畸变染色体引起的疾病二.ppt

畸变染色体引起 的疾病(二） chromosomal disorderDown综合征n “生活真像小说啊：狠心的爸爸遗弃了自己的“唐氏”宝宝，死 前才承认这孩子的存在 这是畅销小说《不存在的女儿》中的情节，也曾活生生地发生 在大剧作家阿瑟·米勒的身上，不同之处在于，那是个“不存在的儿 子” 《名利场》杂志刊发苏珊娜·安德鲁斯（Suzanna Andrews）的文 章，披露米勒和第三任妻子英格·莫拉什曾于1966年产下先天患有 唐氏综合症的幼子丹尼尔，两人不久即做出痛苦决定，将孩子秘密 送入收容智障儿童的公共机构，并隐匿此事长达40年 智障的丹尼尔·米勒虽遭遗弃，却也顺顺利利地长大成人，今年 40岁了他的异母姐姐丽贝卡·米勒嫁给了另一个丹尼尔——英国 演员丹尼尔·戴-路易斯，后者以《我的左脚》中的残疾人角色一举 成名《名利场》披露，戴-路易斯得知同名小舅子的故事后，大 为“震惊”，遂在1990年代末不断向老丈人施压，要他认下亲生儿 子 米勒于2005年2月去世，死前六个礼拜签了遗嘱，给儿子丹尼 尔留下一份遗产，数额与其三个异母哥哥姐姐所得相同 －－－－－－东方早报 2007-9-5－－－－－－n米勒因《推销员之死》、《熔炉》和《我有诸子》名垂青史 Down综合征 一、 Down综合征的发生率新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000 ；发 生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲 年龄大于35岁时，发生率明显增高。

这是由于产 妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物 质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异 常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现 象 新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发 生 率出 生 时羊水(16周)绒毛(9-11周)15~191/1250 20~241/1400 25~291/1100 301/900 311/900 321/750 331/6251/420 341/5001/325 351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥ 451/251/201/10二、DS的表型特点 n是一种很明确的综合征n多数情况下，都是新发生的、散在的病例 n同卵双生具有一致性 n男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 n随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母 亲大于35岁时发病率明显升高n患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 n表型特征的表现度不同 n急性白血病死亡率增加了20倍 Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距 宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47 三、Down综合征的遗传分型n游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分 离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主 要为第一次减数分裂不分离）。

n易位型 核型 D/G易位最常见， 如46,XX（XY），-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位产生原因 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体 发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通 常是表型正常的染色体平衡易位携带者染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 21/21平衡易位携带者及其子女核型图解 患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病 人数易位人数 总 病 人 数易位人数散发 性遗传 性未检查 双亲散发 性遗传 性未检查双 亲1431693214105 8754总数115=8.04%总 数16=1.51%n嵌合型 核型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY）产生原因 生殖细胞减数分裂不分离，继而 因合子后有丝分裂后期染色体行动迟缓引起部分 细胞超数的染色体发生丢失；合子后（post- zygotic）有丝分裂不分离 四、Down综合征发生的分子机制21q各区带特定标记与相关表型 染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16 D21S13 D21S4 q21D21S52 D21S59 D21S1智力发育迟缓（次要作用）D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54 q 22.1D21S93 SOD1 D21S82 D21S58 D21S65 D21S17 q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下 、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、 手、足）D21S3 HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2 D21S15 MX-1\2先天性心脏疾患BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A1\2 S100B Down综合征表型在21号染色体的区域定位 21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因 nDSCAM nADNP nDSCR1DS细胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因：n定位于21q22.2-22.3n编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中， 参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有 关。

n在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度 表达与DS的先天性心脏病发生也有关系 活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因：n在海马、大脑皮质和小脑中表达，n是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所 缺乏的保护作用 DSCR1基因：n该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏 中高度表达nDSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放 、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1 可能与DS的学习和行为变化有关与先天性心脏缺陷（congenital heart defects， CHD）有关的基因 nCOL6A1/2基因nKCNE-2基因COL6A1/2基因：n该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一 个威勒布兰特因子（von willebrand factor)基 因n该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚 体连接构成特征性串珠状丝KCNE-2基因：n在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量 表达，nKCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其 异常可能与CHD有关与白血病有关的基因：n白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍， 最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。

nAML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作 用与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1nMNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表 达于心脏和骨骼肌中五、Down综合征的诊断、治疗、预 后及预防 n诊断 Ø临床筛查 典型病例根据特殊面容、智力低下及异常体 征即能诊断，但新生儿和早产儿临床表现不典型，应进行 核型鉴定Ø实验室检查 血液学改变 中性粒细胞相对增加，分叶少呈核左移新生 儿在感染时易出现类白血病反应血红蛋白F和血红蛋白A2 升高 酶的改变 过氧化物岐化酶（SOD－1，21q22）含量较正常 人高50%；中性粒细胞的碱性磷酸酶活性较正常人高50%染色体检查 绝大部分为游离型21三体，少数为易位型和 嵌合型n治疗 适当训练以提高患儿生活自理能 力（简单重复性的工作） n预后 本病患儿免疫力低下，易感染， 若伴有其他先天畸形则死亡率较高n预防 大于35岁孕妇、30岁以下且生过 一个患儿的妇女、双亲之一为平衡易位 携带者应做产前检查；30岁以下且生过 患儿或一级亲属中有DS患者或平衡易位 携带者的妇女应做染色体检查；育龄妇 女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照 射，不随便服用化学药物，预防病毒感 染。

六、Down综合征遗传咨询 n产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP 、UE3 、HCG ）； 羊水（16-20周）、 绒毛膜（9-11周）细胞染色体检查n检出平衡易位携带者 性染色体病（sex chromosome disease） n性染色体X或Y发生数目或结构异常所引 起的疾病 n临床表现较常染色体病轻性染色体异常发病率 性别疾 病核 型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/100048，XXXY1/25000其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000XYY综合征47，XYY1/1000其它X或Y异常 1/1500XX男性46，XX1/20000总计 1/400女Turner 综合征45，X1/1000046，X，i(Xq)1/50000其它（缺失，嵌合）1/15000X三体综合征47，XXX1/1000其它X异常 1/3000XY女性46，,XY1/20000雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计 1/650Klinefelter综合征n发生率 男性新生儿中占1/1000-2/1000 n特征 身材高、睾丸小、第二性征发育 差、不育 n核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47， XXY；46,XY/48,XXXY 等Klinefelter综合征典型核型n临床表现Ø患者四肢修长、身材高Ø胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性 ；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约 25％病例有乳房发育Ø青春期时睾丸体积为正常人的1/3；无精子 ；血浆睾酮仅为正常人的一半 Child with Klinefelter syndrome. Other than a thin build and disproportionately long arms and legs, the phenotype is normal. Adolescent male with gynecomastia who has Klinefelter syndrome. n治疗、预后 青春期用雄激素替代治 疗，以维持男性表型，改善患者心理 状态。

若疗效不佳，不必久用乳房 发育者可作整形XYY综合征 n发生率 1/900 n核型 47，XYY n临床特点 患者表型一般正常，身 材高大，大多数男性可以生育n治疗 无特殊疗法n预防 产前检查确诊后是否行堕胎？多X综合征 n发生率 在新生女婴中为1/1000 n核型 典型核型为47，XXX n临床表型 表型大体上与正常女性相同，且 大多数有正常月经和生育力，少数病例出现卵 巢功能减退或初潮延迟一般出生体重较轻、 指（趾）弯曲的发生率较高，语言、学习障碍 及智商较低；部分患者可出现癫痫，有时有精 神缺陷n实验室检查 一般无性激素和促性腺激素的变 化，如有第二性征发育不良，则血促性腺激素 可增高；典型的核型为47,XXX，也有XXXX及 XXXXX核型的报道，常见的嵌合体为XX/XXX n诊断 对智能较差伴第二性征发育不良的女性 应做染色体检查以确诊n治疗 无特殊疗法，如有第二性征发育不良， 考虑补充雌激素n预防 XXX女性的子女出现性染色体畸变的机 率不超过5%如果为XX/XXX嵌合体，则所生 子女性染色体畸变率明显提高，估计不超过 50%。

因此对XX/XXX母亲应在孕期作羊水细 胞染色体检查Turner综合征 （先天性卵巢发育。