CKD血脂紊乱.ppt

慢性肾脏病血脂紊乱治疗指南,上海第八五医院,张景红,NKF – K/DOQI 指南的意义,首次在全球规范CKD的调脂治疗 目标人群：CKD5期和接受肾移植患者；CKD1-4期遵循NCEP-ATP III指南 治疗目的：防治CVD，提高CKD生存率 科学性、操作性、具体化，已经成为临床工作指南，并不断更新,引领相关RCT,慢性肾脏病进展的原因,一、CKD的自然病程 二、影响CKD进展的因素：1、年龄,性别,种族,基因等不可控因素；2、引发CKD的起始因素；3、影响CKD预后和进程的可控因素：蛋白尿、高血压、血糖、血脂、肥胖、高尿酸血症及吸烟等不良生活习惯,概 述,CKD常伴发脂质代谢紊乱，两者关系密切互为因果：慢性肾脏病导致脂质代谢紊乱脂质损伤肾单位，参与CKD发生发展,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,,血脂异常在肾脏病病人中的发生率：,高脂血症分型,Ⅰ型：罕见，脂蛋白酯酶缺陷或缺乏表现为乳糜微粒水平升高； Ⅱ型：常见，与动脉粥样硬化密切相关Ⅱ a ：LDL增高Ⅱ b ：LDL和VLDL同时升高； Ⅲ型：不常见，VLDL向LDL不完全转化； Ⅳ型：常见，VLDL升高； Ⅴ型：乳糜微粒和VLDL都升高。

慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱,胆固醇合成与代谢异常 甘油三酯的合成异常 HDL代谢异常 富含TG脂蛋白的代谢异常 LDL代谢异常,慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱,CKD患者没有一个安全的血脂浓度CKD患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害； Ch、TG、HDL、LDL代谢异常 CKD继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性LDL-C浓度可不增高，但小颗粒、高密度LDL组分明显增高；细胞内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、死亡率明显上升；,肾病综合征的脂代谢紊乱,发生率>90% ；多数表现为Ⅱ型高脂血症，也可为Ⅳ或Ⅴ型,以TC及TG增加为主, HDL-C↓→；ApoC-Ⅱ/ApoC-Ⅲ↑,糖尿病肾病患者的脂代谢紊乱,糖尿病患者HDL降低，VLDL及TG↑，LDL-C主要表现为质的改变：小而高密度的LDL颗粒增加，总LDL-C增加不明显；NIDDM：VLDL及TG↑，HDL↓IDDM：乳糜微粒及VLDL↑,慢性肾功能不全及透析的血脂紊乱,主要表现为Ⅳ型高脂血症，TG中度↑； 胆固醇量变化不明显，主要表现为质的改变；患者血清胆固醇水平越低，心血管疾病死亡率反而增高，呈“U”型曲线； ApoA-Ⅰ/ApoC-Ⅲ↓ApoA-Ⅰ/ApoB ↓ ApoC-Ⅲ/ApoE↑,肾移植患者的脂代谢紊乱,发病率在51.6~94%;血脂异常表现为TC、TG、LDL↑；ApoC-Ⅱ/ApoC-Ⅲ↓,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,脂质对慢性肾病进展的影响,原发性脂质疾病 糖尿病 营养 代谢性疾病 感染 慢性炎症,异常脂质血症,炎症,AGEs,氧化应激,氧化LDL 糖化LDL 小密度LDL IDL、VLDL 脂蛋白a 异常的HDL,肾小球损害,肾病,,,,,,,,,,,,,,,血脂异常对CKD的影响,CKD普遍存在脂质代谢紊乱；脂代谢紊乱是促进CKD进展的重要因素是CVD的主要危险因素；CVD是CKD的主要死亡原因。

脂质导致肾脏损害的发病机制,引起GS特征与A粥样硬化相似，内皮、MC、巨噬细胞起重要作用 脂蛋白在系膜区沉积启动肾损，LDL氧化修饰为oxLDL（肾毒性更强）ox-LDL致内皮细胞功能紊乱、肾血管收缩；还诱导产生趋化因子黏附因子（MCP-1，mCSF）、诱导单核巨噬细胞浸润，凋亡，“泡沫细胞”形成，导致GS；,脂质导致肾脏损害的发病机制,脂蛋白刺激系膜细胞增殖和基质增多.沉积在肾小球并被氧化的LDL增加系膜基质合成，促进GS； 小管-间质病变.脂质在小管聚集致病变；LDL通过ERK/AP-1途径致人小管上皮增殖活化，细胞外基质产生,炎症加重脂质介导的肾脏损害,炎症修饰正常的脂质代谢；TNFα等CK增加肝脏VLDL合成和分泌，抑制脂蛋白酶活性，延缓VLDL的清除；CKs同时刺激HMG-CoA还原酶和抑制α水解酶，增加血胆固醇水平；,炎症加重脂质介导的肾脏损害,炎性介质影响胆固醇的动态平衡；炎症介质干扰SCAP 系膜细胞大量吞噬LDL 产生泡沫细胞；炎症因子（IF1β、TNFα）抑制胆固醇的外流和逆转运；,,,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,CKD病人血脂异常的治疗,治疗目的：保护肾脏； 防治心血管并发症；提高生存率★肾脏病患者的调脂治疗不但非常必要，而且还需要辅助其他治疗手段，主要包括抗氧化和抗炎。

CKD患者的血脂评估,频度：病初且病情稳定时；治疗和/或病情变化2~3月后复评；其后每年1次； 采血时间： 清晨空腹；HD患者应在透析前及非透析日进行PD患者应在清晨空腹待腹透液进入腹腔后进行；,血脂检测项目及其界值（ATPⅢ）,CKD病人血脂异常的治疗,以高LDL-C为治疗重点，根据不同年龄、血脂异常的类型，有明确的治疗方案治疗性生活方式改变（Therapeutic Lifestyle Changes,TLC）是调脂治疗的基础措施CKD病人血脂异常的治疗,CKD伴血脂异常者应评价有无可纠正的继发因素：成人：肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、过度饮酒、慢性肝病、13-顺-视黄酸、抗惊厥药、β受体阻滞剂、利尿剂、雄激素/合成类激素、糖皮质激素、环孢素；青少年及儿童：脂肪营养不良、特发性高钙血症、糖原储积病、半胱氨酸储积病、Gaucher病、Niemann-Pick病等；,成人CKD病人血脂异常的治疗,非（non）HDL-C,定义：non-HDL-C=TC－HDL-C；目标值（mg/dl）：non-HDL-C（130）＜LDL-C（100）+VLDL-C（30）对CKD患者的意义：non-HDL-C升高是高TG（200~499mg/dl）治疗的标志；★non-HDL-C较LDL对CHD病死率预测的价值更高；日间稳定性较TG好，有可替代ApoB测定的意义。

调脂治疗的基础—TLC,极高TG血症：TG≥500mg/dl（5.65mmol/L）的病人应接受调整饮食、减轻体重、增加体力活动和戒烟等TLC措施，如存在高血糖应积极治疗；TG≥1000mg/dl（11.29mmol/L）的病人应接受极低脂（<能量的15%）饮食，且其脂类中应以含中链甘油三酯及鱼油代替部分长链甘油三脂；高LDL-C血症：核心措施仍然是调整饮食、运动和减重CKD成年患者的TLC,饮食调整：强调减少饱和脂肪酸摄入：饱和脂肪酸<总热量的7%多聚不饱和脂肪酸≥总热量的10%单体不饱和脂肪酸≥总热量的20%总脂肪占总热量的25~35%，胆固醇<200mg/d，碳水化合物占总热量的 50~60%；强调摄入减轻脂质代谢紊乱的营养素：纤维：20~30g/d，强调含有5~10g/d黏性纤维（可溶性纤维）考虑给予2g/d植物固醇积极控制血糖强调摄入达到/维持标准体重的总热量使摄入的总热量与需求相匹配体重指数25~28kg/m2腰围：男性<102cm，女性<88cm,CKD成年患者的TLC,增加体力活动：体力活动：一般日常活动利用计步器达到/维持10000步/d强调规律的日常活动和活动距离（能力范围内）有计划的体力活动：每周3~4次20~30min的活动包括5min的准备活动和放松活动选择散步、游泳或有指导的运动（能力范围内）包括有抵抗性的运动训练强调增加肌肉容量和减少多余脂肪 习惯少量饮酒：在医生允许的情况下有限度的每日1次戒烟,成人CKD病人血脂异常的治疗,CKD成人患者空腹TG≥500mg/dl（5.65mmol/L）且病因无法去除，应考虑给予改变生活方式（TLC）及降脂药物治疗；CKD成人患者LDL≥100mg/dl（2.59mmol/L）应考虑给予治疗并将LDL降至<100mg/dl（2.59mmol/L）；★CKD成人患者LDL<100mg/dl（2.59mmol/L），空腹TG≥200mg/dl（2.26mmol/L），非HDL胆固醇TG≥130mg/dl（3.36mmol/L）应考虑给予治疗并将LDL降至≤130mg/dl（3.36mmol/L）,青少年CKD病人血脂异常的治疗,青少年CKD病人血脂异常的治疗与成人类似，但是干预LDL-C和non-HDL-C的阈值更高；在TCL治疗中除营养不良儿童外，限制脂肪摄入对生长发育和营养状况均无碍；药物治疗应取慎重态度，目前尚缺乏贝特类和烟酸类在青少年中的应用的研究，故不推荐常规使用。

青少年CKD病人血脂异常的治疗,CKD中糖尿病（DKD）的 调脂治疗,糖尿病是冠心病最重要的危险因子之一；LDL-C是DKD最强的冠心病危险预测因子；LDL-C上升1mmol/L，冠心病危险增加57%；,CKD中糖尿病患者的调脂治疗,大部分DKD患者有血脂紊乱；绝大部分DKD患者是冠心病的最高危人群；他汀类药物能有效的降低LDL-C水平；降LDL-C治疗能够降低DKD1-3期患者发生CVD的危险；,CKD中糖尿病患者的调脂治疗,DKD1-4期，LDL-C≥100mg/dl需给予他汀类药物治疗(B)；DKD治疗的靶目标为LDL-C<100mg/dl，有证据表明LDL-C<70mg/dl更有益(B)；DKD维持性HD患者如果没有CVD证据，他汀类的治疗不是必需的AJKD 49(2), Suppl 2,2007:S 88-S 94,肾移植患者的调脂治疗,抗排异药物对血脂的影响；全身炎症状态对血脂的影响；,肾移植患者的调脂治疗,LDL-C≥100mg/dl时，在不增加移植风险的情况下，调整免疫抑制剂到对LDL-C影响最小： Pred减量或停用，加用AZA、MMF或增加后二者剂量； 用他克莫司代替CsA； CsA减量或停用，加用AZA、MMF或增加后二者剂量； 停用sirolimus或用其他免疫抑制剂代替。

他汀类调脂药,HMG-CoA抑制剂：最为经典、有效的调脂药物，适宜人群广泛，严重的副作用少见，安全性及实用性可靠；其作用不仅局限于调脂作用，还有其不依赖于降脂的抗炎作用；,他汀类每日剂量范围推荐,他汀类药物的降血脂作用,平均降低LDL水平20-40% 平均升高HDL水平5-15% 平均降低TG水平10-20%,他汀类药物的非降脂治疗作用,抗炎作用：抑制各种炎症介质产生、炎细胞活化、迁移发挥作用黏附分子、趋化蛋白、NKκB、PAI-1、COX-2、CRP、TNFα、IL-1 均↓ 抑制细胞外基质沉积：抑制ECM的合成与分泌，促进ECM降解层粘蛋白、IV型胶原、TGFβ、CTGF↓，TIMP↑,他汀类药物的非降脂治疗作用,抗增殖作用：抑制肾小球系膜细胞、小管上皮细胞、VSMC增殖，AP-1 ↓ 免疫调理作用：淋巴细胞增生↓ ，NK细胞活性↓，MHC-II类抗原↓，IL-2↓ 抗氧化及改善动脉硬化作用：减轻脂质过氧化，降低iNOS活性，预防动脉粥样硬化,他汀类药物肾脏保护作用,抑制系膜细胞增殖及细胞外基质沉积； 抑制鼠近曲小管细胞增殖，促进凋亡； 减轻糖尿病肾病及增殖性肾炎型蛋白尿，延缓肾衰发展； 延缓ADPKD模型Han：SPRD大鼠囊肿发展，保护肾功能； 减轻缺血再灌注造成的急性肾衰损伤； 减少肾移植急性排斥反应的发生率； 延缓慢性移植肾功能下降速度； 减轻慢性环孢素A毒性引起的间质纤维化；,他汀类药物治疗CKD的理论依据,降脂作用带来的肾脏益处 抗炎作用 抗细胞增殖作用 免疫调节作用 减少细胞外基质 抗氧化作用,他汀类药物治疗CKD的预期临床获益,改善脂代谢紊乱 减少CVD事件 降低蛋白尿 延缓肾脏病进展,他汀类药物应用注意事项,他汀类治疗剂量个体化，小剂量开始，逐渐增加剂量； 主要副作用：肝脏毒性、肌炎、横纹肌溶解； 与某些药物合用加重副作用； 出现肌痛与CK轻中度升高应减量并每周监测CK，症状加重或CK升高10倍以上应停药； 肾功能不全时需调整剂量，阿伐他汀、普伐他汀不需要调整剂量，其它在4~5期CKD减量50%。