儿童先天性心脏病术后并发急性肾损伤的研究进展.doc

儿童先天性心脏病术后并发急性肾损伤的研究进展摘要儿童先天性心脏病术后并发急性肾损伤具有较高的发生率及死亡率，而儿童急性肾损伤的确切定义，术中预防及术后处理等一直是临床关注的问题早期诊断及早期干预治疗可 减低病死率，给患儿带来益处本文就儿童AKI的定义、诊断及治疗等方而进行综述 关键词急性肾损伤、儿童、心脏手术【Abstract】 Incidence of acute kidney injury after cardiac surgery in children is considerably high,which may increase the mortality. However the accurate definitions of pediatric acute kidney injury, intraoperative prevention and postoperative treatment have always been a clinical focus. Early diagnosis and early interventions can reduce mortality, which may improve prognosis of these patients. This review stresses the definition, diagnosis and treatment of the acute kidney injury in children after cardiac surgery.【Key word 】Acute Kidney Injury, Children, Cardiac surgery急性肾损伤(Acute Kidney Injury，AKI)是儿童先天性心脏病术后比较常见及非常严重 的并发症之一，预后较差。

既往文献报道心脏病术后并发AKI (CS-AKI)的发生率高达 5-33%[l]o苏中5%需要透析治疗，而在透析这•一部分患儿的死亡率高达80%[2]本文主要 就近年来CS-AKI的发生机制，早期生物标记物及治疗措施的研究进展做一综述1. AKI的定义及诊断标准：既往关于AKI的定义种类繁多，缺乏公认的诊断标准限制了学考研宂的比较及治疗效果 的评价2004年急性透析质量倡议组(Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI)第一次会议 制定了成人AKI的RIFLE定义及分级[3](见表1 )，RIFLE分级分别包括危险期(risk)，损 伤期(injury)，衰竭期(failure)，丧失期(loss)及终末期肾脏病(end-stage renal disease)o RIFLE分级很快被国内外学者应用后逐渐有文献报道血肌酐小幅度的上升(0.2-0.3mg/dl) 也可导致患者预后不良[4].故2005年急性肾损伤网络(Acute Kindcy Injury Network, AKIN) 将AKI定义为不超过3个月肾脏结构或功能异常，包括血、尿、肾组织检查或影像学方面的 肾损伤标记物异常；诊断标准为48小吋内血清肌酐升高幅度＞0.3mg/dl (26.5umol/l),血肌 酐升高幅度大于基线的1.5倍，或尿量持续6小时小于0.5ml/(kg.h),同时将AKI分为1，2,3期(见表1)，将需耍透析治疗归纳入第3期。

后2007年Akcan-Arikan等[5]参照成人的RIFLE 分级标准，发表修改的儿科重症患儿RIFLE标准2. 心脏病术后并发AKI的发病机制心脏术后，特别是体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)术后，发生AKI的机制错练 复杂炎症介质的释放、肾脏血流灌注减少是导致AKI的主要因素CPB木身可引起系统炎 症反应，通过局部血管的舒缩障碍改变肾脏局部血流，出现微血栓；同时可使红细胞破坏， 释放大量的游离血红蛋白，导致阻塞肾小管，使肾滤过而积下降CPB还引起红细胞溶解和 补体激活加重系统炎症反应和缺血-再灌注损伤另外，CPB中形成的微血栓能与纤维蛋白原、 聚集的血小板、细胞破坏的碎片、脂肪、空气微泡等组成纤维蛋白复合物，可直接损害肾脏 毛细血管［4］在CPB过程中，有效肾灌注压最少减少30%,使肾组织处在缺氧缺血状态， 可导致肾脏缺血-再灌注损伤［6］由于患儿本身先天性心脏病术前己存在长期慢性缺血缺 氧，且婴幼儿及儿童肾脏功能发育尚不完善，再加上手术过程中肾脏低流量灌注使得肾功能 进一步受损此外，婴幼儿及儿童交感神经纤维发育尚未完全，心肌无论在结构、生理还是 代谢方面均与成人差别很大，故小儿对心脏手术再灌注损伤的承受力及对缺血缺氧的耐受力 远低于成人，容易并发低心排综合征及急性肾损伤。

所有这些肾脏的肾小管阻塞、再灌注损 伤、低心排、肾血管收缩共同导致了肾脏氧代谢的供需不平衡，造成肾脏的细胞损伤2.AKI早期生物标记物因血清肌酐受年龄、性别、体质量、药物、蛋白质摄入的影响较大［7, 8］，故血清肌酐 或尿量来诊断AKI具有一定的滞后性，且缺乏特异性和敏感性故最近几年，多有文献报道 血或尿的生物学标记物可进一步早期诊断AKI,以达到最有效及积极的治疗3.1 中性粒细胞明胶酶脂钙蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)NGAL是相对分子质量为25000的蛋白质，共价结合在中性粒细胞明胶酶上当肾脏上皮细胞遭受急性缺血或肾毒性损伤吋，在新生儿、儿童、成人及动物模型均奋文献报道血液 和尿液中的NGAL均明显升高，与血肌酐水平高度相关Mishra［8］等人观察了 71例在CPB行心 脏手术的儿童，用血肌酐上升50%以上为AKI诊断标准，血肌酐升高耍到术后1-3天才能确 诊，而术后并发AKI患儿术后2-6小时血液和尿液中NGAL的浓度升高10倍术后2 h的尿 NGAL是AKI最强有力的独立预测因子，AKI曲线下面积(AUC)是0.998,临界值是50ug/ml, 苏敏感性为100%,特异性为98%。

将血液中NGAL的浓度临界值定为25ug/ml预测AKI, 其敏感性为70%,特异性为94%另有研究显示术后12h血NGAL的浓度与死亡率有高度的 相关性(r=0.48,P=0.004) ［9］3.2 IL-18IL-18是一种促炎性细胞因子，当肾脏缺血时在受损近端肾小管的半胱天冬酶作用卜裂解 为成熟形式释放于尿液中ParikhflO］等人研究显示IL-18在CPB术后4〜6 h升高，12 h升 高超过25倍达高峰，持续升高超过48 h;术后4、12、24 h预测AKI的曲线下面积分别为 0.61、0.75、0.73后我国肖燕燕［11］等学者观察了 58例小于3岁行CPB手术的先天性心脏 病患儿，发现IL-18在术后4 h的预测价值最大，对UCr校正后，曲线下面积为0. 855,最佳临界值为1476. 87 ng/g(敏感度79.31%,特异度82.76%)3.3半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (Cystatin C，Cys C)CysC能被所有有核细胞以相对穂定的速度合成，并释放到血液中因分子量少能白由 通过肾小球，不被肾小管上皮细胞所吸收及分泌，在体内的浓度主要受肾小球滤过率的影响不受年龄、肌肉质量、炎性因子的影响，能更加准确的反应肾脏的功能状态［12］。

血清Cys C浓度的升高与AKI的损害程度成正相关关系，可直接预测术后患儿的机械通气及住院时间, 被认为是旱期诊断CPB术后并发AKI的较可靠的生物标记物［13］、Ataci.N等［14］分析107例AKI患儿，总结血清CysC的最佳临界值为0.6mg/l,敏感度73.9%,特异度78.9%,在 UCr校正后曲线下面积为0.92除了上述一些生物标记物以外，还有其他的生物标记物，如Hepcidin,肾损伤分子-1,血P2微球蛋白等，均可反映AKI的早期肾脏损害，为AKI的早期诊断及预后提供良好的参 考价值2.AKI的治疗方法4.1药物治疗大多数患儿均通过药物来治疗AKI,但目前仍没有研究证实药物对肾脏的保护存在决定 性作用治疗AKI的药物一般有利尿剂、多巴胺、非诺多泮、钙离子通道阻滞剂及钠尿肽等 4.1.1利尿剂利尿剂在治疗少尿AKI中应用广泛，袢利尿剂应用最广拌利尿剂作用于远区小管和髓 袢升枝粗段抑制钠和氯的重吸收，提高肾脏的灌注量，并对肾血流重新分布，可减轻容量负 荷或水肿目前研究［15］发现利尿剂对AKI患者的死亡率，是否需行透析治疗，住院天数及 加速肾功能的恢复均无明显帮助且Lassingg A等学者［16］对126名行心脏手术患者随机使 用多巴胺(2ug/kg/min)、呋塞米(0.5ug/kg/min)或安慰剂(0.9%生理盐水)进行分析，发现呋 塞米与安慰剂对比不仅可尿量堉加，也可使术后血肌酐升高。

故除容量过度负荷外，不建议 使用利尿剂治疗AKI4.1.2多巴胺、非诺多泮多巴胺通过作用在肾脏和肾上腺的多巴胺受体增加肾脏血流灌注Siribvclla S等［17］ 认为心脏术后并发AKI,早期联合持续使用多巴胺、速尿、甘露醇，多数患者即可获得满意 的尿量( l-3ml/kg/h)，不需要透析而肾功能较快恢复至正常但在后AKI的Meta分析的研 究中发现小剂量多巴胺(<5ug/kg/min)可使尿量增加24%,但血清肌酐无明显改变［18］, 无肾功能保护作用［19］，且不能预防AK1［2O］故KDIGO 2012指南不推荐使用低剂量多 巴胺预防或治疗AKI［21］在成人心脏手术后的肾损伤，使用小剂量的多巴胺可使术后24-48 小时肾小球滤过率降低4.26ml/mi［22］，并可引起快速性心律失常、心肌缺血、小肠血流量减 少、甲状腺机能减退；多巴胺的排钠效应，反而加重AKI时的低血容量，减少肾灌注［23］非诺多泮是多巴胺D1受体激动剂，对肾脏血流类似于低剂量多巴胺，能降低血管阻力， 增加肾血流量及肾小球滤过率关于非诺多泮研究的Meta分析可得出结论［24,25］:应用 非诺多泮可降低心脏术后AKI的发牛.率，降低心脏术后对肾替代疗法的需要及病死率。

但因 考虑非诺多泮的降压作用，有加重AKI的潜在风险，KDIGO 2012指南也不建议非诺多泮用 于预防和治疗AKI［21］Ricci Z等［26］对40位行先天性心脏病婴儿进行的临床对照试验， 发现低剂量非诺多泮(0. lug/kg/min)持续静脉泵入对肾功能改善、尿量、容量平衡无帮助， 不能降低AK1发生率、ICU入院吋间，但对患儿的血液动力学及血压无明显不良影响后 Ricci Z等［27］再次对80名先天性心脏病患儿予以高剂量非诺多泮(lug/kg/min)持续静脉 泵入，结果较前相似，仅降低术后NGAL及CysC不管低剂量的多巴胺或非诺多泮均缺乏有统计学效能、多中心、前瞻性的儿童临床研宂 來支持用于预防和治疗AKI,故均不建议在临床使用来治疗或预防AKI4.1.4利钠肽利钠肽分为心钠肽(Atrial Natriuretic Peptide，ANP)及脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)ANP是心房心肌细胞产生具有利尿及血管舒张活性的28个氨基酸肽，可增加肾小球 滤过率和利尿的作用21一个源于19个ANP研究的Meta分析得出［28］,使用ANP的治疗 组与对照组在病死率方面差异无统计学意义；低剂量ANP可减少透析需求及入院天数；而高 剂量ANP可出现低血压或心律不齐等不良反应。

ANP在心脏手术后并发AKI的患者中同样 可减少透析需求Mori Y等［29］对42名行主动脉弓术后的患者术后予以低剂量的ANP (0.0125ug/kg/min)认为ANP可有效降低AKI。