《药剂学第二次》.ppt

防腐剂：防止药物制剂由于细菌、霉、酶等微生物污染二产生变质的添加剂 （1）防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用） （2）加防腐剂（抑菌作用） a: 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）： 抑菌作用随烷基C数增加而增加，但溶解度则减小，丁丙乙甲酯，丁酯的抗菌力最强，溶解度却最小；混合使用有协同作用； b:苯甲酸及其盐： 分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%--0.1%联合应用防止发霉和发酵最为理想； c:山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4水溶液中效果较好； d苯扎溴铵:（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂； e:醋酸氯己定: （醋酸洗必泰）广谱杀菌剂 f:其他防腐剂：挥发油等,液体制剂常用的附加剂,R,对羟基苯甲酸酯类,又称尼泊金类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定广泛用于内服液体制剂中 酸性、中性液中均有效，但酸性液对大肠杆菌作用最强 几种酯联合应用产生协同作用，防腐效果更好 注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用，抑菌能力下降；遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。

丁酯较甲酯易被塑料吸附苯甲酸及其盐类,对霉菌和细菌均有抑制作用，内服和外用，是一种有效的防腐剂 苯甲酸通常配成20%醇溶液备用常用浓度为0.03%0.1% 其防腐作用是靠未解离的分子，故pH=4时抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低 苯甲酸和尼泊金联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂山梨酸及其盐类,对真菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，最低抑菌浓度为0.81.2% 在酸性溶液pH=4效果最佳山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用 注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用；水溶液中易氧化，可加苯酚保护；在塑料容器内活性会降低 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用苯扎溴铵,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，多外用是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.02%0.2% 为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特臭，味极苦 溶于水和乙醇在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中 为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%，多外用。

其他防腐剂,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用 0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用 ,矫味剂（矫苦、咸味） 甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦---蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等） 芳香剂：改善气味（香料与香精） 胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉 泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善） 着色剂：天然色素和人工色素 其他附加剂：抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等,,小分子药物（分子或离子状态）分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法,,,,复方碘溶液 【处方】 碘 50g 碘化钾 100g 纯化水 适量加至1000ml,,举例,微溶于水但如果水中含碘离子会使其溶解度增大,【制法】 取碘化钾、碘，加入纯化水100ml溶解配成浓溶液，搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得作用】内服，碘缺乏疾病如甲状腺肿,【注解】碘在水中溶解度1:2950，碘化钾作助溶剂使形成KI3, 并能使溶液稳定。

为了加快药物溶解速度，故先将碘化钾配成浓溶液，利于碘溶解稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度 挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失糖浆剂制备方法,,（一）溶解法 1.热溶法：将蔗糖溶于沸纯化水中，适当温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，加水至全量 2.冷溶法：将蔗糖溶于冷纯化水或含药溶液中制成糖浆剂 （二）混合法 将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂药物的加入方法 （1）水溶性药物或药材提取物， （2）液体制剂 （3）含药的醇制剂 （4）水性药材浸出制剂 制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合中华人民共和国药典标准 应在避菌环境中制备，糖浆剂应在30以下密闭储存糖浆剂注意事项,,,枸橼酸哌嗪糖浆 处方 枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0.5g 矫味剂 适量 纯化水 加至1000ml,举例,驱肠虫药,制法 取纯化水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量纯化水，使全量为1000ml，搅匀，即得高分子溶液剂：指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂，属热力学稳定体系。

以水为溶剂------亲水性高分子溶液剂，或称胶桨剂 以非水溶剂------非水性高分子溶液剂,高分子溶液的性质,1.带电性 溶液中高分子化合物的某些基团解离而带电，有的带正电，有的带负电 如琼脂、血红蛋白、碱性染料等常常带正电荷； 淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠等常带负电荷高分子溶液的性质,当溶液pH值调到蛋白质的等电点时， 高分子不带电； 当溶液pH大于等电点时蛋白质带负电； 当溶液pH小于等电点时蛋白质带正电高分子溶液的性质,2. 聚结特性 水化膜破坏：盐析、脱水剂使其沉淀 电性中和聚结：带相反电荷的两种高分子溶 液混合发生聚结沉淀 陈化现象：放置过程中自发聚结沉淀 絮凝现象：在光照、pH、盐类、絮凝、射 线影响下产生沉淀高分子溶液的性质,盐析：加入大量电解质而使高分子溶质从溶液中沉淀出来的作用为盐析 盐析能力主要是阴离子的作用，盐析能力顺序称为感胶离子序 阴离子的盐析能力顺序为： SO42- CH3COO- Cl- NO3- Br- I- 阳离子的盐析能力为：NH4+ K+ Na+Li+ 脱水剂：乙醇、丙酮能破坏水化膜，使其发生沉淀3.渗透压 亲水性高分子有较高渗透压，渗透压的大小与分子溶液浓度有关： /C = RT（1/M +BC）,高分子溶液的性质,4. 粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体，其粘度与分子量之间关系为： =KM K、-分别为高分子与溶剂之间的特有常数。

高分子溶液的性质,5.胶凝性 一些亲水性高分子溶液，在温热下为粘稠性流动液体，当温度降低形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶高分子溶液的性质,高分子溶液制备方法,溶胀： 有限溶胀：高分子物质和溶剂接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀； 无限溶胀：随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解形成溶液溶胀是溶解的前奏，溶解是溶胀的继续其有限溶胀和无限溶胀过程都很快，需将其撒于水面，待其自然溶胀后再搅拌可形成溶液，如果将它们撒于水面后立即搅拌则形成团块，给制备过程带来困难 注意事项pH 1.52.5；将胃蛋白酶撒于水面；不宜过滤； 不宜与胰酶、氯化钠、碘、浓乙醇等配伍举例,胃蛋白酶合剂,溶胶剂：指固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相体系，又称疏水胶体溶液，属热力学不稳定体系混悬剂：难溶性固体药物以微粒（0.510m）状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂，属热力学不稳定粗分散体系 分散介质：大多是水，也可用植物油,干混悬剂是将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。

混悬剂制备条件,大剂量 药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 难溶性药物 混合析出沉淀 为了使药物产生缓释,不宜：剂量小的药物、毒剧药物,混悬剂的质量要求,药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂微粒大小根据用途而有不同要求； 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应结块，轻摇后应迅速均匀分散； 混悬剂应有一定的粘度要求 外用应溶液涂布,混悬剂的物理稳定性,（一）混悬粒子的沉降速度 混悬微粒的沉降速度服从Stokes定律： V沉降速度；r微粒半径；1和2为微粒和介质的密度； g重力加速度；分散介质粘度 混悬剂粒子沉降速度愈大，动力稳定性就愈小混悬剂的物理稳定性,增加混悬剂动力稳定性的 主要方法: 尽量微粒半径r，以沉降速度V； 分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质的密度差，同时增加微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性二）微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒荷电，具有双电层结构，即有-电势，使微粒间产生排斥作用 带电离子在微粒周围形成水化膜，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。

混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的厚度， 使-电势降低，并产生絮凝 疏水性药物微粒水化作用弱，对电解质更敏感 亲水性药物微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质影响较小三）絮凝与反絮凝 高度分散的混悬微粒，具有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变公式： F为表面自由能的改变值；A为微粒总表面积的改变值；s.L为固液界面张力减小A，微粒间要聚集，电荷排斥力阻碍聚集，因此加入一定量的电解质，电位降低，F降低，形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态减小s.L ，才能降低F因此疏水性药物应加入适当的润湿剂一般控制电势在2025mV，恰好产生絮凝；5060mV，混悬剂呈反絮凝状态 絮凝状态特点： 1、沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态 2、混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝加入的电解质称为絮凝剂 3、向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使其变为非絮凝状态的过程称为反絮凝加入的电解质称为反絮凝剂反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同四)结晶微粒的长大 药物微粒(0.1m)与溶解度的关系：,当r2s1（r1的溶解度） 小微粒溶解度大不断溶解，大微粒过饱和不断增长变大,加抑制剂，阻止结晶溶解、增长，保持混悬剂物理稳定性,(五)分散相的浓度和温度 分散相的浓度增加，混悬剂稳定性降低；,温度（改变混悬剂稳定性） 药物的溶解度和溶解速度， 改变微粒的沉降速度 絮凝速度 冷冻破坏混悬剂网状结构，稳定性降低,混悬剂的稳定剂,为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。

稳定剂包括： 助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂,（一）助悬剂分散介质粘度；微粒亲水性；防止结晶转型 1低分子助悬剂 甘油、糖浆等 2高分子助悬剂 天然助悬剂：阿拉伯胶、琼脂、淀粉浆等 合成助悬剂：甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波普等 硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性 触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定二）润湿剂 增加疏水性药物被水湿润能力的附加剂 许多疏水性药物（如硫磺、甾醇类、阿司匹林等） 不易被水润湿、微粒表面有空气 加入润湿剂，可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果,常用润湿剂（HLB在711之间的表面活性剂）： 聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油类 泊洛沙姆等,（三）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂是降低电位，使混悬剂产生絮凝作用；而反絮凝剂是升高电位，产生反絮凝作用，防止粒子聚集 常用絮凝剂和反絮凝剂： 枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐 氯化物,用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；。