医学交流课件：系统性硬化症分类标准及治疗进展.ppt

系统性硬化症分类标准及系统性硬化症分类标准及治疗进展治疗进展几个问题•系统性硬化症（sistemic sclerosis）/硬皮病（sclerodema）区别？•发病原因不明, 临床特点？•早期诊断？•治疗共识/建议？系统性硬化症系统性硬化症/硬皮病硬皮病•临床表现多，与多种结缔组织病有交叉，分类繁杂；     皮肤硬化、溃疡、雷诺氏现象、肺间质纤维化、肺动脉高压、肾危像、消化道病变、心肌病变等；l异质性系统性硬化症的分类各种原因损伤血管内皮细胞活化适应自身免疫反应T细胞活化产生Th2细胞因子B细胞活化产生IL-6及自身抗体炎症反应巨噬细胞产生TGF-β及趋化因子内皮功能异常黏附因子生成内皮素-1血管舒张受损血管收缩增强血管壁重塑血管病变组织缺氧血管闭塞固有成纤维细胞活化胶原产生、沉积基质挛缩、重塑成纤维细胞活化骨髓来源的祖细胞，纤维细胞组织纤维纤维化化器官功能异常系统性硬化症的发病机制SSc诊断标准的变迁与修订诊断标准的变迁与修订•1980年ACR•1988和2001年 LeRoy classification•2010年EULAR•2013年EULA/ACRACR 1980Arthritis Rheum. 1980 May;23(5):581-90.1.￿符合1个主要标准或2个次要标准可诊断SSc。

　　（1）主要主要标标准准：对称性手指及掌指关节或跖趾关节近端的皮肤增厚、绷紧或硬化这种改变可波及整个肢体、面部、颈部和躯干　　（2）次要次要标标准：准：　　①手指硬化：指上述皮损仅限于手指　　②指端凹陷性瘢痕或指垫实质丧失　　③双侧肺底纤维化2.CREST综合症：≥4个症状或≥3个症状症状+抗着丝点抗体阳性•皮肤钙质沉着(Calcinosis)•雷诺现象(Raynaud′s phenomenon)•食管受累(Esophageal dysmotility)•指(趾)硬化(Sclerodactyly)•毛细血管扩张（Telangiectasis)仅仅有有有有临临床表床表床表床表现现；基本不涉及血管病；基本不涉及血管病；基本不涉及血管病；基本不涉及血管病变变；；；；对对早期和局限性患者早期和局限性患者早期和局限性患者早期和局限性患者纳纳入不佳入不佳入不佳入不佳1988 LeRoy classification包含临床表现、自身抗体及甲襞镜结果J Rheumatol. 1988 Feb;15(2):202-5.2001 LeRoy: 早期硬皮病 The Journal of Rheumatology 2001;28:1573–6. 主要标准主要标准雷诺现象雷诺现象次要标准SSc的甲襞毛细血管表现SSc特征性自身抗体雷诺氏现象+1项次要标准或主观的雷诺氏现象+所有的次要标准摈弃了弃了ACR 1980标准中几乎所有的准中几乎所有的临床表床表现EUSTAR关于极早期SSc的诊断标准（引自：Matucci-Cerinic M，et al.Ann Rheum Dis，2009,68:1377-80）符合3条主要标准或2条主要标准加1条次要标准可诊断系统性硬化症的自身抗体（引自：Hamaguchi Y.et al.Jdermatol，2010,37:42-53）自身抗原自身抗原SSc相关亚型相关亚型临床意义临床意义DNA拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）弥漫型指溃疡和坏疽、肺间质纤维化、严重心脏受累、肾危象相关RNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ弥漫型与肾危象相关着丝点蛋白（CENPs）局限型与指溃疡、钙质沉积和肺动脉高压有关U3-RNP无与合并单纯肺动脉高压、弥漫型皮肤受累、肺纤维化、严重心脏受累和肌炎相关Th/To（RNase MRP/ RNase P）局限型肺动脉高压、肺纤维化有关PM-Scl重叠综合征（PM/DM+SSc）与局部皮肤受累、炎性肌病和关节病相关U1-RNP肺动脉高压、关节炎、系统性硬化症与肌炎重叠2013 ACR/EULAR 系统性硬化症分类标准2013 ACR/EULAR 方法•标准条目制定和初筛（专家共识）•简化条目、制定权重（患者+类SSc患者）•验证（患者+类SSc患者）分类标准（分类标准（classification criteria））以临床研究为应用目标，并非严格意义上的诊断标准，本次新标准中并不包含疾病分型（subset）分类标准总体上类似于诊断标准，但前者更严格、更加标准化2013年EULAR/ACR的SSc分类标准标准标准子标准子标准评分评分双手手指皮肤增厚越过掌指关节（MCP）9手指皮肤增厚肿胀手指肿胀整个手指，远达MCP24指尖损害指尖溃疡凹陷样瘢痕23毛细血管扩张2异常甲褶微血管2肺部受累肺动脉高压和/或间质性肺病2雷诺现象3系统性硬化症相关抗体抗体抗着丝点抗体、抗scl70抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ，任何抗体出现3总分≥9分为系统性硬化症删除 CREST综合症，不包括肾危象等纤维化纤维化血管血管病变病变子标准定义皮肤增厚皮肤增厚手指肿胀手指肿胀雷诺现象雷诺现象Ø以皮肤、血管和以皮肤、血管和内脏器官异常纤维化为特点内脏器官异常纤维化为特点指（趾）端溃疡、疤痕、变短或指（趾）敏感性和特异性符合“early SSc”标准，具有雷诺现象、抗体和甲襞血管异常的患者并不能确定为SSc：与治疗有关SLE多肌炎/皮肌炎原发性雷诺现象MCTDUCTD嗜酸性筋膜炎肾源性硬化症泛发型硬斑症硬化性黏液水肿/丘疹性黏蛋白沉积症移植物抗宿主反应其他鉴别诊断—排除类似SSc的疾病2013年EULAR/ACR的SSc分类标准评价•更加简明，权重计算尽管仍不利于临床诊断，但临床研究中使用简便；•没有“可能”或“确定”；•基本整合了ACR 1980和早期SSc两套标准；•基本包含了弥漫型和局限型，兼顾了早期SSc诊断，尽管没有EULAR 2009 very early SSc敏感，但对于临床研究更为合适；•反映了SSc“纤维化、血管病变及自身抗体”三个特点。

•不足之处：对SSc的异质性不能很好分层；基于专家共识系统性硬化症皮肤病变的系统性硬化症皮肤病变的mRSS评分评分评分评分明细明细部位部位面部；面部；左、右手；左、右手；左、右上肢近端；左、右上肢远端；左、右上肢近端；左、右上肢远端；胸部；腹部；胸部；腹部；左、右下肢近端；左、右下肢远端；左、右下肢近端；左、右下肢远端；左、右足部左、右足部共共17个部位个部位评分值评分值0分为正常；分为正常；1分为轻微皮肤硬化；分为轻微皮肤硬化；2分为中等皮肤硬化；分为中等皮肤硬化；3分为重度皮肤硬化分为重度皮肤硬化最大积分最大积分 51分分Rheumatology，，2009，，48：：14-18SSc治疗•常规治疗：疗效有限•新的药物研发：呈井喷式，SSc的治疗将进入新的时代•干细胞治疗系统性硬化症的治疗方法方法说说明明对症治疗雷诺现象保暖和戒烟，硝苯地平5~20mg，3次/日，或应用其他血管扩张药小剂量阿司匹林、双嘧达莫、丹参和低分子右旋糖酐等可降低血液粘稠度，改善微循环反流性食管炎避免大量进食，辅以质子泵阻滞剂关节炎用NSAIDs糖皮质激素适应症①水肿期；②合并PM；③有心包和心肌病变；④有浆膜炎；⑤早期肺纤维化（炎症期）；⑥有神经系统病变；⑦有肌炎或腱鞘炎用法泼尼松15~20mg/d，弥漫型开始可为30~40mg/d，3~4周后逐渐减量，至15mg/d维持，因为SSc无根治作用，不宜长期用，疾病晚期如有硬皮病肾病禁用，以防肾小管闭塞系统性硬化症的治疗方法方法说明说明免疫抑制剂 适用于同时有肾脏或肺等内脏受累者，应与糖皮质激素合用，如硫唑嘌呤75~125mg/d、环环磷磷酰酰胺胺50~200mg/d或环孢素2.5~3mg/(kg*d)等干扰胶原合成药青霉胺0.25g，1次/日，维持1年以上，无效者可加量，不超过0.75g/d，对皮肤病变、雷诺现象、食管病变和轻度肺间质纤维有效，但不能阻止晚期患者皮肤肌肉病变进展及肺功能恶化。

秋水仙碱0.5mg，2~3次/日，疗程6~12个月，对皮肤硬化、雷诺现象和食管病变可能有效依地酸钙钠见下表其他药物中成药积雪苷（Asiaticoside）18~24mg口服，3次/日，也可20mg肌注，2~3次/周维A酸如13-顺维甲酸0.5mg/（kg.d）或依曲替酯（Etretinate）75mg/d，2~3周后25~50mg/dEULAR关于SSc皮肤受累治疗的推荐建议方法方法说明说明推荐力度推荐力度甲氨蝶吟甲氨蝶吟2项高质量的RCT结果表明，甲氨蝶吟口服或肌内注射，可改善系统性硬化症相关的皮肤病变进展，故推荐用于系统性硬化症的皮肤病变推荐剂量10~15mg，每周1次甲氨蝶吟对系统性硬化症的皮肤受累无明确疗效A其他治疗RCT研究表明，环环磷磷酰酰胺胺可改善系统性硬化症的皮肤病变，且可以改善肺间质纤维化也有报道，环孢素A和硫唑嘌呤可改善系统性硬化症的皮肤硬化也有一些试验表明伊马替尼和利妥昔单抗有效，但均有待于进一步研究无Kowal Bielecka O，et al.Ann Rheum Dis，2009,68:620-628EULAR关于关于SSc肺动脉高压治疗的推荐意见肺动脉高压治疗的推荐意见治疗方法治疗方法说明说明推荐力度推荐力度内内皮皮素素受受体拮抗剂体拮抗剂波生坦波生坦2项项高高质质量量的的RCT结结果果表表明明，，波波生生坦坦可可显显著著改改善善系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压的的活活动动耐耐量量、、功功能能分分级级和和某某些些血血流流动动力力学学指指标标，，且且可可改改善善生生存存，，强强烈烈推推荐荐用用于于其其治治疗疗；；美美国国胸胸科科医医师师学学会会也也会会推推荐荐波波生生坦坦用用于于重重度度肺肺动动脉脉高压。

用法：高压用法：62.5mg，，2次次/日，共日，共4周，后周，后125~250mg2次次/日日A/BSitaxentan2项项高高质质量量RCT研研究究表表明明，，Sitaxentan可可显显著著改改善善特特发发性性动动脉脉高高压压活活动动耐耐量量、、功功能能分分级级和和某某些些血血流流动动力力学学指指标标，，虽虽无无专专门门研研究究对对系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压实实验验，，但但推推荐荐可可用用于于治治疗疗系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压，，尤尤其其是波生坦无效者推荐剂量是波生坦无效者推荐剂量100mg，，1次次/日，增量并不能增加疗效日，增量并不能增加疗效A/B磷磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂-西地那非西地那非有有1项项高高质质量量的的RCT研研究究表表明明，，西西地地那那非非可可显显著著改改善善各各种种原原因因肺肺动动脉脉高高压压的的活活动动耐耐量量、、功功能能分分级级和和某某些些血血流流动动力力学学指指标标，，虽虽然然专专门门研研究究对对系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压试试验验很很少少，，但但可可用用于于治治疗疗系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压，，尤尤其其是是波波生生坦坦治治疗疗无无效效或或不不能能耐耐受受者者；；美美国国FDA推推荐荐其其治治疗疗ⅡⅡ、、ⅢⅢ、、ⅣⅣ级心功能的各种肺动脉高压治疗；治疗剂量级心功能的各种肺动脉高压治疗；治疗剂量20~80mg，，3次次/日日A/B前前列列腺腺素素类类似似物物----依前列醇依前列醇1项项高高质质量量的的RCT试试验验结结果果表表明明，，静静脉脉用用依依前前列列醇醇可可显显著著改改善善肺肺动动脉脉高高压压患患者者的的活活动动耐耐量量、、功功能能分分级级和和血血流流动动力力学学指指标标；；突突然然撤撤药药是是致致命命的的，，必必须须避避免免。

推推荐荐用用于于重重度度系系统统性性硬硬化化症症相相关关肺肺动动脉脉高高压压，，尤尤其其是是难难治治性性肺肺动脉高压推荐起始剂量动脉高压推荐起始剂量2ng/(kg.min)，根据患者症状和耐受性调整剂量，根据患者症状和耐受性调整剂量A（（引引Kowal Bielecka O，，et al.Ann Rheum Dis，，2009,68:620-8EULAR关于SSc相关肾危象治疗的推荐意见（Kowal Bielecka O，et al.Ann Rheum Dis，2009,68:620-8）方法方法说明说明推荐力度推荐力度血管紧张素转换酶抑制剂虽缺乏RCT研究结果，但2个前瞻性非对照研究表明，开博通和依那普利可降低硬皮病肾危象的透析依赖率并改善生存C糖皮质激素回顾性研究表明，中大剂量糖皮质激素（≥15mg/d泼尼松或等效剂量的糖皮质激素）可能是硬皮病肾危象的危险因素，故对用糖皮质激素的系统性硬化症患者，应严密监测血压和肾功能C•世界各地的SSc随机对照试验的报道及准备工作，使我们更加了解SSc的病因，宣告着SSc的治疗及研究进入新的时代•在2014年试验设计进展的基础上进一步改善患者的筛选，以便针对性地探索对某一亚组的SSc患者效果更好的治疗方案。

Clinical trails on SSc: blowing-up（约300余项）www.clincaltrails.govNat Rev Rheumatol. 2010 May;6(5):269-78. Hot spots of SSc treatment in clinical trials: what available for us•Tocilizumab （IL-6拮抗剂）•Rituximab（CD20单抗）•Cell Transportation/Implantation •TGF-β拮抗剂（Fresolimumab）•RTK inhibitor（洛氨酸激酶受体抑制剂）Tocilizumab（托珠单抗）IL-6 is elevated in serum & skin from SSc patients, especially early dcSSc and is related to disease activity, higher skin scores, ESR and CRP and is negatively associated with FVC and digital ulcer healing.Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):143Hot spots of SSc treatment in clinical trials: what available for us•Tocilizumab (most successful, approved by FDA, though may not necessarily better than other competitors)•Rituximab•RTK inhibitor•Cell Transportation/ImplantationRituximab（利妥昔单抗）治疗SScRituximab（利妥昔单抗）•Nested-case control studyAnn Rheum Dis 2015;74:1188–1194. Rituximabpromising enough 非常有前景•Diffuse SSc•Duration no more than 4 years•mRSS no less than 15•Systemic involvement was  allowedASCTJAMA. 2014;311(24):2490-2498.156例SSc患者随机HSCT79例，CTX77例，随访10年，53例SAE，HSCT组22例，死亡19例，CTX31例，死亡23例。

结论：第一年HSCT组死亡率增加，但对长期生存是有益的（P<0.02)New Study Reveals Promising Treatment for Scleroderma-Related Interstitial Lung Disease•Two-year study shows mycophenolate mofitil （MMF）to be as effective as cyclophosphamide（CTX）•TGF-β拮抗剂（Fresolimumab）治疗SSc取得很好的疗效，具有很好的临床应用前景November 09, 2015 ACR RTK Inhibitors (imatinib)•Once the most promising potential treatment, legends•7 clinical trials have been published•Controversial results, though seem promising in animal studies•Lack of effects (lung function, mRSS)•Intolerance（不能耐受）•Second line, low dose?Raynaud’s Phenomenon/ Digital Ulcer•Bosentan（波生坦）•Ambrisentan（安贝生坦）•Iloprost（地诺前列素）•Tadalafil（他达拉菲）•ORM-12741（α2C-肾上腺受体拮抗剂）   (high-potency α2C-adrenoceptor antagonist)现状•潜在靶点很多，但获得肯定效果的少；•观察策略尚需改进；•尚需进一步认识疾病；•除了新药，经典免疫抑制剂也在大规模试验当中；•日后会有更多动物实验结果走入临床。

小结小结ØSSc具有3个主要特征：纤维化、血管病变和自身抗体纤维化、血管病变和自身抗体；Ø自身抗体检测有时可以是阴性，需要结合病理、甲襞毛细血管以及其他的临床表现进行判断；Ø1980年SSc的诊断标准不能对早期SSc有较好的诊断；Ø2013年ACR/EULAR新的分类标准对早期SSc诊断具有很好的指导性；Ø评估病情及内脏受累情况，对选择治疗方案及判断预后很重要；ØSSc治疗以改善纤维化及血管病变为主要目标；ØSSc的治疗及研究已经进入新的时代谢谢 谢！谢！。