quality of life, patient satisfaction with pharmacy services, and total direct costs 9个月 12个月 Prescription peer academic detailing to reduce inappropriate prescribing for older patients: a cluster randomised controlled trial Rognstad S et al. Br J Gen Pract 2013;63:e554-e562 81个CME 小组 (465GPs) 对照组 (另一种教育项目; N = 40，209GPs) 干预组 (针对老年患者潜 在不合理处方的Rx- PAD教育项目; N= 41，256GPs) 观察期 随机 Effects of a multifaceted educational intervention on GPs’ PIPs for older patients Rx-PAD项目：由同行专家对 处方进行详细阐述+对全科医 生处方行为反馈+教育宣传 RCT的关键：随机方法正确 什么是 “随机”？ 143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组 100例小儿手术随机分成5岁和≥5岁两组 随机对照试验中的“随机” 是指什么？ 中西医结合与单纯西医治疗乳腺癌：62例均为女 性，入院时随机抽样分为A、B两组 “随机”是指“随意”或“随便”吗？ 患者愿意进哪一组就进哪一组 住院患者都入试验组，门诊患者入对照组 24 • 不恰当的随机方法 – 按生日、住院日/号的单双日、奇偶数 – 采用交替分配方法 • 详细描述随机方法 – 国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机 分配入试验组和对照组” – 1994-2005国内杂志发表的作者“自称”随机对照试 验3137篇，采访2235篇，仅6.8%的作者能描述 采用的随机方法且正确 Trials 2009, 10:46 随机化原则的二种形式 随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机 会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能 够代表总体的特性（代表性） 随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会 被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿 的干扰（可比性，避免选择性偏倚） 合格的 高血压患者 研究需要的 高血压患者 1200例800例 试验组 对照组 随机抽样 随机分配 随机化分配的成功实施 分配序列产生：产生不可预测随机分配方案 （sequence generation） 简单随机法： – 随机数字表 – 洗牌或信封 – 抛硬币 – 掷骰子 – 抽签 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：组间影响研究结果的因素的平衡 随机分配方案的隐藏(Allocation concealment) 缺乏可重复 性，组间例 数不等 27 分配方案隐藏 随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择 合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的 分配方案，目的在于防止选择性偏倚 严格按照随机序列分配研究对象入组 – 防止改变序列分配顺序 – 防止选择研究对象进入某一组别 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验， 常常夸大治疗效果（30％－41％） 完全。