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药物毒理学复习题及答案一、概念题1.首过代谢或首过效应被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉药物由肝门静脉进入体循环药物吸收通过胃肠道粘膜时可能被粘膜中的酶代谢进入肝后亦可能被生物转化药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”2.基因突变组成一个染色体的一个或几个基因发生变化该变化不能用光学显微镜直接观察到基因突变可分为点突变和移码突变点突变即碱基取代型突变又可分为转换型和颠换型两种类型3.染色体畸变某一个或几个染色体结构或数目发生变化用光学显微镜可以直接进行观察4.毒性毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害甚至死亡毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性药物的毒性除与剂量有关外还与接触的方式与途径经口给药、注射给药、经皮给药、与时间分布一次给药多次给药有关5.非损害作用非损害作用亦称无损害作用一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称6.绝对致死量LD100或绝对致死浓度LC100指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

7.致畸作用临界期胚胎对药物致畸最敏感是器官形成期在此时期之前及后则敏感性均较差如超过一定的时期则失去敏感性即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸能感受致畸物的作用并发生特异缺陷的整个时期称致畸作用临界期8.可靠安全系数是指肯定无害量与肯定有效量之比值9.半数致死量LD50或半数致死浓度LC50指药物能引起一群实验动物50死亡所需的剂量或浓度10.药物致敏原具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物11.秋水仙效应在秋水仙碱、长春新碱等的作用后微管蛋白的聚合受到抑制细胞停止于中期细胞此时珠染色体往往过度凝缩由于细胞可不经过后期即进入分裂间期于是可能出现多倍体12.最小致死量MLD或最小致死浓度MLC系指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度13.最小有作用剂量是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量最小有作用剂量略高于最大无作用剂量亦可称为中毒阈剂量14.长期毒性作用带是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值15.急性毒作用带是药物的半数致死量与急性毒性或长期毒性最小有作用剂量阈剂量的比值来表示16.支气管激发试验:大气道周围分布支气管平滑肌有助于肺的膨胀和收缩维持气道的张力和直径支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节气管和大支气管处存在感受器受到刺激后可产生反射性收缩。

支气管激发试验即以这种气道反应现象为理论依据是检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性二、填空题1药物引起的肾小球病理损害中最常见的是膜性肾小球肾炎2胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散少数是通过主动转运3正常情况下骨髓嗜多染红细胞中微核的检出率小鼠为4%o左右大鼠为2%o左右如遇致突变物质微核的检出率可显著增加4长期服用某药物后出现咖啡色呕吐物提示该药物可能引起了胃部出血/胃血液潴留/消化道出血/上消化道出血四种答案均可答下消化道出血不给分5口服降血糖药物最重要的毒性作用是低血糖反应6动物实验时肺含水量/含水量/含水百分比的测定通常用于定量分析肺水肿的程度答肺干重与湿重差亦可7Ames试验菌株鉴定实验包括①细菌基因型鉴定②自发回变数测定③对鉴别性致突变物的反应8关于药物性肝损害的机制大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面后者又可分药物过敏反应和药物代谢异常两方面9.急性肾小管坏死是药物引起的肾脏损害中发生率最高的一种类型约占药物性急性肾功能衰竭的一半以上10.在各种可引起此种肾脏损害的药物中以氨基苷类抗生素、两性霉素B、环抱霉素A和造影剂引起的最常见11.Ames试验菌株鉴定实验中细菌基因型鉴定包括①组氨酸营养缺陷鉴定组氨酸需求试验②深租糙型rfa鉴定结晶紫抑菌试验③uvrB缺失的鉴定紫外线敏感试验④R因子的鉴定抗生素抗生试验。

12.在内分泌腺中肾上腺皮质是一个对药物最为敏感的腺体13.检测某种药物对胰岛卩细胞的干扰作用检测指标以血糖最为重要14.突变可分为基因突变和染色体畸变其结果可造成细胞/机体的死亡或细胞/机体结构形态/功能的改变15.生殖毒性的检测方法包括①一般生殖毒性试验②围产期试验③致畸试验16.真性肝脏毒物又可根据其作用机理将其分为直接和间接肝脏毒物17.经染色后能用光学显微镜可以直接进行观察到的突变是染色体畸变不用光学显微镜可以直接进行观察的突变是基因突变18.非损害作用亦称无损害作用一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称19.药物可对机体的生理、生化、免疫、神经或其它系统产生损害使正常生理功能发生严重紊乱有些实验动物虽可幸免于致死性毒效应但可能出现上述系统不可逆的损伤即产生非致死性毒性反应20.基因突变可分为点突变和移码突变21.药物微粒主要通过拦截、碰撞、沉降、扩散作用沉积22.早期死亡较多继之有所减少然后又出现大批死亡这种现象叫“双峰”死亡现象23.急性毒作用带Zac是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量阈剂量的比值来表示。

24.凡能引起生物体发生突变的药物称为致突变物可分为直接致突变物和间接致突变物两类25.长期毒性作用带Zch是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值三、判断正确的划〈错误的划X不用改正1.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素肾毒性与用药时间剂量有关一般于用药57天起病70天时最强V2.肝脂肪含量测定是目前广泛使用的较为敏感的检查肝损害的重要方法被称作肝毒性的生物标记X3.口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解但由于胃缺乏绒毛故吸收面积有限除一些弱碱性药物有较好吸收外大多数药物吸收较差X4.微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化V5.测定动物体液免疫功能的方法包括溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓度测定和DHRs等XDHRs属细胞免疫测定方法6恢复期观察一般不超过28天V7卤素有强烈的吸光子效应在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加更容易与酶系统结合使毒性增强V8.经口给药的急性毒性试验常选家兔是由于家兔的盲肠较长X9芳香族药物中引入羟基后由于极性增强而减小了毒性X10不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同各品种的雌雄动物间毒性的性别差异已被证实这与内分泌有关。

一般雌性动物较雄性动物敏感V11.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵X12肝损害时胆碱酯酶CHE活性降低V13长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应V14.药物通过结肠的速度较快并且结肠中分泌液量小不利于药物的吸收x15突变的结果可造成细胞/机体的死亡或细胞/机体结构形态/功能的改变V16一个很陡的斜率斜率大表明毒性反应性质较严重毒性作用出现得迅速或吸收速率较大反之较平坦的量—效曲线斜率小则反应了安全范围较大V17了解斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要两个药物可能有一个完全相同或相近的LD50值但斜率却可以不同因此在相同的剂量范围内表现出不同的毒理学特征而具平行量—效曲线的两药尽管LD50不同但却可能表现出相近的毒性作用机制、药动学特征和相似的预后V18葡萄糖—6—磷酸脱氢酶G6PD缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物V19作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出20.镇痛剂肾炎属于急性间质性肾炎x慢性间质性肾炎21.用光镜观察是确定肝损害的传统方法现以被其他方法代替。

x22.现有药物毒理学评价手段可完全排除新药进入临床时的风险x23.能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小则此药物的毒性愈小反之引起中毒反应的剂量愈大则此药物的毒性愈大x24.根据病因学将肝脏毒物分为真性和体质依赖性真性即接触后肝损害发生率高潜伏期短与剂量大小无直接关系X25.四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物毒性较强对各种实验动物和人均能造成肝损害常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性〈四、简答题1.果蝇伴性隐性致死试验原理答果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇F1代雌蝇为杂合性不表达F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇因此位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变则在F1代雄蝇中不表达但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半因此可据此推断致死突变的存在2影响新药毒性试验实验动物的外界因素有哪些答外界因素有饲料、环境、温度与湿度、对动物的料理、季节及照明节律等这些因素都不同程度地影响对所试药物的毒性反应3长期毒性试验的总原则答长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别。

剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应同时设一溶剂或赋型剂对照组或已知药物毒性对照组实验动物应是年轻健康、来源清楚的最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性给药途径应与临床拟用途径相一致观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害对于一般毒性症状应定期细致地进行观察必要时进行中期血液生化检查但中期检查不必过于频繁以免影响实验动物的正常活动规律4.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成答不一定血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例以及组织中所需白细胞的数量5.毒物或药物引起腹泻的发病机理答毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放PGE激活肥大细胞释放组胺组胺又刺激平滑肌运动PGE还能诱导粘液和电解质的分泌电解质产生的渗透力使水进入肠腔大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。

6.在外周血淋巴细胞作染色体突变试验中应注意哪些问题1物性血球凝集素PHA具有促使细胞转化的作用系细胞培养液的重要成分在配制培养液前必须先加入此成分其效价直接影响细胞培养成败2入阻止细胞分裂酌秋水仙素的时间要适当否则影响收集细胞分裂中期的数目3养细胞所需的温度在37±1°C之内否则影响细胞生长和分裂4用低渗液处理细胞过程中要注意用吸管吹气若吹气不够时会影响细胞染色体的分散5固定时持别是第一次固定固定液加完后接着就用吸管吹气避免形成集块影响制片6玻片要干净并冰冻过当滴上细胞悬液时就要用嘴吹气将悬液吹散避免染色体重叠7.简述非临床研究机构人员之间的关系答机构负责人、QAU、专题负责人三者的关系是机构负责人主管GLP的全面工作专题负责人是负责本项课题的研究者QAU为监督保证互相之间既有联系又互相制约目的都是为了高质量完成药物安全评价工作8.以雄激素为例说明激素替代疗法的毒性作用机制答长期用药后的负反馈可导致睾丸萎缩抑制精子生成要从负反馈机制阐述9.蓄积作用的表现形式有几种答1作用量积蓄—为可用化学方法检测出2功能性蓄积—药物或其代谢物不一定能用化学手段检测出来但却有慢性毒性症状出现或者说由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现有的方法尚不足以测出但由于多次接触引起轻微损害的累积而出现慢性毒性症状。

10影响新药毒性试验实验动物的内在。