内酰胺类抗生素.docx

0-内酰胺类抗生素第一节P -内酰胺类抗生素一、概述:B -内酰胺类抗生素是指分子中含有p -内酰胺环的抗生素根据 P -内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，p -内酰胺类 抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头抱菌素类（Cephalosporins） 及非典型的p -内酰胺类抗生素非典型的p -内酰胺类抗生素主要有碳青 霉烯类（Carbapenems）、单环P —内酰胺类（Monobactams）（二） 种类：1．青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别 均含内酰胺环，张力大、易水解均含COOH,酸性、与碱可成盐不同点：杂环不同侧链改变点位不同药代及抗菌活性区别抗菌谱不同（三） 青霉素类：1．天然： PG、 PV、 PN2）化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Pe nicillin G)青霉素是 从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有 7 种，其中青霉素 G 含量最 高，疗效最好化学结构中母核是由氢化噻唑环与P -内酰胺环稠合而成.3) 性质：青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70),不溶于水，可溶于有 机溶剂。

临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠 (Benzylpenicillin Sodium)、青霉素钾(Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易 溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因 此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末，P -内酰胺环是0 -内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，p - 内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长青霉素的作用机制 是抑制细菌细胞壁的合成p -内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失 去活性这是因为青霉素结构中的母核是由四元的p -内酰胺环及五元的氢 化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使p -内酰胺环中的羰基与 氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻 使P -内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在0 -内酰胺酶作用下，以 及在酸性条件下，均可发生青霉素在碱性条件下或在 p -内酰胺酶作用下， p -内酰胺环裂环生成青霉 酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步 分解生成青霉胺和青霉醛青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。

在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和 青霉胺在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛4) 用途：临床 上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感 染青霉素不耐酸，胃酸能导致8-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需 注射给药对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意 为什么 penicillin 不可口服？为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在 1h 左右青霉素的用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快 如何解决不耐酸 耐酸的青霉素不耐酶 耐酶的青霉素窄? 谱 广谱的青霉素过? 敏 皮试5）青霉素产生过敏原因:外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽 类高分子;内源性过敏源——生产、储存、使用中P -内酰胺环开环自身聚 合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重 时会导致死亡.使用前应进行皮试2．半合成青霉素 青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对 青霉素产生耐药性。

对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱 的半合成青霉素.1）耐酸的半合成青霉素青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-（2-羟乙基苯氧基）乙酰胺为 生物前体，可得到青霉素V（Penicillin V），临床用其钾盐青霉素V抗菌活 性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服青霉素V耐酸的原因，与其结 构中6位侧链酰胺基的a碳原子上有吸电子基团有关系据此结构特点发 展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林（Phenethicillin）等，但现已少用2）耐青霉素酶的半合成青霉素青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生P -内酰胺酶，例如 青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性对青霉素进行结构改造， 在 6 位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性 中心作用，保护药物分子中的P -内酰胺环用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilli ne)、氯唑西林(Cloxacilli n)等3) 广谱的半合成青霉素 青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄由于 发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用 比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。

青霉素N结构中6位有D-a -氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重 要基团根据这一结构特点，在酰基a —位上引入极性亲水性基团一NH2、 －COOH、－ SO3H 等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林 (Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林(Carbenicillin )、磺苄西林(Sulbenicillin)、哌拉西林(Piperacilline)等4) 半合成青霉素的一般合成方法半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA) 为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到例如氨苄西 林的合成可以6-APA与D(-)-a -氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成3•典型药物：阿莫西林(Amoxicilli n)2) 结构特点：側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含 4 个手性 C3) 性质：阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应4•青霉素的构效关系：侧链的R基不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3位二甲基为非活性基团C-3个手性中心构型是必须基团C-6-位的-H被-OCH3取代增加对B -内酰胺酶的稳定性C-2 位-COOH是必须基团5 •头抱类抗生素头抱菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头抱菌属真菌产生的抗生 素之一。

抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青 霉素很少或无交叉过敏反应抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性对头 孢菌素 C 进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、 三、四代头孢菌素头孢菌素 C 的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与 -内酰胺环稠合而成， 7 位上有D-a -氨基己二单酰胺基侧链1) 头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：(I) 7位酰胺侧链是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性II) 7a -氢原子以甲氧基取代可以增加0 -内酰胺环的稳定性III) 氢化噻唑环中的硫原子对抗菌活性有影响W) 3位上的取代基影响药物的药代动力学性质，提高活性2) 半合成头孢菌素的特点： 种类多：可变部位多抗菌谱广：G+ G-过敏反应小：药典无明确皮试要求 对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用 多数药物可口服：一代、二代、三代均有 价格较贵：三代口服及四代产品3) 半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉 素的合成是以7-氨基头抱烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料, 在3位和7位接上相应的取代基得到。

4) 典型药物：头抱氨苄( Cefalexin)化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-［(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双化［420］辛-2-烯-2-甲酸一水合物又名先锋霉素W,头抱力新为6R, 7R； 7位侧链为R的构型，一代头抱，对G+作用强；口服效果好构型5) 典型药物：头抱噻肟钠( Cefotaxime Sodium)性质：结构中7 为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性 强于反式异构体在光照下，顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存 用途：头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素6)拉氧头抱(Latamoxef)为5位S被0置换成氧头抱烯类，属非天然的P -内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢作用同三代头孢 6．非典型结构：碳青霉烯类：亚胺培南氧青霉烷类：克拉维酸青霉烯类：单0 -内酰胺环类：氨曲南重点提纲二、青霉素类重点：青霉素 G结构性质：COOH,酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、 重排；聚合反应；优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快 如何解决不耐酸 耐酸的青霉素不耐酶 耐酶的青霉素窄 谱 广谱的青霉素过 敏 皮试（二）半合成青霉素1）6-APA 是半合成青霉素的原料，半合成青霉素的合成2）耐酸青霉素结构特点：3）耐酶青霉素结构特点： C6 侧链含大基团，空间位阻作用。

4）广谱青霉素结构特点：青霉素产生过敏原因三、头孢菌素类天然头抱菌素C及头霉素C：疗效差、无临床疗效意义，但其对酸、酶比青霉素稳定、与青霉素交叉过敏小、毒性小特点头抱菌素C，7-ACA——半合成头抱菌素半合成头孢菌素结构改造部位影响抗菌谱；影响对酶的稳定性影响抗菌效力影响药动学及药活性 头抱菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对 酶稳定7-ACA及7-ADCA是合成半合成头抱菌素的重要原料半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点 典型药物：头孢氨苄：结构、构型P -内酰胺酶抑制剂P -内酰胺类抗生素疗效降低的原因---产生0 -内酰胺酶，灭活0 -内酰胺类抗生素改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力 而降低抗菌作用流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药 代表药物：克拉维酸钾（棒酸）结构、性质、作用 舒巴坦（青霉烷砜）:他唑巴坦临床常用的含0 —内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂。