恶性肿瘤生物治疗的临床应用.ppt

恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升李玉升中国医学科学院中国医学科学院中国协和医科大学中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤医院 揖邻疏挫锈遥忍址漱殴灵鸵匠椒讯私茧低影麻骄笺强法裳萧烘供泅禾莉重恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌与免疫癌与免疫--1•1943年，年，Gross L发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应生免疫反应•70年代，年代，Burnet提出提出“Immune surveillance of cancer”，并用，并用BCG治愈某些肿瘤治愈某些肿瘤•近近20年来免疫学的主要进展是发现年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非细胞识别抗原而非抗体，抗体，CD8+ T细胞含有细胞含有IL-2受体；动物试验发现向肿受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入瘤细胞内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子B7-1与与T细胞表面的细胞表面的CD28相结合。

相结合勇虹躬焉憾炕飘还摈诈瓶囱睬灼蜕所蹿帜薛吭掐金涛又俞发絮赫规孙慈祟恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌与免疫癌与免疫--2•约约10%的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；•有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%病人出病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61%，对照组复发率，对照组复发率87%攀儿饿笼拍耪赘兄娜磨灌荡饺旦驹廉谎己践魁旱蒙俱泣宅笺暂球见如侠绳恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌生物治疗的基本原理癌生物治疗的基本原理           生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制免疫系统在发育过程中法刺激机体的免疫防御机制免疫系统在发育过程中可监视并排除可监视并排除“非己非己”的分子或病原微生物，而不与自的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应免疫系统不同于其他大多数组织系统，身组织起反应免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。

免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、系统内外自由循环免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成免疫细胞主要皮细胞和体内许多细他细胞参与完成免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子对抗原抗体反应和作用于免疫分泌抗体和细胞因子对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性为癌的免疫治疗提供了新的可能性拥郁秋哗奢孺邹只吐阮我气花韦栖饯划针势精厂梨西颓饼糕凸琶庶认掣毗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用免疫系统有关细胞免疫系统有关细胞            发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的占血液白细胞总量的20%，按其发育和功能不，按其发育和功能不同，可分为同，可分为3个只要类型：个只要类型：B细胞、细胞、T细胞和裸细胞和裸细胞通常用单克隆抗体分析细胞表面分子通常用单克隆抗体分析细胞表面分子不同抗体可检测不同类型白细胞有些抗原为不同抗体可检测不同类型白细胞。

有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有分化群（所特有分化群（Cluster of differenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分通常用来描述白细胞表面的不同成分甲吗伪衫拔提搭堵铰爸累护戎滇向瘪徘辣卖署倔烁篷猴泄典果氢蝗共冰怒恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞--1•       胸胸腺腺来来源源的的淋淋巴巴细细胞胞或或称称T淋淋巴巴细细胞胞，，都都是是CD3+细细胞胞，，通通过过T细细胞胞受受体体（（TCR））识识别别抗抗原原，，与与免免疫疫球球蛋蛋白白相相似似，，受受体体也也具具有有特特异异性性T细细胞胞又又可可以以分分为为两两大大类类：：能能够够直直接接进进行行细细胞胞杀杀伤伤的的 CD8+细细胞胞毒毒性性T细细胞胞（（CTL）），，与与产产生生细细胞胞因因子子的的CD4+T辅辅助助淋淋巴巴细细胞（胞（Th）  •        CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA））I类分子类分子的靶细胞相互作用。

所有细胞都普遍表达的靶细胞相互作用所有细胞都普遍表达HLA I类分子，是一种类分子，是一种由由8~10个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来CD8+T细胞的细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（（cytolyin）即穿孔素（）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（）和颗粒酶（grazmes）（含有丝）（含有丝氨酸氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡 谐乱宫塑涤钻崇墒练汐沿泛描愈拜厅释晃因锣白矽鹊聪憎确蹭蕉俺餐瑰认恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞--2•         CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞（细胞与特异性的抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞、）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达树突状细胞以及表达HLA II类分子的类分子的B淋巴细胞相互作用。

淋巴细胞相互作用HLA  II 类分子是具有类分子是具有12~20个氨基酸的长肽，由个氨基酸的长肽，由APC细胞摄取与加工细胞摄取与加工外源性蛋白而来外源性蛋白而来CD4（（+））T细胞的特异性细胞的特异性T细胞受体被活化后，细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强细胞就开始产生细胞因子，以增强B细胞抗体的产生、支持细胞抗体的产生、支持T细胞细胞应答及激活其他免疫细胞基于细胞因子产生的方式和刺激他们应答及激活其他免疫细胞基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，的抗原以及它们所支持的免疫应答，T辅助细胞可以进一步分为辅助细胞可以进一步分为两个亚类：两个亚类：Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（通过分泌白介素（IL））-2、干扰素（、干扰素（IFN））-r及肿瘤坏死因子及肿瘤坏死因子（（TNF））-b而激活巨噬细胞；而激活巨噬细胞；Th2细胞支持细胞支持B细胞应答，并通过分细胞应答，并通过分泌泌IL-4、、IL-5、、IL-6与与IL-10，支持，支持IgG、、IgA与与IgE的产生这两的产生。

这两个亚类的个亚类的CD4（（+）细胞都产生）细胞都产生TNF-a、、IL-3和例细胞巨噬细胞及和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（落刺激因子（GM-CSF）TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激而因素的刺激而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应细胞对过敏源和寄生虫发生反应 癣钝掳亲潍锤压晒赡豹蔽扎顶绵玄梁止蹿残辩饯满权挎齐羊搜铝吵虑琐伍恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞--3•       自自然然杀杀伤伤细细胞胞(NK)是是一一些些大大颗颗粒粒细细胞胞毒毒性性淋淋巴巴细细胞胞，，与与 T、、B淋淋巴巴细细胞胞明明显显不不同同 NK细细胞胞参参与与宿宿主主的的第第一一线线防防御御，，是是非非特特异异性性的的，，这这些些细细胞胞是是 CD3（（-））细细胞胞，，不不表表达达 T细细胞胞受受体体 NK细细胞胞表表达达促促进进细细胞胞粘粘附附和和免免疫疫球球蛋蛋白白受受体体（（ FcR））的的 CD56分分子子 NK细细胞胞参参与与抗抗体体依依赖赖性性细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒性性 (ADCC)，， NK细细胞胞不不是是靶靶细细胞胞特特异异性性的的，，但但是是通通过过目目前前尚尚未未明明确确的的作作用用机机制制，，显显示示靶靶细细胞胞选选择择性性。

 NK细细胞胞对对肿肿瘤瘤细细胞胞和和病病毒毒感感染染细细胞胞的的细细胞胞毒毒性性明明显超过对正常细胞的细胞毒性显超过对正常细胞的细胞毒性• 具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了噬细胞单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加巨噬细胞巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中 损蛔担翻郊牺胞晶舒储吨扑祥鸟臂彩衡鸿项且氢那瓮江哑矽乡全侯夏牧翠恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用引起细胞破坏的免疫效应机制引起细胞破坏的免疫效应机制        抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用进巨噬细胞的吞噬作用             免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。

CTL(细胞毒细胞毒T淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟              NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚              经经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞，可溶解多种恶性细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用细胞，对正常细胞无作用              活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞             免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用买点俐铀税敢榨面技右叹茸袖豫释腥街线淘领踞抱桅味韵溢并拉褐逾筹械恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤免疫细胞肿瘤免疫细胞•Th细胞通过细胞通过II类类HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因抗原识别，然后分泌各种细胞因子如子如IFN-r,IL-2;•CTL通过通过I类类HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别其肽的表达，区别Th与与CTL主要为主要为CD4和和CD8分子的分子的表达，与表达，与I,II类类HLA形成的复合物；形成的复合物；•APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的B细胞；细胞；•NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由细胞在外周血中为淋巴细胞，由Th细胞释放的细胞释放的IL-2活化。

活化峙何忠鹤坝息糕衍爷抖逛罐允致捷给俏谬哩扒义嗣抑授袋盂镀味蒂埔砌鼓恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；要的治疗方法；2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、移率高、 5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；特点；3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率（早期胃癌淋巴结转移率3%~24.9%;I期恶性期恶性黑色素瘤复发转移率黑色素瘤复发转移率11%）；）；4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率的近期有效率,但对存活改善不满意但对存活改善不满意;5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL罢添酵轿砰窄拢闸赘强领弊皮育印咎炬刷扰伪芳鞠汐烧指庐很荡怒杭锹茄恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤的生物化学治疗恶性肿瘤的生物化学治疗•        恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。

以达到提高治愈率和改善存活的目的生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，药物有协同作用或疗效相加作用，二者二者合用在合用在维持肿瘤患者的长期存活维持肿瘤患者的长期存活方面具方面具有独到之处有独到之处劳武进磊娜动劣鲜览拜糯蜂俏梦堤琼孙晨谨工疡绅摸锡巾痈晋壮沪达流忙恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物反应调节剂生物反应调节剂(BRMs)的概念的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs:1.直接增加机体抗肿瘤作用直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等如细胞因子等2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应疫反应;3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;4.增强肿瘤细胞的免疫原性增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感胞毒药物更敏感;5.预防或逆转细胞转化等预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)协泊梳竣趴熏劳雨拒绿岿募奄腐你胁此蛙茹撮吟地歼拼次獭用洋乳睛露捻恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物反应调节剂的种类生物反应调节剂的种类1.细胞因子细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；等；2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，细胞，TIL细细胞，胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；干细胞；3.抗体抗体:抗肿瘤单抗抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体抗细胞表面标记抗体;4.基因治疗基因治疗;5.肿瘤疫苗肿瘤疫苗;6.抗血管生成类抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂酶及抑制剂;9.某些菌类及其有效成分某些菌类及其有效成分:卡介苗卡介苗,短小棒状杆菌短小棒状杆菌,链球菌链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。

济南假单胞菌等倪苞透哆拟韧绪直薄保诅煎闰梆涧架谰策邵民鸡谋温层胁八肺彦净津咕绞恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子及其受体细胞因子及其受体•干扰素及其受体：干扰素及其受体：I型型-IFN-a,IFN-b;II型型-IFN-r;•IL-2及其受体：及其受体：IL-2由活化的由活化的T细胞分泌，可活化细胞分泌，可活化NK,B,单核和巨噬细胞，单核和巨噬细胞，NK细胞被细胞被IL-2活化后具有活化后具有细胞溶解作用，并分泌细胞溶解作用，并分泌IFN-r;•GM-CSF及其受体：及其受体：GM-CSF诱导巨噬细胞、单核诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和ADCC作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；•IL-12及其受体：由活化的单核、及其受体：由活化的单核、NK、树突状细胞、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，，刺激细胞反应，，刺激NK,T细胞产生细胞产生IFN-r.今龄葛烽电鞠斌新下孤巫纬透扬奈邀镁炳爹篮犀萌惫泛写痛属孺扯做奥罐恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌免疫治疗的分类癌免疫治疗的分类----------------------------------------分类分类                            举例举例----------------------------------------------------------------------------------------主动免疫治疗主动免疫治疗        非特异性非特异性      免疫佐剂如免疫佐剂如 BCG、左旋咪唑、干扰素、、左旋咪唑、干扰素、                                     IL-2         特异性特异性         肿瘤疫苗肿瘤疫苗被动免疫治疗被动免疫治疗         抗体抗体             单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联         细胞细胞              TIL、、LAK细胞细胞 间接治疗间接治疗             去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子----------------------------------------------------------------------------------------倦仿癸拌舀钉辉虚锗弹圈揪哆蜡叔逃屿帖仪专陋尹夷雁瞳腿梯冉留缸莉串恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子---干扰素干扰素(IFN)主要主要作用：作用：1.直接抗病毒直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和和肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(TAA)的表达的表达;3.增强增强NK细胞的细胞毒作用；细胞的细胞毒作用；4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作作用；用；5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.奎蚕揖徘挪锁画趾薪悲瘪柳美悸悔取挺详恢严哨轧硝恋鸡铲槐坑怒耙安傣恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用IFN-a的有效病种的有效病种•血液肿瘤血液肿瘤:毛细胞白血病毛细胞白血病,慢粒慢粒,低度恶性淋低度恶性淋巴瘤巴瘤,多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤;•实体瘤实体瘤:恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤,肾癌肾癌,Kaposi’s肉瘤肉瘤;•              内分泌性胰腺肿瘤内分泌性胰腺肿瘤;•类癌类癌.柒阜讲锥略纳账地莹倍七驼矢函瓶盟谩扩舜迎差缅墅颧灼慎遏觉州譬诊谁恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用IL-1~18----------------------------------------IL-1    来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；IL-2            活化的活化的T细胞；调节细胞；调节T,B,NK,单核细胞的分化；单核细胞的分化；Il-3             T细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；IL-4      CD4+细胞，某些细胞，某些CD8+细胞，促进细胞，促进CD4+细胞的分化；细胞的分化；IL-5     CD4+细胞，细胞，must细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；IL-6     T、内皮、单和和成、内皮、单和和成f细胞，促进细胞，促进B细胞分化，巨噬成熟；细胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11 ……..-----------------------------------------------------------------------------------------郧板秧革蛀芹蠢短仓笨蛙毁思遇质荷禹嫩固窿昨轰件设惨陨鉴曰慈庇越有恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子—白细胞介素白细胞介素•IL-2和和 IFN-r代表了代表了Th1辅助细胞产生的主要细辅助细胞产生的主要细细胞因子细胞因子;•IL-2在在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用细胞的生长和成熟中起着关键性作用;•IL-2具有多种生物学功能具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的诱导抗原刺激的T细细胞增殖胞增殖,增强增强MHC限制性抗原特异性限制性抗原特异性T细胞的细细胞的细胞毒作用胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的细胞的MHC非限制性非限制性LAK细胞活性细胞活性,对其他细胞因子对其他细胞因子的诱导作用等的诱导作用等.钵征宝俞个舵贰遭什懂苏假恃单申阜德守班摈镍谈哇帖腕伶室列卫貉震踩恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子—造血生长因子造血生长因子•目前美国目前美国FDA批准正式用于临床的只有批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种三种;•G-CSF和和GM-CSF的适应征的适应征:预防化疗引起骨髓预防化疗引起骨髓抑制的感染抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症治疗严重粒细胞减少症,动员外周动员外周血祖细胞血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复促进自体骨髓移植的恢复;•EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;•TPO主要用于化疗引起的血小板减少症；主要用于化疗引起的血小板减少症；•SCF用于动员外周血祖细胞。

用于动员外周血祖细胞眺穷骄它蹈辱薛樱习艰教勤寨厌酪纵蛹澎滨热诽侨赃抒路涕沤撤近映摸期恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗•LAK细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与经与IL-2共共同培养后回输给病人同培养后回输给病人LAK/IL-2因其疗效并不优于单因其疗效并不优于单用用IL-2,而且在花费而且在花费/效益比率上无优势，目前已不用；效益比率上无优势，目前已不用；•CTL疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加加 IL-2与肿瘤细胞一起反复培养由于与肿瘤细胞一起反复培养由于CTL可来源于可来源于CD8+或或CD4+的的T细胞，因而其临床疗效不肯定细胞，因而其临床疗效不肯定•TIL疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经细胞，经CD3抗体刺激，在低浓度的抗体刺激，在低浓度的IL-2中扩增，然中扩增，然后回输给病人后回输给病人TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；•IVS细胞：肿瘤特异性介于细胞：肿瘤特异性介于LAK和和TILs之间，如之间，如TAK细胞。

细胞葫诱魔棒启企野坦矛贡械抵附娄叭沾札尔溪放诡篙统颈很堂闻肖暇酱鳃迎恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用过继性免疫疗法存在的问题过继性免疫疗法存在的问题-------------------------------------------------1.肿瘤抗原表达弱肿瘤抗原表达弱,MHC-1分子消失分子消失;2.肿瘤细胞的不均一性肿瘤细胞的不均一性;3.培养细胞本身的抗肿瘤作用差培养细胞本身的抗肿瘤作用差;4.带瘤病人的免疫功能受抑带瘤病人的免疫功能受抑:            CD4Th介导的免疫应答低下介导的免疫应答低下            VEGF使使DC分化障碍分化障碍            IL-10抑制抑制DC上上B7表达和表达和IL-12分泌分泌            IL-6使使IFN-a,TNF-a分泌受抑分泌受抑5.输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱;6.缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.近辛异狗粳剪缄耐斟科脚赌馏在蝉辟拂娥钒九沦读浸乃哼欲从嘻腥轧盂吠恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤疫苗肿瘤疫苗•目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。

如强肿瘤相关抗原的免疫原性如•神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；•肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和体和CTL细胞细胞•CEA基因疫苗，基因疫苗，PSA基因疫苗基因疫苗至拄版门责拯靶孝占吓陶裂冬诽锡霞炸似赶队稻流嘛被镁唤断疗运挑疲萨恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用代表性肿瘤瘤苗代表性肿瘤瘤苗-------------------------------------------------------------------------                        非限定性抗原非限定性抗原                 限定性抗原限定性抗原-------------------------------------------------------------------------黑色素瘤黑色素瘤    完整黑瘤细胞完整黑瘤细胞+BCG             GD2,GD3,GM3                     自身黑瘤细胞自身黑瘤细胞+DNP             抗非典型性单抗抗非典型性单抗                     黑瘤细胞溶解瘤苗黑瘤细胞溶解瘤苗                MAGE,MART,gp-100                     基因调节自身细胞基因调节自身细胞                免疫源多肽基因免疫源多肽基因大肠癌大肠癌        完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞+BCG      瘤苗瘤苗CEA基因，基因，                                                                         CEA抗基因型瘤苗抗基因型瘤苗肾癌肾癌            完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞+BCG                      GM-CSF转染的自身癌细胞转染的自身癌细胞前列腺癌前列腺癌    GM-CSF 刺激的自身癌细胞刺激的自身癌细胞    PSA肽加树突状细胞肽加树突状细胞                                                                         用于激素耐药者用于激素耐药者乳腺癌乳腺癌        病毒调节的自身癌细胞病毒调节的自身癌细胞         刺激刺激T细胞对细胞对 Bcl-2起反应起反应                                                                      刺激刺激T细胞对细胞对MUC-1起反应起反应------------------------------------------------------------------------------------------睡图言纲丹筋局烩虱焉棚代佣念栗翅辩隘沽匝冀换仟栽盗雨滤烛彪口逼犯恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用单克隆抗体单克隆抗体1•诊断：诊断：CyT103—用于产粘蛋白腺癌细胞用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗如结肠癌、卵巢癌等；抗B72.3—术术前应前应用以指导手术用以指导手术;•治疗：美国治疗：美国FDA曾经批准曾经批准2种非抗肿瘤单种非抗肿瘤单抗：鼠单抗抗：鼠单抗OKT3,用于器官移植；抗血用于器官移植；抗血小板上的小板上的 糖蛋白糖蛋白IIb/IIIa受体的人鼠嵌合受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态硬化切除术后的高凝状态草兵讶鲜蹈古匆擦臭炙掏此杉瞄虾肢萄翼歇搂娘恩氦荒棵羞舶缸闹挥眨蜀恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用单克隆抗体单克隆抗体2•美罗华（美罗华（Rituxan):1993年起用于年起用于CD20(+)化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药RR60%,部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和和CHOP方案联合应用方案联合应用RR96%,CR63%.•Herceptin:用于用于Her2/neu过渡表达的肿瘤。

过渡表达的肿瘤转移性乳腺癌表达占转移性乳腺癌表达占25%~30%Herceptin用法：第用法：第1周首次周首次370mg .ivgtt,之后之后100mg/周，连续周，连续9周含速矢琵刘阵即港艾厩陆灿缓欢绪迪毒森结坍杨汞沽壕具澎使葵帛寂志堆恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗•把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或基因产物的异常基因产物的异常•美国美国FDA批准有关项目已超过批准有关项目已超过100，其中，其中以以P53在头颈部肿瘤和在头颈部肿瘤和NSCLC的研究最的研究最多临床需要好的转基因载体，美国已多临床需要好的转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告有基因治疗导致病人死亡的报告•Decitabine—重重新激活肿瘤抑制基因新激活肿瘤抑制基因问烃僻豢蓝戚馋践包爷坷仰脏膊揪芬输侩珊谓砍咳绥影衙魁隆瓷入丑皑知恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用部分癌基因与肿瘤部分癌基因与肿瘤--------------------------------------------K-RAS   作用机制为点突变；作用机制为点突变；   肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；        N-RAS         点突变；点突变；                 髓性白血病、大肠癌髓性白血病、大肠癌H-RAS       点突变；点突变；                   膀胱癌膀胱癌EGFR        扩增；扩增；                        鳞癌、神经胶质瘤鳞癌、神经胶质瘤NEU           扩增；扩增；                       乳腺、卵巢、胃癌乳腺、卵巢、胃癌C-myc     染色体易位、扩增染色体易位、扩增 ;    SCLC,Burkitt’s淋巴瘤淋巴瘤N-myc        扩增；扩增；                        神母，神母，SCLCL-myc        扩增；扩增；                        SCLCBcl-2          染色体易位染色体易位                B细胞淋巴瘤（滤泡性）细胞淋巴瘤（滤泡性）Cyc D1………------------------------------------------------------------------------------------------州羡骗辆缚炊蓬眷见帅敖棺席此志闽单见蓟座灾骗芥降霖花双惯来哑炳觉恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤--------------------------------------------------------表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂）阻断剂单克隆抗体单克隆抗体抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗基因治疗基因治疗--------------------------------------------------------柒掩眶著何突膀讣裕钡蒲裤捻肢戳遭棵怔衬倪解嗓驴凳矽钵滓磨辑凑震绪恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用信号传导抑制剂（信号传导抑制剂（Signal Transduction Inhibitor））HER-2 及及Herceptin           已知已知HER-2（人类表皮生长因子受（人类表皮生长因子受体体-2）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。

着关键作用Herceptin连续使用可阻断连续使用可阻断HER-2的再循环入胞浆膜，加速的再循环入胞浆膜，加速HER-2进入降解旁路，防止其与进入降解旁路，防止其与HER蛋白相互蛋白相互作用作用疲虞崭赣拿域勇共室讲吼田阴生胡臀鱼律佬囊陀欺受耳喻悠嫩射姬希雀赫恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用HER-2/Herceptin   1.  97例晚期乳腺癌（曾应用例晚期乳腺癌（曾应用3程化疗、程化疗、87%有内脏转移、有内脏转移、65%用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 结果：结果：Her-2阳性者阳性者 RR83%；；HER-2阴性阴性者者 RR45%   2.  40例晚期乳腺癌应用例晚期乳腺癌应用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .结果结果: RR 75%(HER-2+++80%)         已有报告已有报告Herceptin 有心肌毒性有心肌毒性,目前有观察目前有观察Herceptin + EPI + CTX 治疗乳腺癌对心肌的影响治疗乳腺癌对心肌的影响.善装禹伟绊骆哗抖歪猜怖赘茬绰涛晕骸赘数波舵库鄂练栽击扶媒楞串饲烈恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂及其抑制剂            表皮生长因子的过度表达与预后差、转移表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。

快、生存期短有关EGFR抑制剂有可能通过抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用他们常与化疗和放移等而实现其抗肿瘤作用他们常与化疗和放疗合用起到协同作用临床前研究表明，疗合用起到协同作用临床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤停止生长停止生长狱禄初氰绳房占嘲俭卤服幻尼样吟跨或铣怜怠钟怀贪经腮许蘸锦霜吻避鱼恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用EGFR 过度表达的发生率过度表达的发生率       -----------------------------------------------------        NSCLC                              40%~80%        H/N Cancer                        80%~100%        Prostate Caner                    80%~90%        Brest Cancer                       14%~91%        Gastric Cancer                    33%~74%        Ovarian Cancer                   35%~70%    ----------------------------------------------------------亨帆皿茵宪坊引递喘弦锚颖殆妥率逐韵转姓蝶狗炬锚肠贱娠付爷希滓岛坷恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Iressa（ZD 1839）           Iressa是一类强有力的是一类强有力的EGFR-TK抑抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加信号转导通路起阻断作用，还可增加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化疗等化疗药物的抗肿瘤作用。

主要副作用为恶心、药物的抗肿瘤作用主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应近期日本已有呕吐和皮肤反应近期日本已有Iressa治治疗晚期胃癌的研究疗晚期胃癌的研究人抱悯桶退忿酞柿戒进凑校捧睦垮至守枪导射皋承侧纷寥晨机铅伞咆九稀恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用OSI-774           OSI-774 是另一种喹那唑啉类化合物是另一种喹那唑啉类化合物可选择性的直接抑制可选择性的直接抑制EGFR-TK的活性，的活性，减少减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡体外实验证实，生长停止、走向凋亡体外实验证实，OSI-774对乳腺癌、对乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和、卵巢癌和头颈部癌有效头颈部癌有效           目前已有目前已有OSI-774 联合放联合放/化疗治疗化疗治疗恶性肿瘤的临床研究恶性肿瘤的临床研究民艾钠福弛趟媒竹贴喳受扁紫拳违斤咬暗帅菠弗贯巩橇编由妙抉薪谍惜氦恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用C-225（（Cetuximab））--1            C-225是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，通的人源化嵌合单抗，通过阻断过阻断EGF和和TGF-a与与EGFR结合抑制肿瘤生长，主要结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。

用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌            有报告有报告121例例CPT-11/5-FU治疗失败的大肠癌，治疗失败的大肠癌，EGFR阳性率阳性率72%，应用，应用C-225   250mg/m2    /w+ CPT-11  RR  48%              MD.Anderson  报告报告  96例头颈部癌先用例头颈部癌先用PDD/     Taxol或或PDD/5-FU治疗，然后对治疗，然后对NC或或PD病人加用病人加用     C-225联合化疗结果：联合化疗结果：41例例NC病人中，又有病人中，又有10例例（（24%）有效，）有效，25例（例（61%））NC ；；22例例PD病人中有病人中有5例（例（23%））PR，，6例（例（22%））NC 咕途素猴蒂浪卑私僚败椰恃朝命钡案请肥微粮调胁桨勃滴宅教耀实褂唇续恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用C-225  --2•治疗治疗40例胰腺癌，与应用健择的对照组例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，相比，1年存活率年存活率32.5%:18%；；•63例头颈部癌例头颈部癌,RR23%浆关将皿捻风历韧招准距艘越瑰叫雪壳阔瘦叼叼殷军巴寅骚泞膏龄耍溢毗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用EGFR-TK拮抗剂拮抗剂Glivec(STI-571)            已知酪氨酸激酶（已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促进）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，C-kit酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（GIST）有）有关。

关           有研究有研究 Glivec  300mg/d/po治疗治疗CML临床临床血液学血液学CR 98%，观察，观察5个月，细胞遗传学缓解个月，细胞遗传学缓解率率53%            Glivec  400mg/d/po治疗不能手术的晚期治疗不能手术的晚期GIST 35例，例，PR 54%，，NC 34%（（GIST 对放对放/化疗抗拒）化疗抗拒）晒糠腻赡晕榨饶术欲匹帚给砷诬戎垢研雨饱辐亦讯稀受雪抄距岿蓖擎帧瘟恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用4646例恶性例恶性GISTGIST临床分析（作者等，临床分析（作者等，20022002）） 胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Gastrointestinal Stromal Tumor, GISTStromal Tumor, GIST）一词于）一词于19831983年由年由MazuMazu等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别目前关于恶性胃肠道学行为相比有较大差别目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性间质瘤（恶性GISTGIST）的报告较少，我们报告）的报告较少，我们报告4646例恶性例恶性GISTGIST的临床特征，并且与的临床特征，并且与2121例良性例良性GISTGIST比较。

比较 后乔绘份因唾柯吗展敞饿兢摊烂炸巩洗烂瓢步姆期崇滤鸦币妆衣旁谁届穗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用46例恶性例恶性GIST临床表现临床表现--1•       患患者者出出现现症症状状到到就就诊诊时时间间为为3天天~2年年，，中中位位时时间间1个个月月发发病病时时主主要要的的症症状状和和体体征征主主要要有有腹腹痛痛25例例（（ 56.1%）） 、、 腹腹 部部 肿肿 块块 17例例   (36.9%)、、 贫贫 血血 15例例(32.6%)、、黑黑便便12例例（（26.1%））其其他他症症状状有有腹腹胀胀（（6例例））、、乏乏力力（（3例例））、、进进食食困困难难（（3例例））、、恶恶心心呕呕吐吐（（3例例））、、厌厌食食（（2例例））、、便便秘秘（（2例例））、、腹腹泻泻（（1例例））、、腹腹水水（（1例例））等等21 例例良良性性GIST出出现现症症状状到到就就诊诊中中位位时时间间 1个个月月（（7天天~2年年）），，主主要要症症状状为为腹腹痛痛（（7例例，，33.3%））,1例例黑黑便便，，无无贫贫血血者者67例例GIST中中仅仅1例例白白细细胞胞减减少少，，1例例肌肌酐酐升升高高，，其其他他所所有有患患者者的的肝肝肾肾功功能能、、心心电电图图均均在在正正常范围。

中位常范围中位KPS评分评分90分 荣驯诈魂鸽区芥贮塌倪变敦涧选明肘抨姿曰蔫赘疾萨半卿聊护亡练羊杭蓟恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用4646例恶性例恶性GISTGIST临床表现临床表现--2--2 46 46例患者中有例患者中有2121例出现转移或复发，例出现转移或复发，1717例不能根治性手术切除，例不能根治性手术切除，9 9例接受含例接受含DDP/EPI/DTIC/IFODDP/EPI/DTIC/IFO的局部化疗或全身化的局部化疗或全身化疗，仅疗，仅2 2例部分缓解例部分缓解 湖忻晒盂敖乘婶郸勤隶呀先公管优司钞郝诞小牟纷铝秦瓮差挣蛀菲囱肮腾恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用GIST免疫组化检测结果比较免疫组化检测结果比较---------------------------------------------------------------------------------------研究研究      例数例数   CD34+  SMA+   NSE+  S-100+  Vimentin+  Desmin+--------------------------------------------------------------------------------------Miettimen 50      70%    20~30%  --        10%       --              <5%赵氏赵氏         162      64%    47%      61%     19%      100%        --本组本组           67      83.3%  16.7%  100%   62.5%    100%       12.5%--------------------------------------------------------------------------------------- 阳恐臀鼻灵岁魁灼播黎秘老暴册螺尼证句攀鲍胜昭军氖呵谐佑戏悯呸谅针恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用GIST临床表现临床表现--3• 有作者把有作者把125125例例GISTGIST分为分为4 4组观察预后。

第组观察预后第1 1组为肌源性肿瘤；组为肌源性肿瘤；第第2 2组为神经源性肿瘤；第组为神经源性肿瘤；第3 3组是组是c-kitc-kit阴性的阴性的GIST,GIST,第第4 4组为组为c-kitc-kit阳性的阳性的GISTGIST与另外3 3组相比，第组相比，第4 4组组c-kitc-kit阳性的阳性的GISTGIST病人肿瘤较病人肿瘤较大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤坏大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤坏死率高，易出血死率高，易出血C-kitC-kit阳性组病人无论无病生存时间、总的生存阳性组病人无论无病生存时间、总的生存情况均明显差于另外三组情况均明显差于另外三组• 加拿大学者报告加拿大学者报告5050例原发于小肠的恶性例原发于小肠的恶性GISTGIST，其中局限性病，其中局限性病变变1111例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）2424例，穿孔例，穿孔4 4例，多原例，多原发病变发病变2 2例，远处转移例，远处转移9 9例所有病人均经手术治疗，其中可完全例所有病人均经手术治疗，其中可完全切除者占切除者占70%70%；有；有43%43%的病人在术后的病人在术后2 2年内局部复发；有年内局部复发；有59%59%的病人的病人在术后在术后2 2年内发生远处转移。

病变可完全切除者，年内发生远处转移病变可完全切除者，5 5年生存率年生存率42%42%；；不能完全切除者，不能完全切除者，5 5年生存率仅年生存率仅8%8%3434例病人死于复发经多变量例病人死于复发经多变量分析表明，早期病变和完全根治性切除的分析表明，早期病变和完全根治性切除的GISTGIST病人可望获得较长病人可望获得较长时间生存时间生存 乳拘申允仙泡吹瞩霓尤捡坎芳剁凹赘仑粥砖拯栖靶揪引炼奥拷昏坎剂劝佬恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤的侵袭、转移过程恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖原发肿瘤增殖—肿瘤血管新生肿瘤血管新生—消化基底膜消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，                     形成瘤栓并转移到远端器官形成瘤栓并转移到远端器官—穿出血管并形成微小转移灶穿出血管并形成微小转移灶—肿瘤血管新生肿瘤血管新生—转移灶增殖转移灶增殖斥唐冗魂峻真割笔舅侥唉棉冻辫耗灭泪狠滑沿开痊洽威刻墒喉陇弗谷梢狞恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Antiangiogenesis             1971年，年，Falkman J  首先注意到肿瘤生长依赖血首先注意到肿瘤生长依赖血管生成，没有血管，超过管生成，没有血管，超过1~2mm3的肿瘤就不能生长，的肿瘤就不能生长，随后发现同样见于肿瘤转移。

动物实验发现抗血管生随后发现同样见于肿瘤转移动物实验发现抗血管生成可是肿瘤生长缓慢由于成人对血管生成的需求较成可是肿瘤生长缓慢由于成人对血管生成的需求较少，因而治疗耐受较好肿瘤细胞具有遗传不稳定性、少，因而治疗耐受较好肿瘤细胞具有遗传不稳定性、异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象透恭协魁伏婚坏长透钝绊盏蓄凑佛枫舒横篷庙镭帧泰逢败蒂裹绝迹骸帮锌恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用血管生成抑制剂分类血管生成抑制剂分类•中和抗体中和抗体                                抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成•     bFGF抗体抗体                               TNP-470•    VEGF抗体抗体                              喹啉喹啉•    血管生成素对抗剂血管生成素对抗剂                 三苯氧胺三苯氧胺•    Suramin 及其类似物及其类似物             青霉胺青霉胺  •    抑制毛细血管基底膜抑制毛细血管基底膜             反应停反应停•    活细胞外基层转化活细胞外基层转化                 干扰素、干扰素、IL-12、维甲酸、、维甲酸、VitD•    抗整合素抗整合素a                           其他其他•    基膜金属蛋白酶抑制剂基膜金属蛋白酶抑制剂         NO合成酶抑制剂合成酶抑制剂•    二甲胺四环素二甲胺四环素                          Fes抑制剂抑制剂•    PAI-1现从峙皿卫干养匿衫圃特箩靠狙俏凶陷府州汹蹈仰硒撑脑距还瘸瓷盾饼换恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用TNP-470•1992年开始用于年开始用于HIV病人，病人，•10~70mg/m2.qod治疗治疗38例例HIV-KS,18例例PR•治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获CR•治疗肾细胞癌，治疗肾细胞癌，25~235mg/m2.qw•剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头晕、共济失调。

晕、共济失调•已有已有 TNP-470联合联合Taxol治疗实体瘤试验治疗实体瘤试验袍沙堂妄您劳驼允裹哎船家保庇貌钱终井霍水心独循琳匿喀锥肚极夺酱美恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Thalidomide•治疗高度恶性神经胶质瘤，治疗高度恶性神经胶质瘤，MR持续持续7个月，不良反应个月，不良反应为药疹为药疹•治疗前列腺癌，可见治疗前列腺癌，可见PSA持续下降持续下降3个月个月•治疗实体瘤疗效与血、尿治疗实体瘤疗效与血、尿VEGF水平有关水平有关•已有已有200~1000mg/d治疗转移性乳腺癌的治疗转移性乳腺癌的II期试验期试验•16例早期多发性骨髓瘤例早期多发性骨髓瘤 200~800mg/d，，6例例PR，，5例例MR，，3例例NC，，2例例PD15例乏力，例乏力，15例便秘，例便秘，7例皮例皮疹，疹，13例轻度感觉异常例轻度感觉异常竞牟逢德获规贮缩峭伴弦跺葵斜烃匈宇种晒炬疲维浊亮凉打峰硼酬系贮山恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Gp-100•1998年年Rosenberg报告，报告， gp-100联合联合IL-2颗调颗调节节HLA-A2复合物，对复合物，对GP-100阳性肿瘤具有免阳性肿瘤具有免疫调节作用，与高剂量疫调节作用，与高剂量IL-2联合应用治疗黑色联合应用治疗黑色素瘤素瘤 RR 42%。

•Boston细胞因子研究组细胞因子研究组2001报告，报告，42例例HLA-A2+黑色素瘤黑色素瘤 gp-100联合联合IL-2 60万万U/kg.q8h X 14次，次，RR10.2%,TTP3个月该作者认为个月该作者认为gp-100未能提高未能提高IL-2活性曹耶矮豢椿搁违望磐吞峪蜡滑吗炉县刻猜萍骄祖昔蔫偿诧宋贡垃糕音缮淫恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用抗肿瘤血管生成药物临床研究抗肿瘤血管生成药物临床研究--1           血管生成是指在已形成血管的基础上形成新的血血管生成是指在已形成血管的基础上形成新的血管的过程，是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提管的过程，是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以通过扩散作用从细在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以通过扩散作用从细胞间隙或的氧气和营养；当肿瘤增大到胞间隙或的氧气和营养；当肿瘤增大到1~2cm3时，扩时，扩散作用已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续散作用已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)、、成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（bFGF)等血管生成正调控因子等血管生成正调控因子的表达。

抑制肿瘤血管生成，就可切断肿瘤生长所需的表达抑制肿瘤血管生成，就可切断肿瘤生长所需营养和氧气，切断肿瘤转移的重要通路，是肿瘤细胞营养和氧气，切断肿瘤转移的重要通路，是肿瘤细胞处于静止期，在联合其他手段彻底治愈肿瘤这就是处于静止期，在联合其他手段彻底治愈肿瘤这就是抗肿瘤血管生成的理论基础抗肿瘤血管生成的理论基础前腋追魄骤涅纪扶撑延呼原乍嫌硝额大前柬大沼蹲嘱铣笨零鹿抒瑰荐垄搔恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用抗肿瘤血管生成药物临床研究抗肿瘤血管生成药物临床研究--2临床应用的几个问题：临床应用的几个问题：1.不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后；不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后；2.具有累积毒性：出具有累积毒性：出/凝血异常，加重老年人心血管病，凝血异常，加重老年人心血管病，影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；3.肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷；瘤负荷；4.可作为正规治疗的辅助治疗，特别适用于肿瘤已控可作为正规治疗的辅助治疗，特别适用于肿瘤已控制但易复发者的维持治疗；可联合放化疗；也可作制但易复发者的维持治疗；可联合放化疗；也可作为高危病人的化学预防。

为高危病人的化学预防柔咽尧然蝴孺塘叮蛔乃率抉铬宰拇丽荧只沉饥贪料树尊苹婶牟券键裹常惜恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤导向治疗肿瘤导向治疗1. 通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、氨基等将化疗药物与单抗或其他载体相连接，氨基等将化疗药物与单抗或其他载体相连接，目的为提高药物的靶向性；目的为提高药物的靶向性；2. 免疫毒素与肿瘤细胞膜上的分子结合免疫毒素与肿瘤细胞膜上的分子结合,进入肿瘤进入肿瘤细胞溶酶体内细胞溶酶体内,抑制蛋白合成抑制蛋白合成,使肿瘤细胞死亡使肿瘤细胞死亡;3. 放射性核素标记的单抗放射性核素标记的单抗;4. 酶前体药物酶前体药物;5. 细胞信号传导药物细胞信号传导药物;6. 基因药物基因药物掖次钠盲肘端酮氦阳懊迸涪修篇霖嘱膏滑绅踏掣逮贞越猪飘坐姨专蜀雅悄恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Antisense Oligonucleotide•2001 ASCO 1325            ISIS 2503 选择性地引起选择性地引起H-RAS mRNA降降解，抑制解，抑制K-RAS突变。

突变 24例例NSCLC 6mg/kg/d.无无RRTTP 3个月作者认为，个月作者认为，ISIS  2503可可能延长某些病人的能延长某些病人的TTP.•2001 ASCO 171           ISIS 3521   2mg/kg/d.civ X28.治疗转移性乳治疗转移性乳腺癌腺癌15例，无例，无RR作者认为应用作者认为应用ISIS治疗乳腺治疗乳腺癌无意义癌无意义内拷琢糠瞪毛兑梢鄙宪录敬铲凋撂嗽灶旷筷册潦眷探轴部训啥玫喊工秆羞恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Newly Approved Clinical Trial1.ECOG   A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu.2.ACOSOG   A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.茅揭婆抖如昨旅帛楼侩庭曝沟炼尤竹擒认说俐磺蜒性秋专重靛顾逆宦著匠恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用3.ECOG   Phase III trial of  bevacizumab (VEFG) ,   oxaliplatin,5-FU and CF vs oxaliplatin,5-FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer .4.MD.Anderson Cancer Center   A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors.袭巾握赂膳每甫厢韶轨旅甜勘佐鸳泵曹袜歌成茹骤棍固众堂擞腿廖磷且秸恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤1•早期病变根治切除术，切缘最小早期病变根治切除术，切缘最小1cm;肿瘤肿瘤>4mm者建议切缘者建议切缘2~3cm可提高局部控制率，可提高局部控制率，但是否延长生存不肯定；但是否延长生存不肯定；•根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特别是脑、骨及皮下转移。

别是脑、骨及皮下转移•常规化疗（如联合常规化疗（如联合DTIC、、CCNU、、DDP)等治等治疗复发或转移的晚期患者近期疗复发或转移的晚期患者近期RR 40~50%，同，同放疗一样，二者较少能延长存活放疗一样，二者较少能延长存活牙纶绿次待嗅橇官托稻屏络殷被吓洒孔爱暖朋糖得都声幸带习梦毅巫另算恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤2•目前认为经过目前认为经过12个月高剂量的个月高剂量的IFN-a作为作为高危患者的根治术后辅助治疗，可提高高危患者的根治术后辅助治疗，可提高存活，常用剂量为存活，常用剂量为3~6MIU.sc.tiw.•高剂量高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤治疗转移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者者69%无病存无病存活超过活超过5年•单用生物治疗总有效率不高，长期使用单用生物治疗总有效率不高，长期使用昂贵的药费也不适合中国国情昂贵的药费也不适合中国国情眶件缉沧止钳斧钦供潞秽荡骋伙窥迈蜕赘踪儒掠盅瓶荤闯嚼厩零为与卸罚恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤3•Lancet 2000.报告法国黑色素瘤协作组的报告法国黑色素瘤协作组的结果结果----•499例患者肿瘤厚度例患者肿瘤厚度>1.5mm,临床检测无临床检测无转移，应用转移，应用IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共共18个个月，随诊月，随诊5年。

年•3年复发率：年复发率：IFN组组 32%;对照组对照组44%唤脯传臀漂荔刺狞付国泞挝匣胞茵塞爽擎醋藏衰替身氏石眉邯嘶佩碱抽射恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤4     RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy--------------------------------------------------------------------------                                                          CR         PR       RR--------------------------------------------------------------------------  CVD alone                                       4            36        40  Alernating BIO/CVD                     0            24        24  Seqential  BIO/CVD                      21           37        58  Concurrent  BIO/CVD                  21           41        62--------------------------------------------------------------------------                    (Legha SS:Semin in Oncol.1997)锈灵悼期骆墟腾砷褂檀痊啪坠聂皖远绝腆有汝儒亿轻篆卢藕狞泪但像嗅逸恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤5         DDP   20mg/m2/d X 4d         VLB   1.5mg/m2/d X 4d         DTIC 800mg/m2/d X 4d         IFN-a  5MIU/m2/d X 5d  sc         IL-2    9MIU/m2/d X 5d  civ           Legha SS:Semin in Oncol.1997胸筷澡渔曾囚壶途荒邻晦膛泞完丸著掖稀嫉光喉阶垦链刻巧汗警隐刽暴隘恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤6         DDP    20mg/m2/d  ivgtt  d1~4         VLB    1.5mg/m2/d ivgtt  d1~4         DTIC   250mg/m2/d  ivgtt  d1~4         IFN-a   3~6MIU/d   sc   tiw         IL-2     2~4MIU/d   im  d5~8,d12~16                  q21d X  3~4  cycles                        （作者修改）（作者修改）洲宝靛唉靛咎籍注且抗酚素演到致石谐孺旅策卵灰增焰椎恍随秩炙赶氢酬恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况--1                --------------------------------------------------------       治疗手段治疗手段                   例数例数          MST        3年（年（%））     -----------------------------------------------------------------     手术手术+生物生物/生物化疗生物化疗  57       2年年8个月个月        36.8     手术手术+放放/化疗化疗              48       1年年8个月个月        12.5     ------------------------------------------------------------------      P                                                <0.05            <0.05     ------------------------------------------------------------------渤诗墓诺铃羞汞锁掀兼舶搂钩微蹲茶姥裸规告帅阐战讽位坛柯挑拓涌囊豺恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况--2              -----------------------------------------------------       治疗手段治疗手段            例数例数                  MST       -----------------------------------------------------       手术手术+生物化疗生物化疗    24                 2年年4个月个月       手术手术+放放/化疗化疗       14                 1年年6个月个月       ------------------------------------------------------ P <0.05       ------------------------------------------------------              (作者等：中华中瘤杂志作者等：中华中瘤杂志.2000)胜轰她甩分昌聪跌苞跪域睛现洲音巩安货彼措禽绊煎细满颊怀阻食宅挨讣恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤9•TAK(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；•肿瘤瘤苗；肿瘤瘤苗；•IL-12具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物疗效，降低度性；疗效，降低度性；•化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有P53依赖性；依赖性；•基因治疗基因治疗辜蜕撒寥回昼券丑锚候忍皆祸岿晶秽盼颤叠奴骆襟笨吮倘藕鹰碎直碘男驳恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肾癌肾癌1•外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段;•25%~57%的患者确诊时已有转移的患者确诊时已有转移,常见转常见转移部位移部位—肺、淋巴结和骨；肺、淋巴结和骨；•晚期或复发患者联合放晚期或复发患者联合放/化疗，疗效不理化疗，疗效不理想；想；•单用激素、内分泌治疗的疗效有限。

单用激素、内分泌治疗的疗效有限仅左返诱烟憾言桅香孵青异废柜毗沃铃闷务卜虫皖砧肢硫浇丫踢北外祝鳖恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肾癌肾癌2•IFN-a    RR 15%•IL-2      RR  15%•联合联合IFN-a/IL-2无论无论RR或或MST均优于单均优于单用其中之一；用其中之一；•     5-FU  0.75/m2/d ivgtt d1~5            IFN-a  2MIU/m2/d sc d1~5            Q28 X 3         RR33%蒜汐猜践戍叙榨疑努肋侍汰表局疵亥条捣逐暴婆术民烃冀厄让抖总彻租鸦恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肾癌肾癌3     IFN-a  4MIU/m2/d sc tiw     IL-2    2MIU/m2/d ivgtt d1~5     5-FU  600mg/m2/d ivgtt d1~5        Q28  X 3      RR  47%(M.D.Anderson)•近年来推荐门诊病人近年来推荐门诊病人IFN-a/IL-2  sc ,5-FU   civ    肾癌肺转移可试用肾癌肺转移可试用IL-2雾化吸入雾化吸入    IL-2  18~36MIU/d + 5%GS + 2%人血清白蛋白人血清白蛋白    每日每日4~5次，直至完全缓解或病情进展。

次，直至完全缓解或病情进展碎单攒骡晨椿蓄杀趁喉概亮王航侮稠泼稿袜赤烟匣候蜡滨盾垄步疥虎堪越恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肾癌肾癌--4    1. 已知已知IFN-a治疗肾癌治疗肾癌RR10%~20%,低剂量时低剂量时          RR<10%;VLB RR<10%.    2.  178例术后转移的肾癌例术后转移的肾癌,91例单用例单用IFN-a           18MIU.tiw X 2月月;87例应用例应用IFN-a同时应用同时应用         VLB 0.1mg/kg.ivgtt.q3w    3.  结果结果:RR   单用单用IFN-a组组      11%;                            IFN-a+VLB组组   24%.    4.  常见副作用常见副作用:流感样症状流感样症状95%,疲劳疲劳70%,胃肠胃肠         道功能紊乱道功能紊乱68%.    5.  结论结论:中剂量中剂量IFN-a联合低剂量联合低剂量VLB治疗肾癌治疗肾癌         可明显提高疗效可明显提高疗效.酚促亨常汉蕊守折联仪袄剂滤肿潮攒本坍砍湾船把旋姆丰延罗羽龟殿诵诈恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤--1          CHOP方案（方案（CTX/ADM/VCR/PDN)联合联合IFN-a已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治疗方案，北京公费医疗和大病统筹批准疗方案，北京公费医疗和大病统筹批准IFN-a用于低度恶性淋巴瘤；用于低度恶性淋巴瘤； CHOP-I:                   CTX 600mg/m2 iv.d1;                  ADM 50mg/M2 iv.d1;                  VCR 1.4mg/m2 iv.d1,8;                  PDN 100mg/m2 po.d1~5;                  IFN-a 6MIU sc.d22,23,24,25,26)扑服娱臆掇和迹妖梢烩揪特两改焊明馈凡绒弱火蒂训淄永分馒椒钨谱葡况恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤--2         NHL既往应用既往应用CHOP方案治愈率方案治愈率30%.          1993年年Fisher 比较比较 SWOG 和和 ECOG  1120 例例 NHL 病人分别应用病人分别应用 CHOP,   M-BACOD,ProMACE/Cytabom和和MACOP-B四个化疗方案。

结果四个化疗方案结果4组病人的预后相组病人的预后相同同,但是但是CHOP方案组的死亡率最低方案组的死亡率最低,仅仅1%因此,CHOP方案成为治疗中晚期方案成为治疗中晚期NHL的标准化疗方案的标准化疗方案梁芬辜匀迢裔洋序帘检卉影淮浑腺狡敢博悼彤甲侍临砸臼运眼疙竣攻艾色恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用CHOP与与CHOP-I治疗治疗NHL（（CSCO  9805））--------------------------------------------------------                     CHOP                           CHOP-I--------------------------------------------------------------------------------------------------No                  51                                    57                     IIIB~IVBCR              23(45.1%)           29(60.4%)                p=0.05PR              20(39.2%)                   11(35.4%)NC               5(9.8%)                       1(2.1%)PD               3(5.9%)                          0RR               84.1%                          95.8%不良反应    85.7%                          94.8%复发           10(37.8%)                   10(27.8%)               随诊28个月MST             15月                             24月总生存率     62.2%                           72.2%                    P=0.03---------------------------------------------------------------------------------------------------扑戮绣瞳帘勉灼题昏晾唆瀑几态粹当赵轧第誊屉斑聪腰灰喂司类芋罢佰版恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用美洛华治疗美洛华治疗B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤II期临床验证（孙燕等，期临床验证（孙燕等，1999））          1. 31例病理组织证实为例病理组织证实为CD20阳性的阳性的B细胞细胞NHL，，              6个月内未化疗过。

个月内未化疗过          2. 美洛华美洛华 375mg/m2/ivgtt/qw X 4          3. 结果：结果：CR 3例，例，PR10例，例，NC12例，例，RR43%          4. 影响疗效的因素有：临床分期，肿瘤大小影响疗效的因素有：临床分期，肿瘤大小              和一和一 般状况般状况本紊腻凄彪甚吁庙厘阎阵密刀掣券醛虾褥推抡蜘铬搜晓砍祷鲜斜旬蓟煽掺恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用乳腺癌乳腺癌•Herceptin  联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺/阿霉阿霉素等）可增加晚期耐药肿瘤细胞对化疗的敏感素等）可增加晚期耐药肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高疗效，改善存活；主要不良反应为性从而提高疗效，改善存活；主要不良反应为发热、寒战、恶心、咳嗽和皮疹等发热、寒战、恶心、咳嗽和皮疹等•干细胞移植下大剂量化疗作为乳腺癌的辅助化干细胞移植下大剂量化疗作为乳腺癌的辅助化疗未能证明有更优疗效疗未能证明有更优疗效•Irresa联合联合Herceptin对对Her-2neu（（+）者可取）者可取得更好疗效得更好疗效。

 读步艳军云姥藩蔚笺螟谗挛竖粒长诫碌料多识值失娘厕蚜厚咨曳又婶噶殷恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用胃肠道恶性肿瘤胃肠道恶性肿瘤•IFN-a/CF/5-FU用于晚期大肠癌；用于晚期大肠癌；•OK-432/MMC/5-FU作为胃癌根治术后的作为胃癌根治术后的免疫化学外科治疗；免疫化学外科治疗；•香菇多糖联合化疗用于晚期胃肠道癌香菇多糖联合化疗用于晚期胃肠道癌；；饱桌囊诲刚纬杖赴硝尽粘厕躯否肤唤辜枯斡删策熙锅貌器倡往恶拙握绞趴恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用非小细胞肺癌非小细胞肺癌•术后应用生物治疗（术后应用生物治疗（IFN-a,IL-2等）可改善等）可改善I 、、II期期NSCLC根治术后生存（有报告根治术后生存（有报告124例例I期期NSCLC术后加生物治疗的术后加生物治疗的1，，2，，3年生存率分年生存率分别为别为97%,93.9%,90.3%,明显优于手术和手术加明显优于手术和手术加化疗组化疗组93.5%,78.1%,76.2%,P=0.03 ) ；；•胸腺肽等联合化疗可提高晚期胸腺肽等联合化疗可提高晚期NSCLC患者的生患者的生活质量；活质量；•OSI-774每日口服对含铂类化疗方案失败者有每日口服对含铂类化疗方案失败者有明显抗肿瘤活性，而且耐受良好。

明显抗肿瘤活性，而且耐受良好禾州弊糠氦展辣类漫还媳平狄适烯棕此砷嘴谍硼意磅领冤忱逗浓愚难扎掳恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用膀胱癌膀胱癌•BCG 120mg+NS50ml,经导管注入膀胱，经导管注入膀胱，每周每周1次，连续次，连续6次，以后每次，以后每2周周1次，连次，连用用6次治疗复发或不能手术切除者次治疗复发或不能手术切除者RR70%；；•IFN-a  50~ 1000 MIU.膀胱内注入，每周膀胱内注入，每周1次，连用次，连用8周；周；•IL-2  6~18MIU.d1~5, 膀胱内注入每月膀胱内注入每月1次次谣瑟时佣蹿驹屎汤薪羔市讲涵竖阐忿搅犯翱娜甸止款扮场堑始琢淌延镍懂恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性胸腹腔积液恶性胸腹腔积液•IL-2 3~4MIU+NS 腔内注入，每周腔内注入，每周1次；次；•高聚金葡素高聚金葡素•短小棒杆菌短小棒杆菌•BCG•OK-432•疗效评价标准：疗效评价标准：CR为恶性积液消失维持为恶性积液消失维持4周以上；周以上；PR为治疗为治疗2次后积液不再增加次后积液不再增加持续持续4周以上，达不到上述标准为无效。

周以上，达不到上述标准为无效部迭泡僳医旺简欢绸赔拜埋栽涌杰沧库舌翁汉刻民抛危郊璃黎镀壹昌蚊坏恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用晚期恶性肿瘤的生物治疗晚期恶性肿瘤的生物治疗1.IL-2  2MIU.im.每周一、三、五、每周一、三、五、   GM-CSF 150ug.sc.每周二、四每周二、四2.IFN-a  3MIU.sc.每周一、三、五每周一、三、五   IL-2  2MIU.im.每周二、四、六、每周二、四、六、3.Ta1  1.6mg.sc or iv.qd.d1~5   IFN-a  3MIU.sc.每周一、三、五每周一、三、五巩栖港萝枪加顿祭像驻羹盾欧型兰蘑豆绕碍绣央茂鳞构揍扶抗案左滁玄辜恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少1        表表1  不同原发肿瘤部位病人的中位白细胞计数（范围）不同原发肿瘤部位病人的中位白细胞计数（范围）G/L        ---------------------------------------------------------------------------------       原发肿瘤原发肿瘤           治疗前治疗前        治疗后治疗后    有效率（有效率（%））        --------------------------------------------------------------------------------       支气管肺癌支气管肺癌      2.3(1.2~2.9)     5.5(2.8~21.4)     92.3        乳腺癌乳腺癌              2.4(1.4~2.9)     5.6(1.3~13.7)     85.1       胃肠道癌胃肠道癌          2.6(2.3~2.7)     4.7(2.8~5.9)       87.5       其它其它                  1.8(1.5~2.8)     6.2(3.9~13.9)     87.5        ------------------------------------------------------------------------------ p                             >0.05         >0.05        -------------------------------------------------------------------------------                        (作者作者     2002)驰阐使厕埠诛号诸雨风贤息境蓉遍佰疥遵烯自毁绣芒淄阮浊冬弛肖忍释然恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少2       表表2  不同化疗病人的中位白细胞计数（范围）不同化疗病人的中位白细胞计数（范围）G/L     ----------------------------------------------------------------------                         治疗前治疗前         治疗后治疗后              有效率有效率(%)     ----------------------------------------------------------------------       巩固化疗巩固化疗   2.6(1.4~2.9)    5.7(2.3~15.9)         91.7       姑息化疗姑息化疗   2.3(1.2~2.9)    5.6(1.3~21.4)         82.8        ---------------------------------------------------------------------- p                                             >0.05                >0.05    -----------------------------------------------------------------------豪梦喀膘腺卤失牧俯殖现碌四虫糜皂紫炉畔丛喜收树砧墓怪萌尼雍息准几恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊化疗病人的白细胞减少治疗门诊化疗病人的白细胞减少3    表表 3 不同治疗病人白细胞计数（范围）不同治疗病人白细胞计数（范围）G/L------------------------------------------------------------                        治疗前治疗前         治疗后治疗后    有效率有效率(%)------------------------------------------------------------初治初治              2.4(1.6~2.9)   10.2(2.8~21.4)   100放疗后放疗后          2.6(1.5~2.8)     4.0(3.2~6.2)     66.6化疗后化疗后          2.4(1.2~2.9)    5.8(2.7~21.5)    89.5放疗化疗后放疗化疗后  2.7(1.9~2.8)    5.0(1.3~6.3)      81.2------------------------------------------------------------溯樊敲袖灼镭怎崎量付宦颊瓣还泰仆仪英屉动烈千蚌吸蹋妻畅挚架挫痴棒恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊化疗病人的白细胞减少治疗门诊化疗病人的白细胞减少4        表表 4   不同转移部位中位白细胞计数（范围）不同转移部位中位白细胞计数（范围）G/L----------------------------------------------------------------------                   治疗前治疗前                治疗后治疗后           有效率有效率(%)----------------------------------------------------------------------肺转移肺转移      2.7(1.6~2.9)      8.3(4.5~31.5)            100骨转移骨转移      2.0(1.2~2.9)      4.8(3.9~12.1)             80淋巴结转移淋巴结转移  1.8(1.6~2.1)   5.6(4.0~21.4)          100无转移无转移      2.5(1.8~2.9)       5.1(2.3~15.9)            94.7----------------------------------------------------------------------样绦霸草锭翔胃偏敖裴镊筷琳栓事掺尼甫饭职著芒即屁尝想翱绝迄蔡尹朱恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊病人化疗后治疗门诊病人化疗后WBC减少减少5                            表表5  不同化疗方案患者的中位白细胞计数（不同化疗方案患者的中位白细胞计数（G/L））------------------------------------------------------------------------------------------                        治疗前治疗前                     治疗后治疗后                    有效率有效率(%)------------------------------------------------------------------------------------------      EPI           2.4(1.8~2.9)                6.7(2.3~15.2)     THP         2.5(1.6~2.9)                5.1(3.5~12.9)                  蒽环类蒽环类ADM        2.7(1.5~2.8)                5.0(3.0~9.4)                       82.7HCPT      2.5(2.1~2.7)                4.7(2.8~15.9)     TAXOL   2.4(1.2~2.9)                6.5(4.6~31.5)                  植物硷类植物硷类NVB         2.2(2.0~2.8)                4.6(1.3~21.4)                     85其他其他         2.5(1.8~2.7)                5.8(3.7~8.4)------------------------------------------------------------------------------------------  p                                                                                            >0.05------------------------------------------------------------------------------------------棒龚跋澡侥特滥赂摆综坪页技姆沸肌肘叭滞藏常萝汝谋庙路志瑰挨五纵祁恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用G-CSF治疗门诊病人化疗后白细胞减少治疗门诊病人化疗后白细胞减少6结论结论1.G-CSF 100ug sc. X5天对不同门诊化疗的天对不同门诊化疗的肿瘤病人均有较好的花费肿瘤病人均有较好的花费/效益比；效益比；2. 升血治疗效果不佳的部分门诊病人升血治疗效果不佳的部分门诊病人,均为均为晚期复治者晚期复治者,必要时应预防性应用必要时应预防性应用G-CSF;3. G-CSF主要不良反应为骨痛，可用芬必主要不良反应为骨痛，可用芬必得等治疗或预防。

得等治疗或预防                   层慑茎灰魄朴逊且侠闻报陛潞励汤侨论酋甸惺砒苏吾躁路辙员宵塔憨闪讯恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用流式细胞仪流式细胞仪•通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细胞进行分群胞进行分群•临床应用临床应用   1.DNA倍型分析：倍型分析：DNA异倍体的肿瘤预后差；异倍体的肿瘤预后差； 2.红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白血病；血病； 3.白细胞分析：白细胞分析：HIV感染的免疫监测（病变进展感染的免疫监测（病变进展时，时，CD4+淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤分型；分型； 4.血小板分析血小板分析柿久哎言钻桓铜耍疫盒协舍深茧谱宣尧抄弯不穿雅仲肋禁送绑庞锑滩亭着恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用外周血淋巴细胞亚型外周血淋巴细胞亚型-----------------------------------------------------------------------------------------------细胞表面抗原细胞表面抗原                        淋巴细胞亚型淋巴细胞亚型                  正常值正常值(X+/-s%)---------------------------------------------------------------------------------------------  CD3+                                       总总T细胞细胞                              72.85+/-8.51CD3+HLA-DR-                       静止总静止总T细胞细胞                     67.1+/-11..69CD3+HLA-DR+                      活化总活化总T细胞细胞                     3.05+/-1.34CD4+                                       Th细胞细胞                                37.11+/-6.95CD4+HLA-DR+                     活化活化CD4+细胞细胞            CD4+CD29+                          T辅助细胞诱导亚群辅助细胞诱导亚群           16.92+/-5.35CD8+                                      Ts细胞细胞                                  28.49+/-7.00CD8+HLA-DR+                     活化活化CD8+细胞细胞CD4+CD45RA+                     T抑制细胞亚群抑制细胞亚群                   20.51+/-3.64CD8+CD28-                           T抑制细胞抑制细胞                            15.99+/-5.13CD8+CD28+                          细胞毒细胞毒T细胞细胞                        13.22+/-4.18CD28+                                    T细胞受体共同刺激分子细胞受体共同刺激分子    49.59+/-9.30CD29+                                    整合素整合素b1链链                           57.63+/-8.87CD4+/CD8+                                                                          1.41+/-0.56CD3-CD16+56+                       NK细胞细胞                               15.35+/-5.87CD19+                                      B细胞细胞                                   10.77+/-4.52----------------------------------------------------------------------------------------------熬厘舱画赛裤环庭垒沦永拯迷捆膀浓慈寇粪汝收谣妙刮者惟悄胚救盒刀电恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用免疫组化与生物治疗免疫组化与生物治疗            免疫组化技术是利用已知的特异性免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过化学反应，是标记于抗体活抗原，通过化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜色（如酶色（如酶/金属离子、同位素等），借助金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确定组织定组织/细胞结构的一门新兴的组化技术。

细胞结构的一门新兴的组化技术辆求要益编钥悯幂鉴戳乘缅愉洪联墒莲缺姑蕊校馋鲁吠召复措数序篆雪践恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用免疫组化特点免疫组化特点1.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，特异性强：如角蛋白显示上皮成分，LCA显示淋巴细胞成分；显示淋巴细胞成分；2.敏感性高；敏感性高；3.定位准确：形态与功能相结合定位准确：形态与功能相结合蔽悦痪砾技脓镭衡年杨由捷萝久课揍太尹活粉饭宇贺堑羌颧合辟倒赞榨祁恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用免疫组化临床应用免疫组化临床应用1.提高病例诊断的准确型；提高病例诊断的准确型；2.激素受体和生长因子的检测用于提示预后和治激素受体和生长因子的检测用于提示预后和治疗；疗；3.癌基因蛋白检测与预后相关：癌基因蛋白检测与预后相关：C-erbB-2（乳腺（乳腺癌）；癌）；C-myc(SCLC,宫颈癌）；宫颈癌）；P21(大肠癌，大肠癌，肝癌）；肝癌）；P53(SCLC,大肠癌）；大肠癌）；4.评价肿瘤细胞增殖程度；评价肿瘤细胞增殖程度；5.发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率提高提高20%左右；左右；6.分期：检测肿瘤是否突破基底膜分期：检测肿瘤是否突破基底膜—原位或浸润原位或浸润癌；癌；7.指导治疗：指导治疗：P-糖蛋白。

糖蛋白柬炯碳裤谴绍叛框伯烯吟麓埠绚杂水抬氖讣募喻盲仪曹谣庆禾帜蒋甘侣膝恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤标志物检测肿瘤标志物检测•肺癌肺癌:CEA,SCC,Cyfra-211,NSE(SCLC)•胃癌胃癌:CEA,CA199,CA724•肝癌肝癌:AFP,FER,CEA•大肠癌大肠癌:CEA,CA199,TPA•胰腺癌胰腺癌:CA199,CA242,CEA•乳腺癌乳腺癌:CA153,CA125,CEA,TPA•卵巢癌卵巢癌:CA125,AFP,b-HCG,CEA•子宫癌子宫癌:SCC,CEA,FER•前列腺癌前列腺癌:TPSA,FPSA•鼻咽癌鼻咽癌:EA-IgA,VCA-IgA畔仗柞设晌幅辽具赋恶阵叶喘揣拨杏慈拿沦渗里蛾孩睁显购幅崔肉抉阎酥恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物治疗的应用原则生物治疗的应用原则1.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于于106，最多不超过，最多不超过108；；2.当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；3.当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发挥生物治疗的抗癌作用；挥生物治疗的抗癌作用；4.生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；5.生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。

生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机蔬校札焚品芦泰蜘赋阂言奖捡烷洪愁地第扶组拒帖摸沼秃兽及瞳驾抬谷疥恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素11.尽可能降低肿瘤负荷尽可能降低肿瘤负荷;2.ＰＳ状态与机体免疫功能相关ＰＳ状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方影响生物治疗方法的选择法的选择:TAK/TIL细胞输注与细胞因子应用细胞输注与细胞因子应用;3.治疗时机治疗时机:手术与生物治疗手术与生物治疗(IL-2不仅可活化不仅可活化CTL细胞，还有促进伤口愈合作用）；化疗与细胞，还有促进伤口愈合作用）；化疗与生物治疗（序贯给药和同时应用优于间断或交生物治疗（序贯给药和同时应用优于间断或交替给药）替给药）;4.治疗方法治疗方法:联合生物治疗优于单药联合生物治疗优于单药;生物化疗优生物化疗优于单用生物治疗于单用生物治疗;5.剂量强度和总量剂量强度和总量渭觉昨嫁哺盖蘑拂霸绵池肾姑扩鳖责撇刊豪害烙耶操望伪止迷赴仕售拇榷恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素2•给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、sc,im,ivgtt•免疫指标的检测：免疫指标的检测：CD3,CD4/CD8•不同肿瘤的基因表达，如不同肿瘤的基因表达，如Her2/neu过度过度表达见于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、表达见于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、NSCLC等等•疗效评定：延迟性后效应，疗效评定：延迟性后效应，TTP,MST矫芽龋蔬簧赫臀逸伤津肄舰椎渺溯拼哲嗅吻藉慕拽惠敛恰抓溢距绊脚膨踪恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物治疗的护理生物治疗的护理       1. 生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着很大差别。

化疗药物的剂量限制性毒性主要有疗有着很大差别化疗药物的剂量限制性毒性主要有骨髓抑制、恶心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；骨髓抑制、恶心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、寒战）、过敏反应、液体潴留等寒战）、过敏反应、液体潴留等         2. 控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的方法例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需方法例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温明显升高（明显升高（>390c)后后,很少有药物能把体温降至正常范很少有药物能把体温降至正常范围          3.生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如肾上腺皮质激素等肾上腺皮质激素等枉妨垫倒精罚照溺资歇忍遭奖傻泞瞒赦碴蹿趴纷岩笔会饰茶蹄被跋作厨土恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用IFN的不良反应的不良反应 1.流流感感样样症症状状：：90%以以上上的的患患者者用用药药后后出出现现该该症症状状，，包包括括发发热热、、疲疲劳劳、、寒寒战战、、厌厌食食、、全全身身不不适适及及肌肌肉肉酸酸痛痛等等，，发发生生率率及及严严重重程程度度与与剂剂量量有有关关，，减减量量或或加用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低。

加用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低2.胃胃肠肠道道反反应应：：恶恶心心、、呕呕吐吐发发生生率率40%，，按按WHO急急性性毒毒性性分分级级，，III-IV度度很很少，发生率与剂量相关腹痛、腹泻也较常见少，发生率与剂量相关腹痛、腹泻也较常见3.神神经经系系统统反反应应：：主主要要表表现现为为嗜嗜睡睡、、精精神神紊紊乱乱、、定定向向障障碍碍等等，，60岁岁以以上上患患者者发发生生率率40%，，随随给给药药时时间间延延长长，，神神经经系系统统毒毒性性会会降降低低对对神神经经系系统统的的影影响是可逆的，通常停药响是可逆的，通常停药1-2周后会完全恢复；周后会完全恢复；4.血血液液学学毒毒性性：：主主要要表表现现为为白白细细胞胞和和粒粒细细胞胞减减少少，，但但发发生生率率不不高高，，且且抑抑制制程程度轻，停药后很快恢复度轻，停药后很快恢复 5. 5.其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等，对其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等，对心血管疾病患者应小心使用极少数出现一过性转氨酶增高，一般不需心血管疾病患者应小心使用极少数出现一过性转氨酶增高，一般不需停药。

皮肤干燥及皮疹偶见皮肤干燥及皮疹偶见 聚滴疡杂衰讼纺灵锈涝缀迅非劈钙授版确孤音傅娃脂触辽武抡定硝既践郊恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用447例连续大剂量单用例连续大剂量单用IL-2的不良反应的不良反应-------------------------------------------------分类分类                                               发生率（发生率（%））---------------------------------------------------------------------------------------------------全身全身               不适不适+（（18.3),瘙痒瘙痒+(8.9),体重增加体重增加75%(70.9),浮肿引起神经血管浮肿引起神经血管                       受压（受压（0.9)血液动力学血液动力学   需要升压的低血压需要升压的低血压(52.1)心脏心脏               心律不齐心律不齐(6.5),心绞痛心绞痛(1.1),MI(0.4)肺肺                   呼吸困难呼吸困难(4.0),气管阻塞气管阻塞(2.9),胸腔积液需穿刺胸腔积液需穿刺(1.1)肾肾                   少尿少尿(26.1),CRE升高升高(2.1~6mg/dl=62;>6mg=6.3)胃肠道胃肠道           粘膜炎粘膜炎+(0.4),恶心呕吐恶心呕吐+(38),腹泻腹泻+(30)肝肝                   高胆红素血症（高胆红素血症（2.1~6mg/dl+62.4;>6mg/dl=21.9)神经神经               定向力障碍定向力障碍(13.9),嗜睡嗜睡(4.9),昏迷昏迷(2.2)血液学血液学           需要输血的贫血需要输血的贫血(21),血小板减少血小板减少(2万万~6万万=29.3;<2万万=3.6)感染感染               感染感染(4.0),脓毒血症脓毒血症(2.0)死亡死亡               与治疗有关的死亡与治疗有关的死亡(0.7)---------------------------------------------------------------------------------------------------卡盟未盘岩介票沪晃砰声端怯吕菜乒由惑蛇欢蛹峪概内雀碉勒适榨曳痛滥恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用集落刺激因子的不良反应集落刺激因子的不良反应1.G-CSF的的主主要要不不良良反反应应为为骨骨痛痛，，特特别别在在高高剂剂量量(每每天天60ug/kg)时时明明显显。

白白细细胞胞计计数数高高时时血血清清碱碱性性磷磷酸酸酶酶、、乳乳酸脱氢酶和尿酸增高酸脱氢酶和尿酸增高    2.GM-CSF的不良反应与剂量有关，有发热、寒战、恶的不良反应与剂量有关，有发热、寒战、恶心、头痛、骨痛、肌痛、皮疹、水肿等，剂量较大时心、头痛、骨痛、肌痛、皮疹、水肿等，剂量较大时可出现中央静脉导管血栓，心包和胸膜渗出液、关节可出现中央静脉导管血栓，心包和胸膜渗出液、关节炎、严重骨痛、肌痛、水肿、胸水、低血压，偶有急炎、严重骨痛、肌痛、水肿、胸水、低血压，偶有急性肾功能衰竭在最大耐受剂量时性肾功能衰竭在最大耐受剂量时(每天每天60ug/kg)，，80%病人出现严重毒性反应，包括心肌炎和毛细血管病人出现严重毒性反应，包括心肌炎和毛细血管渗出所致呼吸困难渗出所致呼吸困难 蜘迎匀鳞附永钡共梆挽藉芽物肇膝绵友撰呐滩邢瑟丝裤嗅铬泌钡拐睛吗询恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用                                           谢谢！谢谢！•谢谢！谢谢！楞缚惩嘉想企屁鲜戴咬魁祝撅抛命猿软厌柔售霜榴酮雄势雷畅紊滩址真组恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用谢谢 谢谢 ！！钝脂致蛹柑恫雅司源饼瓷劈癣辉个迄基旭鳖桥棵溜罢圾张钉棵输楚葫怖臣恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用。