他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察.doc

KKME---专业医学搜索引擎 许钟镐 罗萍 苗里宁 作者单位：吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 130041【摘要】 目的 观察他克莫司（Tacrolimus）治疗有肾病综合征表现的特发性膜性肾病的临床疗效和安全性，并与来氟米特(LEF)进行比较方法 将表现为肾病综合征的特发性膜性肾病患者 20 例随机分为他克莫司治疗组（n=10）和 LEF 治疗组（n=10） ，分别给予他克莫司及 LEF 联合强的松治疗 6 个月，观察各组的疗效、不良反应以及他克莫司的浓度变化结果 他克莫司治疗组治疗 6 个月后5 例完全缓解，24h 尿蛋白量和血清白蛋白的水平完全恢复到正常范围，占 50%；4 例部分缓解，24 h 尿蛋白量在 0.4～3.0 g 之间，血清白蛋白＞30 g/L，占 40%；1 例无效，24 h 尿蛋白定量＞3.0 g，占10%；治疗期间他克莫司的平均药物浓度保持在 5～7 ng/ml 的水平LEF 治疗组在疗程结束时，有 2 例病人获得完全缓解，占 20%；3例获得部分缓解，占 30%；5 例无效，占 50%结论 与 LEF 相比，他克莫司治疗特发性膜性肾病，可明显缓解病情，不良反应少。

关键词】 他克莫司；LEF；特发性膜性肾病；肾病综合征特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）老年人多发，70%～80%表现为以蛋白尿为主的肾病综合征(nephrotic syndrome ，NS)，目前以免疫抑制治疗为主我们曾经报道了小剂量他克莫司联合小剂量激素治疗轻度系膜增生KKME---专业医学搜索引擎 ，他克莫司治疗难治性的 IMN也有一些个案报道〔2〕 ，但未见更多系统的临床观察本研究对比观察了他克莫司和来氟米特(LEF)联合小剂量激素治疗 IMN 所致 NS的效果，为临床治疗 IMN 提供理论依据1 对象与方法1.1 对象与分组 选择 2004 年 3 月至 2007 年 8 月在我院住院的 NS 患者 20 例，年龄 29～69(平均 49.54±20.74)岁，男 14 例，女 6 例，均符合以下条件：①诊断为 IMN，病理分型为Ⅰ～Ⅲ期②血清肌酐(Scr)＜221 Μmol/L③育龄女性患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施患者如伴有以下情况则排除在外：①近 1 个月曾接受细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物治疗；②伴严重并发症，如重症感染、恶性肿瘤、HIV 感染史、HBV 血清学指标显示 HBsAg及 HBeAg 均阳性；③其他严重肾脏疾病、1 型和 2 型糖尿病；④对大环内酯类药物过敏史者。

将 20 例患者随机分为他克莫司治疗组和LEF 治疗组，每组 10 例患者1.2 治疗方案 他克莫司治疗组采用他克莫司联合口服强的松治疗他克莫司给药方案：他克莫司（日本藤泽公司）起始口服剂量每天 0.1 mg·kg-1·d-1，分 2 次于餐前 1 h 服用，连续 6 个月，服用 3 d 后检测全血药物浓度，以后每月检测他克莫司浓度，要求维持血浓度 5～10 ng/ml，如果浓度偏低，加大剂量，量大剂量不超过 0.15 mg·kg-1·d-1KKME---专业医学搜索引擎 Scr 上升≥30%） ，剂量应减少 30%，2 w 后复查肾功能无好转，则停药；②药物浓度＞10 ng/ml，剂量减少 30%；③用药后如果出现白细胞减少：WBC＜3×109/L 但＞2×109/L，剂量减半，1w 后不能恢复则停药WBC＜2×109/L ，或中性粒细胞绝对值＜1×109/L，暂时停药，如不能恢复则退出；④如出现高血糖，则调整剂量或者使用降糖药物治疗；⑤出现严重感染或其他不可解释之严重合并症时退出试验；⑥治疗过程中发生妊娠，退出试验LEF 治疗组给予 LEF 50 mg/d，于早餐前 1 h 服用，3 d 后改为 30 mg/d，于早餐前 1 h 服用，连续 6 个月停药，本治疗组不监测 LEF 药物浓度。

激素给药方案：强的松在两个治疗组中均从 30 mg/d 开始，8 w 后每 4 w 减 5 mg，减至 10 mg/d 维持，直到实验结束时停药其他治疗：如果用钙离子拮抗剂、Β-受体阻断剂能将血压控制在 140/90 mmHg 以下，则不用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB） 如治疗前已经使用ACEI 或 ARB 4 w 以上，可继续使用，但不能合并使用，如已合并使用则停用其中一种但在治疗过程上出现高血压时，不再加用KKME---专业医学搜索引擎 或 ARB可以合并使用保肝药，但不能用联苯双脂不能同时应用其他免疫抑制剂或者细胞毒药物1.3 观察指标 两治疗组第 1 个月每 w 随访 1 次，以后每月随访 1 次随访指标包括血常规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，自动生化仪检测血清白蛋白、肝肾功能、血糖、血脂，监测他克莫司浓度的变化，记录治疗中出现的不良反应如血糖升高及肾功能恶化等1.4 疗效评价 临床疗效分为完全缓解（CR） 、部分缓解（PR）及无效（NR） CR 指 24 h 尿蛋白定量＜0.4 g/24 h，血清白蛋白≥35 g/LPR 指 24 h 尿蛋白定量 0.4～3.0 g/24 h，且尿蛋白下降超过基础值的 50%，血清白蛋白≥30g/L，Scr 正常。

NR 指 24 h尿蛋白定量≥3.0 g/24 h，或血清白蛋白＜30 g/L 1.5 统计学方法 采用 SPSS11.5 软件对数据进行处理，计量资料用 x±s 表示,采用 t 检验；组间各种构成比应用 Χ2 检验2 结果2.1 临床疗效 LEF 治疗组在疗程结束时，有 2 例病人获得完全缓解，占 20%；3 例获得部分缓解，占 30%；5 例无效，占50% 1 例患者的尿蛋白定量在 2w 时开始显著下降，6 个月时 2 例降至完全正常的范围，另有 3 例降至部分缓解的范围，但有 5 例病人未达到临床缓解标准治疗 2 w 时，1 例患者的血清白蛋白水平开始显著上升，到 6 个月时，2 例病人的血清白蛋白水平完全恢复至正常范围，3 例患者部分恢复，5 例患者血清白蛋白水平仍＜30 KKME---专业医学搜索引擎 2 例在 6 个月时恢复至正常范围见表 1治疗 6 个月后，他克莫司治疗组 5 例完全缓解，占50%； 4 例部分缓解，占 40%；1 例无效，占 10%治疗过程中 7 例患者尿蛋白量在 2 w 时开始明显下降，有 4 例在治疗 3 个月时完全恢复至正常水平，有 5 例在治疗 6 个月时完全恢复到正常范围，另外 4 例达到部分缓解的水平，且较 2、3 及 6 个月时 LEF 治疗组的尿蛋白量明显下降。

所有病例均存在明显的低蛋白血症，治疗 2 w时所有病例血清白蛋白的水平即有显著上升，3 个月时有 3 例血清白蛋白升至正常水平，6 个月时有 5 例完全恢复至正常水平，3 及 6个月时血清白蛋白的水平明显高于 LEF 治疗组各病例的血胆固醇与甘油三酯的水平下降较慢，仅在 3 个月时有 3 例病人的血脂水平显著下降见表 12.2 他克莫司的浓度变化 他克莫司治疗组的他克莫司浓度波动于 2.94～11.62 ng/ml，但是治疗期间其平均的药物浓度保持在 5～7 ng/ml 的水平，呈平稳的波动见图 1表 1 两组治疗前后尿蛋白及生化指标改变（略）与治疗前比较：1）P＜0.05，2）P ＜0.01；与 LEF 组比较：3）P＜0.05 ，4）P ＜0.01图 1 他克莫司的浓度变化（略）2.3 不良反应 他克莫司治疗组中，2 例病人出现 Scr 升KKME---专业医学搜索引擎 例出现血压升高，1 例出现腹泻，未发生高血糖而在 LEF治疗组中，3 例病人出现 Scr 升高，2 例出现血压升高，2 例出现腹泻，无高血糖发生两治疗组比较无明显差别3 讨论IMN 是成人 NS 的常见病因，最常见于中老年男性，是一组以上皮下电子致密物沉积，肾小球毛细血管袢增厚为特征的肾小球疾病。

大部分患者表现为大量蛋白尿，部分为无症状性蛋白尿，血尿少见糖皮质激素一直是治疗 IMN 的一线药物，既往研究表明，单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果，故目前以激素联合免疫抑制剂治疗为主要方向目前免疫抑制剂主要包括环磷酰胺、环孢素 A、霉酚酸酯等，另外新近应用的还包括他克莫司及 LEF 等药物LEF 是一种具有多靶点免疫抑制效应的新型免疫抑制剂，过去多用于类风湿性关节炎（RA）及狼疮性肾炎（LN）的治疗，其作用机制包括抑制二氢叶酸脱氢酶活性进而抑制嘧啶的合成，抑制 B 淋巴细胞增殖，减少抗体生成，抑制酪氨酸激酶活性及抑制核因子 ΚB 的活性等近来王成〔3〕等应用 LEF 联合泼尼松治疗难治性原发性 NS，取得了一定的疗效而他克莫司是一种钙调神经蛋白酶抑制剂，可以选择性抑制 IL-2 的产生，他克莫司对 Th1 细胞的效应强于 Th2 细胞，对细胞介导免疫有着直接的效应，并通过抑制KKME---专业医学搜索引擎 细胞增生从而影响到 T 细胞的细胞因子生成，进而达到抑制体液免疫的作用目前他克莫司主要应用于移植排斥反应与 LN 的治疗中〔4〕 ，对于肾小球疾病的治疗已有报道，而且单独应用他克莫司治疗 IMN 时，疗效显著 〔5〕 。

为此，在我们的随机、前瞻性的研究中，以 LEF 联合泼尼松治疗有 NS 表现的 IMN，观察比较他克莫司与 LEF 的治疗作用结果显示，他克莫司治疗组的临床缓解率达到了 90%，其中完全缓解率为 40%，而 LEF 治疗组临床缓解率达到了 50%，但完全缓解率仅占 20%在代表临床恢复性指标的资料中，他克莫司治疗组血清白蛋白在 2w 时即有明显的上升，24h 尿蛋白量降低的改变趋势与血清白蛋白升高的趋势相同，而 LEF 治疗组血清白蛋白的上升速度明显低于他克莫司治疗组同时我们看到，他克莫司的浓度维持在5～7ng/ml 的水平，IMN 临床缓解率高，而腹泻、血压升高及 Scr 上升等不良反应的发生率在两个治疗组中基本上一致从上述结果中我们看到，他克莫司对于表现为 NS 的 IMN 有显著的临床缓解作用，并且不良反应少，临床应用前景令人鼓舞但是我们的观察结果尚需要积累更多的临床病例资料，以便进一步进行证实参考文献】1 苗里宁,孙 晶,远 航，等.小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究〔J〕.中华肾脏病杂志,2005；21(10):624-5.2 Szeto CC，Leung CB，Lai FM,et al.Tacrolimus in resistant KKME---专业医学搜索引擎 membranous nephropathy-a report of 3 cases〔J〕.Clin Nephrol，2003；59(4):293-6.3 王 成,娄探奇,彭 晖，等.LEF 联合泼尼松治疗难治性原发性肾病综合征的随机对照试验〔J〕.中国新药与临床杂志,2006；20(12) ：889-2.4 陈 强，刘志红，胡伟新，等.他克莫司联合激素治疗。