房颤发病机制的研究进展.doc

1房颤发病机制的研究进展【摘要】目的：心房颤动是临床最常见的心律失常之一，现今研究支持其发病机制是多因素的近年来研究表明，除电重构以外，结构重构在心房颤动的发生及发展过程中也起了至关重要的作用本文综合近几年研究进展，从细胞内钙超载，心房壁牵张，纤维化变性以及炎症因素 4 个方面对心房颤动中结构重构的几种主要机制予以综述 【关键词】心房颤动；结构重构 心房颤动(atrialfibrillation ，AF)是临床最常见的心律失常之一，现今研究支持其发病机制是多因素的临床和实验室研究都证实，心房肌存在结构重塑和电重塑这是 AF 自身持续的机制，是 AF 发展过程的特点持续性的房性心动过速发生最初几小时中，肌肉组织即发生电生理改变，而结构重构则是一个缓慢的过程，包括心房肌组织和心房超微结构的形态学改变在 AF 的初期和持续阶段，伴随心肌细胞退化和间质纤维化存在的易感性基质作用重大此外 AF时增加的炎症负荷引起的结构重构说明炎症也可能是其病因AF 诱导的心房结构重构(atrialstructuralremodeling，ASR)包括：心房肌细胞肥大、糖原在核周积聚、肌小节消失(肌溶解)、连接蛋白表达改变、线粒体形状改变、肌质网碎裂、核染色的同质分布、细胞结构蛋白数量与位置改变、间质纤维化等，其心房结构改变存在于心肌细胞和细胞外基质水平[1]。

现将 AF 中 ASR 的几种主要机制综2述如下 1.细胞内钙超载 AF 中过快的心房率是使重塑发生的有力刺激因素AF 发作时高频的心房电活动引起大量钙内流，导致心房肌钙超载其中一种防止胞内钙负荷过载的防卫机制就是钝化 L 型 Ca2+通道其次快速的房率也可以改变细胞内 Ca2+的调节，从而引起一种恶性循环同时伴随电压依赖性的快速钠电流使细胞内电压正向升高这些变化引起动作电位时程缩短和节律适应性下降钙超载可以激活钙激活中性蛋白酶(calpain)，这是肌细胞核周围的肌小节缺失的最初反应物之一calpain 在 L 型钙通道蛋白和兴奋收缩耦联蛋白的分解中起一定作用研究发现，在慢性 AF 患者的左心房组织中calpain—I 的蛋白含量明显升高，并且与左心房内径以及 AF 持续时间呈明显正相关[2]Goette 等发现 calpain 的激活可降解肌钙蛋白 T(troponinT，cTnT)或肌钙蛋白(troponinI，cTnI)因此 AF 时calpain-I 介导的心肌收缩蛋白降解，导致心房肌收缩功能下降，心房内负荷增加，心房扩大，心肌纤维化增加，心房内各向传导差异明显因此钙超载可能是 AF 时 ASR 的主要原因之一。

2．心房壁牵张对于充血性心力衰竭和二尖瓣疾病，AF 的伴随发生很大程度上可归因于房内压力和容积增加引起的房壁牵张伴有AF 的慢性充血性心力衰竭和二尖瓣反流的模型，主要表现为 IC．-L和缓慢钾电流的减弱慢性充血性心力衰竭模型中的心房重塑并不引起心肌动作电位时程缩短在与慢性心力衰竭有关的的蓖塑中，钠-钙交换电流增加延缓后去极化而引起位起搏另外心房牵张与冲3动减缓有关，由于不同心房区域牵张程度不同，心房牵张不但有助于产生折返，而且与心肌不应期差异性增加有关这种 AF 模型的标志是收缩性肌细胞间存在大量的糖原沉积，这会影响心房内正常的电冲动传导，其机制是该变化可以产生传导旁路和传导阻滞(主要是传导缓慢)心房性结构改变和纤维化变性间质纤维化也使传导阻滞，阻滞区域存在的心房基质成分可以引起心电波的空间分离并可引起兴奋折返，可能是心律失常的病因但是仍存在疑问的是这种以问质纤维化和肌细胞溶解为特点的结构重构是先于心律失常而发生，还是只是由 AF 引起或是由年龄老化和存在心脏疾病引起心房扩大是已知的引起 AF 发生和易感性增高的危险因素也与纤维化和随之产生的不均一传导有关[3]Ausma 等”研究结果显示，线粒体和肌质网的亚结构改变逐渐发生，肌溶解及糖原积聚程度持续地增加至 AF 第 8 周，而后不再增加，右心房游离 42％的肌细胞受肌溶解影响，心房肌细胞直径增大。

AF 复律后的 7～14d，心房有效不应期几乎完全恢复，然而心房大体和超微结构的改变仍持久不能复原，这显示 AF 易于复发更多是取决于持久的结构异常而不是电生理异常多项研究得出，房性结构改变和纤维化变性是不可逆的 3.缝隙连接蛋白 (connexin，Cx) 细胞间的连接蛋白构成胞间通道，可以通过小分子和离子这些通道密集排列构成间隙联结，主要位于细胞联结盘之间，并且在电脉冲传导中有重要作用，它确保了心肌电机械活动的同步进行Polontchouk 等对人和鼠心房慢性 AF4影响缝隙连接(GJ)分布进行了研究，免疫印迹法显示 AF 并不诱导人心房中 Cx43 含量的明显改变，在实验性诱发 AF 鼠的离体心房中，也见到 Cx43 信号相似的空间重分布，此外在鼠心房中 AF 导致各异性(纵向与横向传导速率之比) 降低，并伴横向传导速率轻度增加这些研究结果表明 AF 伴有空间重构，进而导致心房组织的生物物理学特性的改变[4]此研究提到的 AF 可能的基因变化也可以解释关于 2243 例人口调查研究的结果，即如果亲代存在 AF，其子代患AF 的概率是平常人的 2 倍[5]实验数据证实 AF 存在遗传异质性。

4.胶原在细胞和分子水平的结构改变也有可能是 AF 发生和发展的原因胶原作为细胞外基质的主要成分，在 53 例终末期心力衰竭和心肌病患者的研究中，胶原与持续性 AF 关系密切[6]其中有 37例为永久性 AF，该组患者的 I 型胶原的含量要明显高于窦性心律组在心房内，大量的 I 型胶原纤维使基质密度不均而导致心电传导不均 5.基质金属蛋白酶 (matrixmetallopmteinase，MMPs)AF 可导致心房结构和细胞外基质成分的改变，主要是由 MMPs 调节的MMPs 介导胶原降解保证心肌细胞的正常定位和心肌组织的完整性心房壁变薄，心房扩大，最终促进 AF 的发生与维持国内学者高血压导致左房增大增大后房颤发生率明显增加[6]，左心房内径呈显著的正相关，最近有学者提出，细胞外基质蛋白可能也在 AF 结构重构中有一定作用[7]Lin 等纠的实验发现，患有持续性 AF 的猪表现为细胞外基质蛋白的变化而非胶原另外通过 cDNA 微阵列和逆5转录一聚合酶链反应对包括纤维结合素 l，原纤维蛋白 1 和纤维调节素在内的细胞外基质相关蛋白的基因表达检测，发现其表达上调尽管存在心室肌细胞肥大，但并未出现心室间质纤维化，这说明房肌的作用区别于心室肌[8]。

从而只引起心房结构重塑房间质纤维化与 AF 易感性有一定联系Mahmoud．abady 等研究显示，扩张性心肌病的心肌改变与组织中 TGF·B 水平升高有关[9] 最近Gramley 等提出，TGF —B 的升高在心律失常尤其是 AF 所致的结构重构中起重要作用,作为最重要的促纤维性细胞因子之一，TGF 一13 可增加心肌成纤维细胞 I 型、Ⅲ型胶原 mRNA 的表达，并增加 I型胶原在这些细胞中的合成[10] 6.血管紧张素及其受体对于血管紧张素及其受体与心肌结构蘑构和纤维化的关系近年来也有报道Goette 等研究显示 AF 患者的心房局部血管紧张素转化酶表达较窦性心律者增高 3 倍，并通过成纤维细胞外信号调节激酶途径激活而引起心房间质纤维增生，从而促进 AF 的发生和发展 [11] Boldt 等研究发现 AF 患者的血管紧张素Ⅱ受体的 1 型亚类(angiotensinIIreceptorstype1，ATl) 在左房中表达增加，这说明ATl 活动的增加细胞外基质成分合成增加和 AF 的发展三者之间存在一定联系[12] 2006 年 ACC／AHA ／ESC 房颤治疗指南中首次提到房颤的预防中血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物的作用，它们可能具有潜在的抗心律失常作用，有望成为房颤预防治疗的有效药物[13]。

67.炎症因素：炎症对 AF 的发生有一定作用，此观点首次提出于1997 年，Frustaci 等旧引发现心肌炎患者和孤立性 AF 患者心房组织学变化一致心外科术后 AF 发病率升高这一事实着重显现炎症在心律失常发展中的作用另外，术后使用有效抗炎药物(类固醇和他汀类)可阻止 AF 的发生，这都说明炎症是 AF 重要的发病因素[14]8.C 反应蛋白(C— reactiveprotein，CRP)CRP 作为一种急性期反应蛋白，是炎症系统的标志物血浆中的 CRP 水平升高和心血管事件的危险性有一定联系[15]CRP 引发 AF 可能的机制是在局部缺血或氧化性压力引起细胞能量衰竭及凋亡的情况下，正常细胞的胞膜结构排列无序说明心房结构重塑中，炎症起一定的作用对行心外科手术的 110 例患者进行的研究中，术后 AF 发生与升高的 IL-6 水平相关，而且与 IL-6 基因的启动子一 174GC 多态性表现存在独立相关关系这说明在心肺分流术引发炎性反应而导致 AF 的过程中，遗传易感性也可能起一定作用[16]综上所述，AF 发病机制是多因素的除电重构外细胞内钙超载，心房壁牵张，以间质纤维化和细胞变性为特点的结构重塑可以产生易感性基质，从而导致 AF的发生。

炎症与 AF 的新发和再发也有相关关系，可能的机制包括细胞退化，凋亡和随之产生的心房间质纤维化等虽然 AF 的病理生理机制仍然存在多种学说，但可以确定的是将诱发和维持 AF 的因素作为治疗的靶点，可能有助于预防和治疗 AF 参考文献 7[1]BrundelBJ，AusmaJ，vanGelderIC，eta1．Activationofproteolysisbycalpainsandstructuralchangesinhumanparoxysmal[20]andpersistentatrialfibrillation[J]．CardiovaseRes，2006，54(2) ：380-389． [2]GoetteA AmdtMRockenc，eta1．Calpainsandcytokinesinfibrillatinghumanatria[J]．AmJPhysiolHeartCitePhysiol ，2008 ，283(1)：271-272． [3]SavelievaI，JohnCaromA ．AtriaJfibrillationandheart ：naturalhistoryandpharmacologicaltreatment[J]．Eumpace，2007，5(Suppl1)：5-19．NattelS．Newideasabeat [4]NattelS．Newideasabeatatrialfibrillation50yearson[J]．Nature．2002，415(6868) ： 219-226． [5]AusmaJ，LitjensN ，LendersMH．ela1．TimeCOUrseofatrialfibril1ation． inducedcellularstructuralremodelinginatriaofthegoat[J]．JMolCeUCardiol，2006，33(12) ： 2083-2094． [6]PolontchoukL．HaefligerJA，EbeltB，eta1．Effectsofchronica8trialfibrillationongapjunctiondistributioninhumanandratatria[J]．JAmCollCantiol2001．38(3)：883-891． [7]FimuziM，RamannaH．KokB．eta1．Associationofhumanconnexin40genepolymorphismswithatrialvulnerabil。