心脏起搏器注册指导原则和临床试验指导原则.docx

精品文档 word °T编辑 指导原则编号：口□□□□□!□口《心脏起搏器注册指导原则和临床试验指导原则》（征求意见稿）二零一零年一月十八日目 录一、 前言二、 适用范围三、 基本要求（一） 产品的技术资料（二） 风险管理（三） 注册产品标准（四） 对起搏器性能指标和特性的要求（五） 起搏器的生物效应（六） 电磁兼容要求（七） 抵抗外界干扰的能力（八） 软件精心整理（九）硬件可靠性（十）动物试验（十一） 临床试验（十二）随机文件（十三）包装（十四） 电池（十五）货架有效期四、 名词解释五、 参考文献六、 起草单位七、 附录附录I:植入式心脏起搏器的风险管理附录II:与起搏器相关的生物效应附录III:电磁兼容要求附录IV：对起搏器软件的要求附录V：对起搏器动物试验的要求附录VI：植入式心脏起搏器的临床研究八、 编制说明《植入式心脏起搏器技术指导原则》一前言本指导原则是对于植入式心脏起搏器的一般性要求，制造商应依据其具体产品的特性对注册资 料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性判断指导原则中的具体内容是否适用用于在特殊临床情况下使用的起搏器，可以不完全符合本指南的要求但是制造商需要在技术 文件中说明产品的特征及不符合的理由，并提供相应的证明资料证明其安全和有效性(包括非临床 试验及临床试验相关资料)。

本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不 作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的 研究资料和验证资料应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善, 以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整在本指导原则中将植入式心脏起搏器简称为起搏器二、 适用范围本指导原则适用于治疗心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏起搏器本原则不适用于单 纯性的植入式心脏复律除颤器，但是对具有感知和起搏功能的植入式心脏复律除颤器本指导原则的 内容可供参考原则中提及的植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件(密 封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等)的要求三、 基本要求(一) 产品技术资料：制造商需要提供关于植入式心脏起搏器的技术说明文件，至少包括以下对产品技术特征的说 明对同一注册单元申报的多个型号产品可以提交不同型号技术特征的对比表，也可提交申报产品 与已上市产品的对比信息，说明产品的特点1. 提供对起搏器的结构、电路及工作特性的描述，包括：(1) 起搏器电路的组成：提供起搏脉冲发生器总体框图及各单元模块的电路框图、流程图，简述各模块的功能等(2) 起搏特性：可采用的起搏模式(国际通用标识码)、基本起搏参数(3) 起搏定时电路及时序图(4) 脉冲输出及调控电路：包括输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等(5) 感知及调控电路：包括输入网络、放大、频带、滤波电路、感知阈值调控电路等(6) 出厂设置(7) 基本功能特性：产品必须具有的功能特性。

包括：起搏、感知、程控功能；遥测及数据传输功能；电池余量指示功能；安全起搏功 能(8) 特殊功能(如有)：如运动反应功能；心室/心房节律管理功能；核磁(MRI)兼容、远 程监护功能等⑼保护电路：除颤保护电路，抗干扰保护电路，如：滤波电路、奔放保护、起搏模式转换、 程控信号识别技术等(10) 采用的起搏能源(电池等)及其工作特性、预期工作年限等(11) 物理特性：尺寸、重量等02)内腔接口的设计尺寸及允差2. 对直接接触人体组织的植入材料，如外壳、接头、黏合剂等进行描述提供材料的种类、成分、 商标(如有)等技术要求3. 说明电池的特征，包括：(1) 电池类型(2) 电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量(3) 电池参数：起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换指示时对应的电压及剩余电能4) 不同放电条件下电池放电特征曲线(5) 适应的温度范围4. 提供对关键元器件的规格和来源的描述，包括电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储 器、传感器等关键电子元器件5. 说明起搏器的货架有效期6. 说明产品的灭菌方式和采用的灭菌标准7. 说明产品的预期用途和禁忌症，参考中华心律失常学杂志关于《植入型心脏起搏器的适应证及 起搏方式选择的建议》。

二) 风险管理植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，它的风险管理对保证器械的安全 有效是至关重要的起搏器的设计应能够保证，当单个元件、部分或软件发生故障时，不会引起不 能接受的危险应对由单个故障条件引起的，并与设备各功能有关的危害需加以识别对于每种危 险，其产生伤害的可能性都应进行评估，要考虑各种危险控制，以及对各故障条件引起的伤害可能性进行评估制造商应在起搏器的研制阶段，已对产品的有关可能的危害及产生的风险进行了估计 和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施，对所有剩余风险进行了评价，全 部达到可接受的水平1. 对于各种可能的危险，应建立有关危险控制和伤害可能性评估、设计分析和试验研究的文 件制造商应参照YY/T 0316-2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，对产品注册的风险管理 文档要求包括：•风险管理可接受度准则•风险管理计划•风险管理报告2. 风险管理活动要求应贯彻于植入式心脏起搏器的整个生命周期，因此，并非只有在产品上 市前时需要考虑风险管理，对于上市后的产品，仍然需要进行生产和生产后的风险管理，制造商至 少要建立以下程序文件来保证风险管理的持续性：•不合格品控制程序•设计或者工程变更控制程序•市场监督和反馈出来程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事 故报告和顾客反馈•纠正和预防措施程序制造商需要每年例行的根据以上程序的执行状况，重新进行一次风险管理的总结，管理层需要 在管理评审中评审，并形成记录并在重新注册时，提交以上资料。

3. 与起搏器相关的具体风险管理内容见附录I三）注册产品标准我国现行有效的植入式心脏起搏器的标准是GB 16174. 1-1996,但是在国际上GB 16174. 1-1996 等同采用的ISO 5841-1标准已经由ISO 14708. 2替代，因此在本指导原则在编制时同时参考了 ISO 14708. 1和IS014708. 2中相应的内容在注册产品标准中制造商可以仅引用GB 16174.1-1996对于本指导原则中要求符合的GB/16174. 1-1996之外的试验要求，如需要增加到注册产品标准中的将会在本原则中明确注明1. 与植入式心脏起搏器相关的主要国标和行标有：• GB/16174. 1-1996心脏起搏器第1部分：植入式心脏起搏器• YY/T 0491-2004植入式心脏起搏器用小截面连接器• GB/T 16886系列标准• GB/T 19633-2005最终灭菌的医疗器械的包装2, 对注册产品标准内容的建议：•起搏器物理特性和结构的描述•起搏器的基本电性能指标和功能特性的说明•关于起搏器直接接触人体的植入材料的说明，包括涂层(若有)•起搏模式、出厂设置、货架有效期•软件名称及版本•与灭菌相关的要求和试验方法•在本指导原则中建议增加到产品标准中的其他内容(四) 对起搏器性能指标和特性的要求1. 电性能参数植入式心脏起搏器的电性能参数和功能指标包括：⑴基本电性能指标，主要包括：•起搏模式•脉幅(V)•脉宽(ms)• 基本脉冲频率(ppm),磁频率、干扰转复频率•感知灵敏度(mV)•不应期(ms)•逸搏间期(ms)•输入阻抗(Q)以下指标适用于双腔起搏器• 房室间期AVI (ms)• 室后房不应期PVARP• 空白期(ms)• 上限跟踪频率(双腔)，文氏点频率⑵功能指标，主要包括：• 电池余量指示(开机抽测)• 噪声转换•除颤保护•防奔放（开机抽测）•停振防护功能（开机抽测）•磁铁反应•紧急起搏模式•程控与遥测• PMT抑制功能起搏器制造商必须对起搏器的电性能参数进行测试并提交注册检测报告和/或测试数据。

在测 试时需对每一种电性能指标的最小值、中间值和最高值进行测试对于双腔或三腔的起搏器，心房 和心室的性能都应进行测试测试需要在37°C±2°C温度环境下进行，连接一个500±1%欧姆的负载，并设置为制造商推荐 的标准设置基本电性能指标和基本功能指标是起搏器必有的，必须进行测试的制造商需提供对 负荷、温度和电池电量最坏组合条件下的电性能指标进行测试分析⑶特殊功能：对制造商增加的起搏器特定的附加功能和特性参数进行验证试验是制造商的责任制造商需对 标称的特殊功应以规范试验和方法进行，并在申报时提供相关资料和结果例如：•运动反应功能；•心室/心房节律管理功能•远程监护功能等•其他特殊功能2. 脉冲发生器上标记⑴ 脉冲发生器的（见GB16174. 1的附录A）以及下列内容：如果有一个以上输入/输出连接器端口，则每个连接器应根据下列内容识别：•心室端口标记“V”• 心房端口标记“A”• 根据“S”确认感知端口⑵3, 连接器⑴起搏器采用的IS-1连接器应符合YY/T 0491-2004标准的要求如采用非IS-1的特殊连接器, 制造商应提交对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且制造商应制定对该特殊连接器的技术 指标要求和试验方法，需要同时提交对试验方法的验证资料。

精心整理⑵密封性：制造商应说明连接器密封的原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀 性的验证资料4. 对环境影响的防护必须确保起搏器在正常操作、运输、存储和临床使用的环境条件下能够达到制造商标称的技术 指标⑴对环境应力的防护要求应规定的方法对起搏器进行振动试验、冲击试验、温度循环试验完成测试程序并重新激活植 入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数（见）应与制造商标称的数值一致⑵避免因大气压变化造成的损坏起搏器的构造应能够承受运输期间或正常使用期间可能发生的气压上的变化制造商应提供相关的设计分析和评估的试验研究资料，包括试验规程和试验方法，以此确认是否符 合要求试验研究要检测历时至少1小时的70 kPa + 5%和150 kPa + 5%绝对压力所导致的起搏器 外壳变形效应5. 避免对患者造成热伤害当植入时，并且当植入式心脏起搏器处于正常操作状态下或处于单一故障情况下时，该起搏器 的外表面的温度不应超过37笆的正常人体温2笆以上制造商需提供相应的设计分析及数据来证明产品不会造成热伤害6. 起搏器的表面物理特性脉冲发生器的植入部分不应有导致超出植入手术所致范围以外的反应过度或发炎的表面特征, 比如锐角或锐边等，或不应有医疗器械正常发挥作用所必须避免的粗糙表面。

在注册产品标准的要求中增加要求并通过检查确认符合性五）起搏器的生物效应植入式心脏起搏器的外壳、接头等材料直接与人体组织接触对于所有直接接触组织和/或体 液的已灭菌的脉冲发生器的材料需进行全面生物学评价制造商应提交对植入材料信息的详细说 明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、成分、商标（如有）等信息制造商应提交生物学评价 报告证明植入材料的安全性此外当起搏器按照制造商指定的用途使用时，产品中任何可能。