管理毒理学RegulatoryToxicology资料.ppt

管理毒理学RegulatoryToxicology资料管理毒理学管理毒理学Regulatory Toxicology概概 述述管理毒理学管理毒理学 是将毒理学的原理、技是将毒理学的原理、技术及研究成果及研究成果应用于外用于外源化学物管理，以期达到保障人源化学物管理，以期达到保障人类健康和保健康和保护生生态环境免遭破坏的目的学科境免遭破坏的目的学科概概 述述管理毒理学管理毒理学产生的背景生的背景n磺胺酊磺胺酊剂中毒事件中毒事件 n反反应停致畸事件停致畸事件 n水俣病事件水俣病事件 n糖精的毒理学研究糖精的毒理学研究 n1935年磺胺年磺胺类药物用于物用于临床治床治疗常常见的的细菌感染n1937年初，年初，为便于儿童服用，开始生便于儿童服用，开始生产液体液体剂型n因因为磺胺磺胺较难溶于液体溶于液体药品常用的品常用的赋形形剂，于是用工，于是用工业溶溶剂—二甘醇 n没有没有进行行动物物试验检测各种成分和成品的毒性，也没有各种成分和成品的毒性，也没有测定定该合合剂是否是否稳定，只定，只进行了外行了外观和气味的和气味的检测就就进行了行了生生产和出售，此程序是符合当和出售，此程序是符合当时的美国法律。

的美国法律n1937年年10月，一名医生月，一名医生报告服用告服用 “酊酊剂”患者患者发生死亡n证实不良效不良效应是由二甘醇引起的，由于当是由二甘醇引起的，由于当时没有相关法律，没有相关法律，厂家厂家负责人只被人只被处以以16800美元的美元的罚款 n1938年第一个比年第一个比较完完备的有关的有关药物管理法律在美国物管理法律在美国诞生 n反反应停致畸事件向全世界提供了一个有关停致畸事件向全世界提供了一个有关药物物发展、展、试验的惨痛教的惨痛教训，促使各国，促使各国对药政法政法规作出作出重大重大调整 n1962年美国通年美国通过Kefauver-Harris修正法n促促进药物致畸研究的物致畸研究的发展 n水俣病是水俣病是长期食用受甲基汞期食用受甲基汞污染的染的鱼贝类而引起的而引起的慢性甲基汞中毒慢性甲基汞中毒n1950年，在水俣湾附近小年，在水俣湾附近小鱼村中出村中出现 “自自杀猫猫” n1956年在水俣湾地区居民中年在水俣湾地区居民中发生了以生了以锥体外系症状体外系症状为主的原因不明的中枢神主的原因不明的中枢神经系系统疾病n1974年官方承年官方承认的水俣病患者已达的水俣病患者已达1400人，同人，同时也也确确认了先天性水俣病。

了先天性水俣病 n水俣病是通水俣病是通过流行病学研究流行病学研究发现病因的第一个公害病因的第一个公害病，推病，推动了了环境医学的境医学的发展和相关法律的建立展和相关法律的建立 n糖精糖精发明于明于1879年，用作甜味年，用作甜味剂 n糖精安全性早期糖精安全性早期资料料显示急性毒性低；生物化学性能示急性毒性低；生物化学性能稳定；定；志愿受志愿受试者每天食用者每天食用4.8g，，连续5个月未个月未见不良反不良反应n20世世纪70年代年代动物物试验研究表明糖精能引起雄性研究表明糖精能引起雄性动物膀胱物膀胱肿瘤，且子代瘤，且子代较亲代敏感 n流行病学流行病学调查没有没有发现食用糖精与膀胱食用糖精与膀胱肿瘤瘤发生率相关生率相关n糖精糖精为非非遗传毒性致癌物毒性致癌物n1980年年IARC将糖精及其将糖精及其盐类对人人类致癌性致癌性评为2B，，1999年降低年降低为3组 概概 述述管理毒理学特点管理毒理学特点 管理毒理学是管理毒理学是“科学科学”与与“艺术”的的统一 科学是用科学是用实验毒理学和人群流行病学方法，收集外源毒理学和人群流行病学方法，收集外源化学物化学物对生物体作用的生物体作用的资料，旨在研究和探索外源化料，旨在研究和探索外源化学物与生物体之学物与生物体之间的客的客观现象和本象和本质。

艺术是研究如何把上述是研究如何把上述资料料应用于公众政策的制定及用于公众政策的制定及其决策其决策过程，程，实际上是一种政府行上是一种政府行为，目的是通，目的是通过制制定和定和实施法施法规来影响和来影响和约束人束人类行行为，解决人，解决人们之之间的争的争议或利益冲突或利益冲突概概 述述管理毒理学使命管理毒理学使命u为毒物毒物对健康的危健康的危险性性评定做出科学的定定做出科学的定义和和提供提供实验证据，据，为危危险性控制提供技性控制提供技术支持；支持；u在合适的法律范在合适的法律范围内，内，协助行政部助行政部门管理并控管理并控制当前社会中的危制当前社会中的危险因素概概 述述管理毒理学的范管理毒理学的范围n食品食品n医医药物物质n成成瘾性物性物质n有毒物有毒物质n工作地点安全工作地点安全n空气和水的空气和水的污染染n化化妆品品n消消费产品品概概 述述u毒理学工作者希望在毒理学工作者希望在获得所有毒理学有关得所有毒理学有关资料料之后再下之后再下结论u政府必政府必须面面对现实，不得不在，不得不在还尚未得到所有尚未得到所有毒理学毒理学资料之前作出决策料之前作出决策 如何如何协调和和处理理这对矛盾，使矛盾，使现代毒理学更好代毒理学更好地地为立法和管理决策服立法和管理决策服务，是管理毒理学的一，是管理毒理学的一项重要任重要任务。

概概 述述毒理学家在化学品管理中的主要作用毒理学家在化学品管理中的主要作用（（1）参与法律、法）参与法律、法规的制的制订，提供技，提供技术支持和技支持和技术咨咨询；；（（2）在）在现有物有物质中，提出需中，提出需优先管理的化学品；先管理的化学品；（（3））对化学品分化学品分类分分级、、标签管理提供技管理提供技术咨咨询和技和技术支持；支持；（（4）参与制定化学品的）参与制定化学品的卫生生标准和准和环境境标准；准；（（5））对新化学品和新新化学品和新产品品进行毒理学安全性行毒理学安全性评价；价；（（6））对重要的重要的环境境污染物和化学品染物和化学品进行健康危行健康危险度度评定；定；（（7）参与化学事故的）参与化学事故的应急救援 概概 述述化学品管理的化学品管理的组织机构机构国国际：：IPCS (International Program on Chemical Safety) OECD (The Organization for Economic Co-operation and Development) IFCS (Inter-governmental Forum on Chemical Safety) IOMC (The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) 美国美国：：FDA—食品，食品，药品和化品和化妆品品 EPA—农药和和环境化学物境化学物 OSHA—工工业化学物化学物中国中国：：卫生部生部—食品、化食品、化妆品、涉水品、涉水卫生生产品和消毒品和消毒药剂 药品品监督管理局督管理局—药品品 农业部部—农药、、兽药 国家国家环保保总局局—环境化学品境化学品 公安部公安部—爆炸品爆炸品概概 述述 目前我国行政管理部目前我国行政管理部门对化学物化学物质采用分采用分类分分级管理的管理的办法，即法，即对不同不同类别、不同毒性、不同毒性级别的化学物的化学物质采用不同的管理尺度，决定其能否采用不同的管理尺度，决定其能否使用及使用的范使用及使用的范围、数量和条件。

数量和条件安全性安全性评价价安全性安全性评价是通价是通过动物物实验和和对人群的人群的观察，察，阐明明待待评物物质的毒性及潜在的危害，决定其能否的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市入市场或或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减少明安全使用的条件，以达到最大限度的减少其危害作用、保其危害作用、保护人民身体健康的目的人民身体健康的目的安全性安全性评价价➢ NOAEL ➢➢ LOAEL➢➢ 确定安全系数确定安全系数➢➢ 制定安全限制定安全限值安全性安全性评价价一、基本概念一、基本概念n安全性（安全性（safety）） 即在即在规定条件下化学物暴露定条件下化学物暴露对人体和人群不引起人体和人群不引起健康有害作用的健康有害作用的实际确定性n安全性安全性评价（价（safety evaluation）） 是利用是利用规定的毒理学程序和方法定的毒理学程序和方法评价化学物价化学物对机机机体机体产生的有害效生的有害效应，并外推和，并外推和评价在价在规定条件定条件下化学物暴露下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全人体和人群的健康是否安全安全性安全性评价价二、毒理学安全性二、毒理学安全性评价的基本内容价的基本内容n毒理学毒理学试验前的准前的准备工作工作n不同不同阶段的毒理学段的毒理学试验项目目 n人群暴露人群暴露资料料 安全性安全性评价价（一）毒理学（一）毒理学试验前的准前的准备工作工作 1.收集化学物收集化学物质有关的基本有关的基本资料料 2.了解化学物了解化学物质的使用情况的使用情况 3.选用人用人类实际接触和接触和应用的用的产品品进行行试验 安全性安全性评价价1.收集化学物收集化学物质有关的基本有关的基本资料料 ➢ 化学化学结构构 ➢➢ 组成成分和成成分和杂质 ➢➢ 理化性理化性质 ➢➢ 化学物的定量分析方法化学物的定量分析方法 ➢➢ 原料和中原料和中间体体安全性安全性评价价 2.了解化学物了解化学物质的使用情况的使用情况 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、、使用量。

使用量安全性安全性评价价3.选用人用人类实际接触和接触和应用的用的产品品进行行试验 ❑用于毒理学安全性用于毒理学安全性评价的受价的受试物物应采用工采用工业品或品或市售商品，而不是市售商品，而不是纯化学品，以反映人体化学品，以反映人体实际接接触的情况，并一次提供足触的情况，并一次提供足够的数量的数量 ❑❑当需要确定当需要确定该化学品的毒性来源于化学物化学品的毒性来源于化学物质还是是所含所含杂质时，通常采用，通常采用纯品和品和应用品分用品分别试验，，将其将其结果果进行比行比较安全性安全性评价价（二）不同（二）不同阶段的毒理学段的毒理学试验项目目第一第一阶段：急性毒性段：急性毒性试验和局部毒性和局部毒性试验 第二第二阶段：重复段：重复剂量毒性量毒性试验、、遗传毒性毒性试验与与 发育毒性育毒性试验 第三第三阶段：段：亚慢性毒性慢性毒性试验、生殖毒性、生殖毒性试验和毒和毒 动力学力学试验 第四第四阶段：慢性毒性段：慢性毒性试验和致癌和致癌试验安全性安全性评价价第一第一阶段：急性毒性段：急性毒性试验和局部毒性和局部毒性试验n为其他其他试验的的剂量量设计提供参数提供参数n推推测靶器官靶器官n急性毒性分急性毒性分级 安全性安全性评价价局部毒性局部毒性试验 皮肤、黏膜刺激皮肤、黏膜刺激试验 眼刺激眼刺激试验 皮肤致敏皮肤致敏试验 皮肤光毒皮肤光毒试验 光光变态反反应试验安全性安全性评价价第二第二阶段：重复段：重复剂量毒性量毒性试验、、遗传毒性毒性试验与与发育育 毒性毒性试验n了解受了解受试物多次暴露后可能造成的潜在危害物多次暴露后可能造成的潜在危害n研究是否具有研究是否具有遗传毒性与毒性与发育毒性育毒性安全性安全性评价价第三第三阶段：段：亚慢性毒性慢性毒性试验、生殖毒性、生殖毒性试验和毒和毒动 力学力学试验 亚慢性毒性慢性毒性试验目的目的n确定毒效确定毒效应强度性度性质、靶器官及可逆性、靶器官及可逆性n得到得到亚慢性暴露的慢性暴露的LOAEL和和NOAELn为慢性毒性慢性毒性试验和致癌和致癌试验剂量量设计和指和指标选择提供参考依据提供参考依据安全性安全性评价价第三第三阶段：段：亚慢性毒性慢性毒性试验、生殖毒性、生殖毒性试验和毒和毒动 力学力学试验生殖毒性生殖毒性试验（繁殖（繁殖试验））n观察受察受试物物对生殖生殖过程的有害影响程的有害影响毒毒动力学力学试验（代（代谢试验））n检测受受试物或其代物或其代谢产物在体液和器官物在体液和器官组织中中浓度随度随时间的改的改变n了解在体内的吸收、分布和消除情况了解在体内的吸收、分布和消除情况n用于用于检测受受试物的代物的代谢产物、相关代物、相关代谢酶以及以及对代代谢酶的影响的影响安全性安全性评价价第四第四阶段：慢性毒性段：慢性毒性试验和致癌和致癌试验 慢性毒性慢性毒性试验目的目的n检测受受试物与机体物与机体长期暴露所致毒性作用期暴露所致毒性作用n确定靶器官确定靶器官n获得慢性暴露的得慢性暴露的NOAEL和和LOAEL 致癌致癌试验目的目的n检测受受试物致癌作用物致癌作用安全性安全性评价价（三）人群接触（三）人群接触资料料 ➢ 对职业接触人群的接触人群的监测 ➢➢ 对环境境污染区居民的染区居民的调查 ➢➢ 对药物毒性的物毒性的临床床观察察 ➢➢ 对中毒事故的原因追中毒事故的原因追查 ➢➢ 对志愿人志愿人员的的试验与与检测安全性安全性评价价毒理学安全性毒理学安全性评价程序价程序选用原用原则（（1）根据受）根据受试物物质种种类选择相相应的程序的程序 （（2）遵循分）遵循分阶段段试验的原的原则 安全性安全性评价价❑❑一般来一般来说，投，投产之前或登之前或登记、、销售之前，必售之前，必须进行第一、行第一、二二阶段的毒理学安全性段的毒理学安全性评价程序。

价程序❑❑凡属我国首凡属我国首创的化学物的化学物质一般要求一般要求选择第三第三阶段甚至第四段甚至第四阶段的某些有关段的某些有关项目目进行行测试，特，特别是是对其中其中产量量较大、大、使用面使用面积广、接触机会广、接触机会较多或化学多或化学结构提示有慢性毒性、构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个行全部四个阶段的段的试验❑❑对于有一定毒性于有一定毒性资料的仿制品，若生料的仿制品，若生产单位能位能证明其明其产品品的理化性的理化性质、、纯度、度、 杂质及含量均与国外及含量均与国外产品相似，并品相似，并经一一项急性毒性急性毒性试验和致突和致突变试验进行核行核对，如，如实验结果果与国外与国外产品或文献品或文献资料一致，一般不再料一致，一般不再继续进行行实验，可，可参考国外有关参考国外有关资料或料或规定定进行行评价如产品品质量或毒理学量或毒理学实验结果与国外果与国外资料或料或产品不同，必品不同，必须完成第一、二完成第一、二阶段段的的实验安全性安全性评价价三、安全性三、安全性评价需注意的价需注意的问题 1、遵循有关机构的毒理学安全性、遵循有关机构的毒理学安全性评价指南价指南 2、全面、全面贯彻执行行GLP 3、、贯彻3R原原则 4、必要、必要时进行靶器官毒理学研究行靶器官毒理学研究 5、安全限、安全限值 安全限安全限值=NOAEL/安全系数安全系数安全性安全性评价价安全性安全性评价价现有的有的较具代表性的安全性具代表性的安全性评价程序价程序n《食品安全性毒理学《食品安全性毒理学评价程序》价程序》n《《农药毒性毒性试验方法方法暂行行规定》定》n《化《化妆品安全性毒理学品安全性毒理学评价程序和方法》价程序和方法》n《中《中华人民共和国人民共和国药品管理法》品管理法》n《化学危《化学危险品安全管理条例》品安全管理条例》危危险性分析性分析一、基本概念一、基本概念n危害（危害（hazard）） 指当机体、系指当机体、系统或人群暴露或人群暴露时可能可能产生有害作生有害作用的某一种因子或用的某一种因子或场景的固有性景的固有性质。

n危危险度（度（risk）） 指在具体的暴露条件下，某一种因素指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、机体、系系统或人群或人群产生有害作用的概率生有害作用的概率危危险性分析性分析危危险性分析性分析n可接受危可接受危险性（性（acceptable risk）） 指公众及社会在精神及心理等方面可以承受的指公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危危险性n实际安全安全剂量（量（virtually safe dose, VSD）） 指相指相应于可接受危于可接受危险度的外源化学物暴露度的外源化学物暴露剂量危危险性分析性分析n危危险性分析（性分析（risk analysis）） 指指对机体、系机体、系统或人群可能暴露于某一危害的或人群可能暴露于某一危害的控制控制过程 危危险度度评定定 危危险性管理性管理 危危险性交流性交流 危危险性分析性分析n危危险性性评定（定（risk assessment）是指特定的靶机体、系）是指特定的靶机体、系统或人或人群暴露于某一危害，考群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系到有关因素固有特征和特定靶系统的的特征，特征，计算或估算或估计预期的危期的危险的的过程，包括程，包括评定伴随的不确定定伴随的不确定性。

性n危危险性管理（性管理（risk management）指依据危）指依据危险性性评估的估的结果，果，权衡出管理决策的衡出管理决策的过程，程，选择并并实施适当的控制措施，包括制施适当的控制措施，包括制定法定法规等措施包括等措施包括3个要素：危个要素：危险度度评定、定、扩散和暴露控制、散和暴露控制、危危险性性监测n危危险性交流（性交流（risk communication）是在危）是在危险性性评估者、危估者、危险性交流者、消性交流者、消费者和其他有关各方面之者和其他有关各方面之间进行有关危行有关危险性和危性和危险性相关的因素的信息和性相关的因素的信息和观点的交流点的交流过程危险性交流性交流应贯穿穿危危险性分析的各个性分析的各个阶段 危危险性分析性分析管理毒理学中危管理毒理学中危险性性评定、管理和交流的关系定、管理和交流的关系 危危险性分析性分析危危险性性评定定 外源化学物危外源化学物危险性性评定是以定量的概念，定是以定量的概念， 在人在人类接触接触环境危害因素后，境危害因素后，对健康的潜在健康的潜在损害的程害的程度度进行估行估测或或鉴定 危危险性性评定是定是对各种各种环境有害因素境有害因素进行管理的重行管理的重要依据，具有客要依据，具有客观性、能定量及有性、能定量及有预测性的特点。

性的特点危危险性分析性分析危危险度度评定步定步骤包括四个部分包括四个部分 ➢➢危害危害识别 ➢➢危害表征危害表征 ➢➢暴露暴露评定定 ➢➢危危险性表征性表征危危险性分析性分析➢➢危害危害识别—明确化学物明确化学物对机体机体损害作用存在与否害作用存在与否➢➢危害表征危害表征—定量定量评定接触定接触剂量与量与损害程度关系害程度关系 （（剂量－反量－反应关系关系评定）定） ➢➢暴露暴露评定定—确定人确定人类实际接触量和接触情况接触量和接触情况➢➢危危险性表征性表征—对人群危人群危险度的估度的估计危危险性分析性分析n危危险度度评价的目价的目标 n1、、权衡外源物的衡外源物的“利利”与与“害害” n2、确立安全接触水平、确立安全接触水平n3、根据危、根据危险度大小，分度大小，分轻重重缓急来管理和控制各急来管理和控制各n 种潜在危害种潜在危害 n4、、评估危害控制或者治理的效果，以及治理后依估危害控制或者治理的效果，以及治理后依n 然存在的危然存在的危险度度危危险性分析性分析(一）危害一）危害识别( (hazard identification) ) 危害危害识别的目的的目的p基于已知的基于已知的资料和作用模式来料和作用模式来评价价对人有害人有害作用的作用的证据充分性；据充分性；p确定人体暴露化学物的潜在有害作用，确定人体暴露化学物的潜在有害作用，产生生的可能性，以及的可能性，以及产生有害作用的确定性和不生有害作用的确定性和不确定性。

确定性危危险性分析性分析n危害危害识别的主要依据的主要依据§流行病学流行病学资料料§动物体内物体内试验§体外体外试验§构效关系构效关系危危险性分析性分析（二）危害表征（二）危害表征 危害表征目的危害表征目的n通通过剂量量-反反应关系关系评定确定外源化学物暴露水平定确定外源化学物暴露水平与有害效与有害效应发生生频率之率之间的关系的关系n进行行试验动物与人群之物与人群之间以及不同人群以及不同人群间的的剂量量－反－反应关系的推关系的推导，确定合适的，确定合适的剂量－反量－反应曲曲线n通通过评价确定待价确定待评物物质NOAEL或或LOAEL，作，作为基准基准值来来评价危价危险人群在某种接触人群在某种接触剂量下的危量下的危险性，并估算性，并估算该物物质在在环境介境介质中的最高容中的最高容许浓度度危危险性分析性分析参考参考剂量（量（RfD）和参考）和参考浓度（度（RfC）） 日平均暴露日平均暴露剂量或量或浓度的估度的估计值，人群，人群终生暴生暴露于露于该水平，水平，预期期发生非致癌或非致突生非致癌或非致突变的有的有害效害效应的危的危险性可低至忽略不性可低至忽略不计的程度 RfD=NOAEL或或LOAEL/（（UFs×MF）） UFs：不确定系数：不确定系数 MF：修正系数：修正系数 危危险性分析性分析 在在计算算RfD时，把，把实验动物的物的NOAEL或或LOAEL缩小一定倍数来校正小一定倍数来校正误差，确保安全，差，确保安全，这一一缩小的倍数即小的倍数即不确定系数，又称外推系数。

不确定系数，又称外推系数危危险性分析性分析不确定系数来源不确定系数来源❑❑人个体人个体间差异差异 人群中个体敏感性的差异人群中个体敏感性的差异带来的不确定性，取来的不确定性，取10倍系数；倍系数； ❑❑实验动物到人的差异物到人的差异 从从实验动物物资料外推到人的不确定性，取料外推到人的不确定性，取10被系数；被系数； ❑❑亚慢性到慢性的推断慢性到慢性的推断 从从亚慢性毒性慢性毒性资料推料推导慢性毒性慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取果的不确定性，最大可取10倍倍系数；系数；❑❑ LOAEL到到NOAEL的外推的外推 当以当以LOAEL替代替代NOEAL计算算RfD时，最大可取，最大可取10倍系数；倍系数；❑❑数据数据库的完整性的完整性 当用于推当用于推导的的资料料库不完整，最大可取不完整，最大可取10倍系数；倍系数；危危险性分析性分析n修正系数主要考修正系数主要考虑研究的科学性及不确定系数研究的科学性及不确定系数中未能包括的因素中未能包括的因素nMF<10n当研究中的不确定因素可由当研究中的不确定因素可由UFs予以充分估予以充分估计时，，MF值为1危危险性分析性分析（三）暴露（三）暴露评定定n定性和定量定性和定量评价人群暴露于化学品的价人群暴露于化学品的时间、、频率、率、程度及暴露量的大小程度及暴露量的大小n暴露暴露评定主要步定主要步骤 确定确定评定的定的问题 选择暴露模型暴露模型 收集和收集和评价数据价数据 暴露表征暴露表征危危险性分析性分析（四）危（四）危险性表征性表征 综合从危害合从危害识别、危害表征和暴露、危害表征和暴露评定所定所获得的得的信息来确定人群暴露的危信息来确定人群暴露的危险性及不确定性。

性及不确定性思思 考考 一一 下下1、安全性、安全性评价和危价和危险度度评定的定的联系和区系和区别？？2、、现有一种新研制成功的保健食品，在有一种新研制成功的保健食品，在证明确有明确有 保健功能后，能否上市？如果不能保健功能后，能否上市？如果不能请说明原因明原因 并并设计如何使其符合如何使其符合规定上市？定上市？安全性安全性评价和危害价和危害识别所用毒理学所用毒理学试验方法相同方法相同安全性安全性评价表示建立安全的决策程序，常用于暴露价表示建立安全的决策程序，常用于暴露可能受控制可能受控制时，如用于食物添加，如用于食物添加剂和食物中和食物中杀虫虫剂和和兽药残留物；新化学物或新残留物；新化学物或新产品的品的许可和管理可和管理危危险度度评定表示估定表示估计危危险的决策程序，通常用于的决策程序，通常用于对特定的化学物或制特定的化学物或制剂进行公共行公共卫生决策的整个程序生决策的整个程序。