北京市医疗机构中药制剂.doc

北京市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则—、概述医疗机构中药制剂（以下简称“中药制剂”）配制工艺 研究应根据临床需要、传统用药经验、处方组成及剂型特点, 结合生产实际等进行设计，力求做到工艺合理、可行、稳定、 可控本指导原则适用于中药制剂注册的工艺研究根据中药制剂的特点，配制工艺研究包括下列内容：（-）中药原料的来源与前处理（二） 提取纯化工艺研究（三） 制剂成型工艺研究（四） 中试研究二、基本内容（-）中药原料的来源与前处理中药原料包括中药材、中药饮片、提取物等中药原料 的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步 骤，一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工及 中药投料形式1. 中药原料的来源与鉴定和检验中药材应确定来源，多来源一般应固定品种，对品种不 同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据药材质量 随产地不同而有较大变化时应固定产地，药材质量随采收期 不同而明显变化时应注意采收期由于存在品种、产地、加 工方法、储藏方式等环节的差异，造成了中药材质量的差别, 为保证制剂质量和投料准确，中药材必须经过鉴定和检验合 格方能使用，鉴定和检验的依据为法定标准制剂中使用的中药原料应符合法定标准，包括中国药 典、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。

实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号， 来自濒危物种的药材应符合国家相关规定中药提取物应具有法定标准，应提供提取物的制备方 法、质量标准及相关研究资料外购提取物的除提供提取物 的制备方法和质量标准外，还应提供其来源的相关证明性文 件实施药品批准文号管理的提取物，需提供提取物的批准 证明文件和质量标准2. 中药材的炮制与加工中药炮制是中医用药的重要特点，与中药制剂质量的关 系非常密切处方中若使用炮制品，其炮制与加工应符合法 定标准，包括中国药典、各地中药饮片炮制规范，未收载的 炮制方法应提供方法来源及研究资料中药炮制与加工应根据处方对药材的要求以及药材质 地、特性的不同和提取方法的需要，采取净制、切制、炮炙、 粉碎等3•中药原料的投料形式中药制剂原则上应以中药饮片投料，其他需特殊处理的 应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资 料二）提取纯化工艺研究提取纯化工艺是根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂 和方法从净药材中富集有效物质、除去杂质的过程，以利于 提高疗效、减小剂量，一般包括提取、纯化、浓缩及干燥等1 •提取和纯化工艺中药的提取应选择适当的方法和溶剂尽可能多的提取有 效成分，或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。

提 取溶剂应避免使用一、二类有机溶剂（见附表）不同的提 取和纯化方法均有其特点和使用范围，应根据与治疗作用相 关的有效成分的理化性质或药效研究结果，通过试验对比， 选择适宜的提取纯化工艺路线和方法中药的提取一般需对溶媒、工艺条件进行选择，确定工 艺参数，一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验） 等方法，对溶媒种类、提取时间、提取次数及溶媒的浓度、 用量等进行考察中药的纯化工艺应考虑拟制成的剂型和服 用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型的需要、 配制的可行性、环保问题等，一般采用单因素、多因素等方 法考察分离纯化各步骤的合理性及所测成分的保留率，如对 醇沉、水沉、滤过、离心等方法的考察通过实验确定纯化 工艺的具体条件，如醇沉前浸膏的浓缩程度、醇沉时含醇量、 醇沉时间等若采用大孔吸附树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶 剂等材料进行分离纯化，应进行方法的必要性、可行性、安 全性等项目的研究，提供相应的研究资料2 •浓缩和干燥工艺浓缩和干燥工艺应依据提取纯化所得物料的理化性质、 制剂成型的要求以及影响浓度、干燥效果的因素，选择相应 的工艺路线，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便 于制剂成型。

对于含挥发性、热敏性成分的物料应注意浓缩 和干燥可能造成的损失浓缩应提供浓缩程度、温度、压力、时间等主要的工艺 参数；干燥应提供浸膏的相对密度、温度、时间等主要的工 艺参数三）制剂成型工艺研究中药制剂工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质，借 鉴传统组方、用药理论和经验、结合生产实际，选择具有代 表性的指标对关键工艺参数进行优选，明确工艺参数，做到 工艺合理，努力实现制剂的安全、有效、稳定、可控1•剂型选择剂型选择应在尊重传统组方、用药理论与经验的基础 上，以满足临床需要为目的，全面考虑临床适应症、用药对 象、药物性质、处方剂量、药物的安全性以及使用、贮藏、 运输等各种因素可以通过提供文献资料或实验依据来阐明 剂型选择的合理性与必要性此外，对已有标准制剂品种的 剂型改变，应在对原剂型的应用进行全面、综合评价的基础 上有针对性地研究，充分阐述改变剂型的必要性和所选剂型 的合理性2. 处方研究制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要 求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化 性质及其影响因素，然后根据各辅料在不同剂型中作用的特 点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料 的种类与用量。

辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前 提下，尽量少用或不用辅料的选择一般应考虑以下原则： 满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良 相互作用，避免影响制剂的检测如用于制备固体制剂，应 了解原辅料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制 剂，应了解溶解性、pH值、相对密度等制剂处方量一般应 以1000个制剂单位（片、粒、g、ml等）计，提供制剂规格 选择与使用量确定的依据，包括选择辅料的目的、试验方法、 结果（数据）和结论等在内的研究资料所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并 有固定的供应商辅料经检验合格后方可使用3. 成型工艺研究制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具 体实施过程，并通过实施进一步调整和完善处方设计，选定 制剂处方、制剂技术和制药设备制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接， 保障中试和配制的可行性、适应性考察的重点是操作的可 重复性、制剂质量的稳定性和一致性，为此应确定工艺参数 及其所用设备在上述条件确定后，应进行验证试验和稳定 性考察在配制过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活 性强的药物，应特别注意其均匀性制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条 件，提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料，以保 证制剂配制的一致性。

制剂处方筛选、制剂成型需在一定的制剂技术和配制设 备下实现制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配 制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以 减少批间差异，保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的 安全有效4. 直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求 在选择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材 料和容器的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考， 并通过稳定性试验进行考察四）中试研究中试研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备 工艺可行、稳定、可重复的必要环节中试研究的投料量原则上应不少于制剂处方量（以制成 1000个制剂单位计）的10倍为了达到工艺稳定的目的， 中试研究应考察关键工序的工艺参数及相关的质控数据，应 提供至少3批中试研究数据，包括批号、投料量、辅料量、 半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等中试研究应注意对数据的收集、分析评价，确定适宜的 工艺参数配制工艺的技术参数应与中试研究确定的技术参 数基本相符质量标准中建立含量测定的制剂应提供转移率研究资 料附录】附表第一二类有机溶剂溶剂名称溶剂名称第一类溶剂（应避免使用）第三类溶剂（GMP或其他质量要求限制使用）苯乙酸四氯化碳丙酮1,2 ■二氯乙烷甲氧基苯1,1 •二氯乙烯正丁醇1,1,1-三氯乙烷仲丁醇第二类溶剂（应限制使用）乙酸丁酯乙膳叔丁基甲基瞇氯苯异丙基苯氯仿二甲亚矶环己烷乙醇1,2 ■二氯乙烯乙酸乙酯二氯甲烷乙瞇1,2 ■二甲氧基乙烷甲酸乙酯N,N •二甲氧基乙酰胺甲酸N,N ■二甲氧基甲酰胺正庚烷1,4 ■二氧六环乙酸异丁酯2 ■乙氧基乙醇乙酸异丙酯乙二醇乙酸甲酯甲酰胺3 ■甲基亠丁醇正己烷丁酮甲醇甲基异丁基酮2■甲氧基乙醇异丁醇甲基丁基酮正戊烷甲基环己烷正戊醇N・甲基毗咯烷酮正丙醇硝基甲烷异丙醇乙酸丙酯四氢囈吩尚无足够毒性资料的溶剂四氢化蔡1,1 ■二乙氧基丙烷四氢咲喃1,1 ■二甲氧基甲烷甲苯1,1 ■二甲氧基丙烷1,1,2 ■三氯乙烯异辛烷二甲苯异丙瞇溶剂名称溶剂名称甲基异丙基酮甲基四氢咲喃石油瞇三氯乙酸三氟乙酸【参考文献】1. 《药品注册管理办法》2. 《中华人民共和国药典》2010年版3. 《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》4. 《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》5. 《中药、天然药物提取纯化工艺研究等的技术指导原则》。