药品评价抽验质量分析指导原则.doc

ＳＦDA制定《药物评价抽验质量分析指引原则》(食药监办稽[]３0号）来源: 国家食品药物监督管理局 作者: BZGW　日期: -０４-0３ 点击率:　４69次     食药监办稽[]30号各省、自治区、直辖市食品药物监督管理局(药物监督管理局），解放军总后卫生部，中国药物生物制品检定所: ﻫ　 为进一步改善和完善药物抽验工作,指引各地药物检查机构做好药物评价抽验质量分析和药物质量分析报告的撰写工作，国家局组织制定了《药物评价抽验质量分析指引原则》，现印发给你们,请参照执行国家食品药物监督管理局办公室ﻫ二○○九年四月三日药物评价抽验质量分析指引原则ﻫ 1总则　　１.1概述ﻫ　　本部分为药物质量分析的摘要,简要论述抽验品种质量分析的内容、获得的重要成果，发现的有关质量原则、检查措施、药物生产等方面存在的或也许存在的问题及对该品种的总体评价ﻫ 　１.2基本信息ﻫ　 1.２.１处方与生产工艺:抽验品种的药物处方与生产工艺状况，不同生产公司在原料（涉及中药材）、处方与工艺的差别(用登记表)，及这些差别对药物质量影响的分析ﻫ　 １．２.２生产公司与批准文号:全国范畴内该药物的生产公司与批准文号数,抽取样品波及的生产公司和批准文号数，抽取样品的地区分布（用登记表或记录地图）；未抽到的生产公司。

ﻫ 　1.2.3抽取样品的确认：抽取样品数、有效的抽取样品数与比例、确认的有效样品数与比例，（用登记表)　　1.2.4剂型、规格与包装：抽验品种批准的剂型与规格、有效样品的剂型与规格状况、包装状况（用登记表)ﻫ　　1.2.5检查原则:抽验品种现行法定检查原则简介ﻫ　 1.２.6不良反映：临床使用不良反映信息的收集及分析ﻫﻫ 1.３根据现行原则检查成果分析ﻫ 　1.3.1总的检查成果:检查样品数、合格数与比例、不合格数与比例（用饼图)ﻫ　　1．３．2不同抽样地区（大区或省)样品检查成果对比分析(用条图)　　1．3.3同一抽样地区（大区或省）不同抽样点（省级、县级与乡级)样品检查成果对比分析（用条图）ﻫ 1.3.4不同样品保存条件对检查成果影响分析(用登记表或记录地图)ﻫ 1．3．5不合格批次的生产公司、生产时间、抽样地点、保存条件分布与不合格也许因素分析（用登记表或条图)ﻫ 　１.3.6对重要检查项目的成果分析对现行原则中与药物安全性、有效性、稳定性有直接关联，明显影响药物质量的检查项目的检查成果、合格状况进行分析,对定量数据进行频数分布图（直方图）分析,重点分析不合格的因素　 1.3.７药物质量与原创药物(如有原创药）的质量对比分析，找出差别和问题。

ﻫ　　１.3.8对检查中发现问题的分析根据现行检查原则检查样品时,应积极积极发现检查中存在的问题并进行分析，尽量找出这些问题与原辅料、生产工艺及生产过程管理之间的关系　　1.4对现行检查原则的评价和分析根据对药物质量的可控性,重点从如下几种方面进行分析:ﻫ　　１.4．1现行原则的检查项目设立、限度值规定以及检查措施的合理性和科学性，这些因素对检查成果和药物质量评价产生的影响，找出核心问题ﻫ　 １.4.2不同生产公司使用原则的一致性,各原则在项目设立、限度值规定和检查措施等方面的差别,这些差别对检查成果和药物质量评价产生的影响,找出核心问题　 １.4.3国内现行原则与国外原则的比较，找出存在的差别,这些差别对检查成果和药物质量评价产生的影响，找出核心问题ﻫ 　1.４.4检查原则存在的其她问题的分析,如对非法投料、擅自变化工艺生产,甚至非法添加其她物质等违法违规行为的可控性等　　1.５摸索性分析研究及其检查成果分析 1.5.1根据1.3.7,1．3.8及1.４项分析的成果和找出的问题，以及对发生不良反映的分析和其她途径获取的信息,如也许存在的非法添加、违法投料、违背生产工艺、生产管理不力等建立摸索性分析研究检查措施。

ﻫ　　1.５．2对摸索性分析研究检查措施的合理性、科学性进行验证并提供验证成果　　1.5.３采用建立的摸索性分析研究检查措施,对所有确认的有效样品进行检查，并参照1.3项下的方式对检查成果进行分析 1.5.4将根据现行法定检查原则的检查成果与根据摸索性分析研究的检查成果进行对比分析，找出两种检查原则下成果的重要差别，分析对药物质量评价的影响，找出存在的重要问题ﻫﻫ　　1．6总体评价ﻫ 1．6.1总体评价:按检查成果、专业知识、市场与临床调查,对该品种现行检查原则、质量状况作出总体评价　　1.6．2综合评价成果简述参照2．6.6措施对各公司样品质量进行综合评价的成果　　１.6.３存在的问题通过检查发现的重要问题,特别是使用摸索性分析研究措施发现的有关检查原则、投料及生产过程方面的问题ﻫﻫ 1.7建议　　针对该品种存在问题，提出原则修订、加强生产监管及开展专项检查等方面的具体建议ﻫﻫ　 1．８参照文献ﻫ　　列出使用的参照文献ﻫ 　2具体规定 ２.1化学药物——口服固体制剂　　重点关注溶出度、有关物质等　　2．1.1溶出度与释放度与国外的异同；措施、介质类型与体积、转速等选择,取样时间与Q设立的科学性与合理性。

　　测定溶出曲线,取样点5个,并以原研厂产品或合适的产品作参比制剂，按2.6.7以f2因子法进行溶出过程比较；用相似等效限法分析同一公司批间重现性、批内均一性;分别采用下表列出的介质考察溶出曲线,并进行分析药物介质酸性药物pＨ1.2、pＨ5.5～6.５、pH6．8～7.５、水中/碱性药物和包衣制剂pH1．2、ｐＨ3.０～5．0、ｐH６．8、水难溶性药物制剂pＨ1.2、pH4．0~4.5、pH6.8、水肠溶制剂pH1.2、pＨ6.0、pＨ6.8、水2.１.2有关物质与国外的异同；ＴLC措施的分离度与检出限与否符合规定，建议考虑将TLＣ改成HPLC法HPLC法重点关注分离度、检测波长和进样浓度建议采用高辨别率柱、合适变化流动相比例、用二极管阵列检测器等进行考察;对不小于0.5%的未知杂质建议用LC-MS２进行构造定性分析　　2.2化学药物——注射剂ﻫ 　重点关注安全性、有关物质、渗入压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等)、pＨ值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等ﻫ　 2.2.１安全性分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响;关注细菌内毒素、异常毒性等安全性指标 2．2．2有关物质。

同2.1．2　 2．2.3渗入压关注渗入压范畴,特别是低渗 　2.２.4添加剂关注添加剂的品种、加入量、毒性、对药物稳定性的影响　 2.2.5抗生素注射用粉针,重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、高分子杂质、溶剂残留、包材(如胶塞)相容性；考察大包装保温性能对药物稳定性的影响;考察蒸发光散射检测器措施重现性;考察大柱、小柱与高效GPＣ用于高分子杂质测定的一致性ﻫ　 ２.3化学药物——滴眼剂 　重点关注渗入压、pＨ值,关注缓冲剂与防腐剂种类及其对药物稳定性的影响ﻫ 　２.4中药——口服制剂 2．４.1药材关注药材的基原、产地、采收季节，关注药材品质；关注处方中成药的转移率ﻫ　 2.４.2生产工艺关注不同公司不同生产工艺对药物质量的影响　　2.4．3原则未控制项目重点关注原则中未控制的药材，涉及定性与定量考察与否存在不按批准的处方投料、不按批准的工艺生产、偷工减料、勾兑与不按原则生产状况考察微生物限度检查的措施学验证ﻫ 2．4.4外源性物质关注非法添加化学物质与生产线交叉污染（污染化学物质或其她物质）状况ﻫ 　２.4.5综合质量控制中药质量原则一般难以全面控制药物质量,必要时可用指纹图谱、生物活性检定进行综合控制药物质量的尝试。

ﻫ　　2.5中药——注射剂 2.5.1药材同2．4.1 　2.5.2生产工艺生产工艺的合理性、科学性；特别是分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响　 ２.5.3外观关注溶液的颜色、澄清度、不溶性微粒与可见异物,考察药材、工艺与寄存时间对溶液的颜色与澄清度的影响ﻫ　　2.5.４添加剂重点关注表面活性剂的种类、来源与加入量,关注稳定剂、抗氧化剂与等渗剂等ﻫ　　2.5.５高分子杂质重点关注残留异性蛋白、鞣质等高分子杂质,采用高敏捷度的措施(如ELIＳA）进行研究 　2．５.6综合质量控制同2.4.5ﻫ　　2.5.７安全性关注热原、无菌、异常毒性、过敏反映、降压物质等安全性项目ﻫ　　2.6生物制品ﻫ　 2.６.1样品运送时间和保存温度对产品质量的影响ﻫ 2.6.２各公司所采用检查措施／成果鉴定差别的也许性及其对产品质量评价的影响ﻫ 2.６.3评价抽验与批签发检查成果差别分析（如果是全检的批签发和批批检制品) 　2．６.4同一种公司的制品在效期内不同步间的质量比较(涉及出厂时的检查成果,评价检查的成果)ﻫ　 ２.６.5添加物的检查（可测的检品)涉及非法添加及合法添加残留ﻫ　 2.7生化药物 2.7.１重点考虑某些生化药物原材料的特点（活的动物组织等)而也许导致对人体健康的潜在危害,现行工艺和检查原则与否可以最大限度的减少这些危害,应与生物制品类似产品的生产工艺和检查原则进行比较，找出存在的问题。

　 2.7．2添加物的检查(可测的检品)涉及非法添加及合法添加残留　　2．7.３各公司所采用检查措施/成果鉴定差别的也许性及其对产品质量评价的影响 　2.7.4合成肽类产品应重点关注有效性、纯度等问题ﻫ 　3记录学应用 合理应用记录学对药物评价性抽验数据进行分析，可以协助发现药物质量的规律，结合专业知识得出科学的判断与结论ﻫ　　３.1检查数据的记录描述ﻫ （1)登记表:登记表是以表格形式简要论述数据关系的一种方式一张表只体现一种中心内容登记表由编号、标题、标目、内容(数据或符号）和线条构成每张表均应有编号，放在标题前;标题放在表的上方并居中；体现的主词放在表的左侧，作为横标目；宾词放在表的右侧,作为纵标目;数字内容一般用小数点对齐,符号内容一般据中，无内容时用“-”表达,数据缺失时用“…”表达；表格一般不设纵线 (2)记录图:记录图是以图型方式直观阐明数据关系的方式记录图由编号、标题和内容构成每张图均应有编号,放在标题前ﻫ 记录地图：记录地图用于表述记录量在不同地区的分布状况，数据用散点或颜色来表达如:药物生产公司在全国的分布状况，抽样在全国分布状况等ﻫ 条图：条图是用相似宽度、不同长度的直条表达互相独立的记录量的大小,条图横坐标一般为定性变量,纵标为定量变量。

如：不同省药物抽验合格率的比较，大中小都市、县、乡抽样量与合格率比较等ﻫ 　直方图:直方图是以各直方面积描述各组频数的分布状况，即频数分布图频数分布图直观简洁,是定量资料分析的重要措施,可以发现数据的分布状况，便于发现特异数据,估计正常值,初步评价限度设定的合理性等ﻫ　 饼图饼图是以圆形面积作为100%，以若干个扇形表达事物内部构成所占的比例如：抽样中合格率与不合格率比例状况，不同省,都市、县、乡抽样所占比例等ﻫ　 线图：线图是用线段表达数据值的变化,用于描述记录量随另一持续变量变化的趋势,一般是随时间的变化趋势如：药物含量随放置时间的变化趋势ﻫ　 3.2两组数据均数比较的t检查ﻫ　　两组数据均数比较的t检查措施有：总体方差相等的t检查、总体方差不等的ｔ’检查和配对ｔ检查如:药物抽验中都市数据与乡村数据之间的比较 同一批样品在两个不同地方抽验数据的比较,或者同一批样品在两个不同步间的抽验数据的比较，应使用配对ｔ检查ﻫ 　3．３多组数据均数比较的方差分析ﻫ 　超过两组数据的均数。