ICH指导原则Q1E稳定性数据的评价稳定性数据的评价.docx

1.■ —X—前a2.■1.1本指导原则的目的1・2背景1.3本指导原则涉及的范围Q1EEvaluation of Stability Data稳定性数据的评价Step 52003/2/6目录3.指导原则4.2. 1通则2.2数据申报2. 3外推法2.4对建立原料药或制剂室温贮藏重检期或有效期数据的评价2. 4. 1在加速条件下无明显变化2. 4. 2在加速条件下有明显变化2. 5对建立原料药或制剂低于室温储藏重检期或有效期数据的评价2. 5. 1拟冷藏的原料药或制剂2. 5. 2拟冷冻贮藏的原料药或制剂2. 5.3拟在-20C以下贮藏的原料药或制剂2. 6 -般的统计方法■5.附录6.■附录A建立原料药或制剂（除冷冻产品外）重检期或冇效期数据的评价决策树附录B稳定性数据分析统计方法举例稳定性数据的评价1前言1. 1本指导原则的目的本指导原则对注册申报时如何利用稳定性数据來建立重检期或有效期提供建议，这些稳定性数据是按照ICII指导原则Q1A(R)(新原料药和制剂的稳 定性试验)进行试验所得到的本指导原则阐述了如何及何吋可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖吋间外的原料药的重检期和制剂的有效 期。

1. 2背景Q1A提供的稳定性数据评价及统计分析的指导原则是简要的和有限的Q1A述明：为评估重检期或有效期，对可以定量测得的稳定性数据的分析，“回 归分析”是一种合适的方法，并建议以显著水平为0.25进行批次合并可行性的统计检验然而，Q1A不够详细，并且没有涵盖在完全设计或简化设计中 的包括多个因子的那些情况本指导原则是对Q1A评价部分的补充1. 3本指导原则涉及的范围本指导原则阐述了新分子实体及其相关制剂在注册中请时应呈报的稳定性数据的评价方法还推荐了拟贮藏在“室温”或低于“室温”★的原料药或 制剂建立重检期及有效期的方法它涵盖了采用单因子或多因子研究设计、完全的或简化的研究设计进行的稳定性研究★注：术语“室温”指一般环境，不宜用于标签上的贮藏说明建立和验证认可标准时可参照ICH Q6A和Q6B使用简化研究研究可参照ICH Q1D2指导原则2. 1通则正式的稳定性研究设计和执行应遵循QM中的原则稳定性研究的目的是：根据至少三批原料或制剂的试验，确定可应用于以后在相似环境条件下生 产和包装的所有批次样品的重检期或有效期及标签上的贮藏条件批次之间的变界程度将影响以后的产品批次在整个重检期或有效期中能符合质量标進 的可靠程度。

尽管在正常生产和分析中存在变异，但重要的是，制剂配方时应尽可能保证出厂时含量接近标示量的100%如果用于注册巾请的批次的含量在放行 时高于标示量的100%,考虑生产和分析的变异，申请中建议的有效期可能是高估的反之，如果含量在放行时低于标示量的100%,则在建议的有效期前, 其含量可能会低于标准要求应对稳定性资料进行系统报告和评价稳定性资料应包括物理、化学、生物和微生物试验的结果以及有关剂型特性的试验结果（例如：固体口服制 剂的溶出速率）应评佔质量平衡，应考虑会影响质量平衡的因素，如降解机制、测定方法指示稳定性的能力和分析方法本身的变异单-多因素研究和完全-简化设计研究，它们的稳定性数据评估的基本原则是相同的应采用从正式稳定性研究中得到的数据、必要吋也可采用辅助性 资料来确定可能影响原料药或制剂质量和性能的关键性质量指标每个指标均应分别进行评估，还需对所有的结杲作全而的评估，以确定重检期或有效 期所建立的重检期或有效期不能超过单个质量指标预示的有效期限附录A中的决策树概括了稳定性数据评估的一种阶梯式的方式，介绍了在什么情况下可进行外推及如何外推以得到建议的重检期或有效期附录B提 供了： （1）从一个多因子的完全或简化设计的研究中，如何分析所获得的定量测试指标的反期试验数据；（2）如何使用冋归分析估算重检期或有效期;（3）举例说明如何用统计方法判断能否合并从不同批次或不同因子中得到的数据。

另外的指导原则可在所列的参考文献中找到，但所举的例子和参考资 料并没有包含所有可应用的统计方法一般来说，可假定原料药或制剂的某些可定量的化学指标（如：含量，降解产物，防腐剂含量）在长期贮存期间符合零级动力学因此这些数据可照 附录B中所述统计分析，包括线性回归和合并性试验方法进行分析尽管其他一些可定量指标（如pH值，溶出度）的动力学尚不明确，如合适，也可用 上述的统计分析方法定性指标和微生物指标通常不适合这一类的统计分析本指导原则对统计分析方法的推荐，并不表明对于已经验证不需要统计分析的情况仍要求用统计的方法然而，在某些情况下，统计分析可用于支持 重检期或有效期的外推；在另外的一些情况下，可用于验证建议的重检期或有效期的合理性2. 2数据申报所冇指标的数据都应以适当的形式（如表格、图、叙述）申报，同时应包括对这些数据的评价所有时间点的可定量指标的值（如标示百分含量）应 以实测值申报如果进行统计分析，应对所使用的方法及所用模型的假设进行陈述并说明理由申报资料中应包括对统计分析结果和/或长期试验数据的 图表式总结2. 3外推法外推法是一种根据C知数据来推断未来的数据的方法在中报中，可用外推法建立超过长期试验数据覆盖时间范围的重检期或有效期，尤其适用于在 加速试验条件下没有发生明显变化的情况。

对稳定性数据进行外推的合理性取决丁•对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据任何 外推法应保证外推得到的重检期或有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同在考虑釆用外推法时，所假定的变化模式的正确性是关键当判 断长期数据是否符合直线回归或曲线回归时，数据本身也可验证所假设的变化模式的正确性，并可用统计方法对数据与假设的直线或曲线的拟合程度进 行检验在长期数据覆盖的时间范围外，不可能进行这种相互验证因此，由外推法得到的重检期或有效期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不 断进行验证尤其要对承诺的批次，在外推的重检期或有效期的最后时间点上用测得的数据进行验证2. 4对建立原料药或制剂室温贮藏重检期或有效期数据的评价应按本节要求，对从正式稳定性研究中得到的数据进行系统评价应依次对每一个指标的稳定性数据进行评估对室温贮藏的原料药或制剂，评估应 从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势在某些情况下，可超过长期试验数据所覆盖的时间范围，外 推重检期或有效期附录A提供的决策树可用于帮助判断。

2. 4. 1在加速条件下没有明显变化当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定重检期或有效期2. 4. 1. 1长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或儿乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的重检期或有效期内，该 指标能很好地符合其认可标准在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速 试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的英它支持性数据的相关性的讨论可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的重检期或有效期，所设置的 重检期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月2. 4. 1. 2长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立重检期或有效期时应 对长期试验数据进行统计分析当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规 格与容器大小和/或与装量组合）之I可，建议的重检期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时I可期限。

或者，当指标的变化是由 一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的 总体影响町用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的重检期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的重检期或有效期可外推至氏期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期 试验覆盖时间外6个月有关的支持性数据包括在廿发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比（1）处方相 近；（2）生产规模较小；（3）包装容器相似数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同如果进行了统计分析，当有统计分析和有关 支持性数据支持时，重检期和有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的2倍，但不得超过覆盖时间外12个月2. 4. 2在加速条件下产生明显变化当在加速条件下产生明显变化★时，重检期和有效期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果來定★注：下列物理变化在加速条件下可能会发生，但它们不属于明显变化。

如果没有其他明显变化，则不需要进行中间条件试验：设计应在37C熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；如果确属丁•明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶岀度不符合规定然而，如在加速条件下半固体制剂发生相分离，则需进行中间条件的试验另外，在确定“没有其他明显变化”时，应考虑潜在的相互影响2. 4. 2. 1中间条件下没有明显变化如果中间条件没有发生明显变化，可用超出长期试验数据覆盖时间的外推法，外推的程度取决于长期试验数据是否能进行统计分析数据不能进行统计分析若某一考察指标的长期试验数据不能进行统计分析时，如果冇相关的支持性数据，可将重检期或冇效期外推到长期试验数据覆盖时间外3个月数据能进行统计分析如果某一考察指标的长期试验数据可以进行统计分析但未进行统计分析，可外推的程度与数据“不能进行统计分析”相同如果进行了统计分析，在 统汁分析和相关的支持性数据支持下，可将重检期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不得超过覆盖时I可外6个月2. 4. 2. 2在中间条件下发生明显变化如果在中间条件进行试验时发生明显变化，建议的重检期或有效期不应超过长期试验数据覆盖的时间另外，还可以建议比长期试验数据覆盖时间更 短的重检期或有效期。

2. 5对建立原料或制剂低于室温贮藏重检期或有效期数据的评价2. 5. 1拟冷藏的原料药或制剂除非下面另有规定，需贮存在冰箱的原料药或制剂的数据评估与在2.4节中阐述的贮存于室温的原料药或制剂的数据评估的原则相同附录A中提供 的决策树可提供帮助2. 5. 1・1在加速试验条件下没有明显变化在加速条件下未发牛•明显变化时，除了外推的程度应更受限制外，可采用在2.4.1节中阐述的原理外推超出长期稳定性数据覆盖范围的重检期或有效 期如果长期或加速试验数据随时间儿乎没有变化或变异时，一般不用统计分析支持建议的重检期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍， 但不能超出覆盖时间外6个月如果长期或加速试验数据显示随时间冇变化或变异性，但如果（1）长期试验数据可以进行统计分析而未进行或（2）长期试验数据不能进行统计分析, 但可提供相关的支持性数据，建议的重检期或有效期最多可超出长期试验数据覆盖时间3个月如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异时，但如果（1）长。