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第六章第六章 颗粒剂颗粒剂Chapter 6 Granules一、颗一、颗粒剂的定义与特点粒剂的定义与特点1、定义、定义n颗粒剂（颗粒剂（granules））是将药物粉末与适宜辅料混是将药物粉末与适宜辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂第一节第一节 概述概述一、颗一、颗粒剂的定义与特点粒剂的定义与特点2 2、特点、特点①① 与散剂相比，飞散性、附着性、聚集性、分离性、与散剂相比，飞散性、附着性、聚集性、分离性、吸湿性等均较小，有利于分剂量吸湿性等均较小，有利于分剂量②② 服用方便，可以直接吞服，也可以冲入水中饮用服用方便，可以直接吞服，也可以冲入水中饮用（冲剂）化成液体服用保持了液体制剂吸收快的（冲剂）化成液体服用保持了液体制剂吸收快的特点③③ 必要时可以包衣或制成缓释制剂必要时可以包衣或制成缓释制剂④④ 若大小、密度不均一，会出现混合不均匀的分层现若大小、密度不均一，会出现混合不均匀的分层现象n始于20世纪70年代n中成药主要的固体新剂型之一n2000版药典 29种n2005版药典 52n中药配方颗粒n无糖颗粒二、颗粒剂的分类二、颗粒剂的分类n可溶颗粒（通称为颗粒）、可溶颗粒（通称为颗粒）、n混悬颗粒、混悬颗粒、n泡腾颗粒、泡腾颗粒、n肠溶颗粒、肠溶颗粒、n缓释颗粒和控释颗粒等缓释颗粒和控释颗粒等第二节第二节 颗粒剂的制备颗粒剂的制备物料物料粉碎粉碎混合混合过筛过筛辅料辅料分剂量分剂量质量检查质量检查制粒制粒干燥干燥整粒整粒颗粒剂颗粒剂一、制备工艺一、制备工艺维C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇软材10目（1号）干燥80目（5号）等量递加混匀混匀制粒糊精整粒挤压过筛第二节第二节 颗粒剂的制备颗粒剂的制备二、制粒二、制粒Ø湿法制粒湿法制粒 ★★Ø干法制粒干法制粒二、制粒二、制粒（一）湿法制粒（一）湿法制粒1、定义、定义n湿法制粒（湿法制粒（wet granulation）是将药物和辅料的粉末）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入混合均匀后加入液体粘合剂液体粘合剂制备颗粒的方法。

制备颗粒的方法2、特点、特点n颗粒流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好，应用普颗粒流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好，应用普遍；不适用于热敏、湿敏及极易溶性物料遍；不适用于热敏、湿敏及极易溶性物料二、制粒二、制粒（二）湿法制粒工艺（二）湿法制粒工艺（（1）挤压制粒法）挤压制粒法（（2）高速搅拌制粒法）高速搅拌制粒法（（3）流化床制粒法）流化床制粒法 （（4）喷雾制粒法）喷雾制粒法 （（5）转动制粒法）转动制粒法（（6）复合型制粒法）复合型制粒法 （（7）液相中晶析制粒法）液相中晶析制粒法（二）湿法制粒工艺（二）湿法制粒工艺1、挤压制粒法、挤压制粒法n挤压制粒亦可称为软材过筛制粒，系将药物粉末与挤压制粒亦可称为软材过筛制粒，系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材，处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过一定大小的筛孔然后将软材用强制挤压的方式通过一定大小的筛孔而制粒的方法而制粒的方法1、挤压制粒法、挤压制粒法（（1）制软材）制软材n药物与辅料的混合粉末混合均匀后加入液体粘合剂，搅药物与辅料的混合粉末混合均匀后加入液体粘合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。

以拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材以““握之握之成团，触之即散成团，触之即散””为宜2）制湿颗粒）制湿颗粒n将软材用强制挤压的方式通过一定孔径的筛网将软材用强制挤压的方式通过一定孔径的筛网挤压制粒的常用设备挤压制粒的常用设备北京中医药大学中药学院中药制药21n摇摆式制粒机摇摆式制粒机n n1-料斗料斗 2-筛网筛网 3-棱柱棱柱n摇摆式造粒机示意图摇摆式造粒机示意图 北京中医药大学中药学院中药制药22n在圆筒状钢皮筛网内，在圆筒状钢皮筛网内，n湿物料被挡板或挤压辊湿物料被挡板或挤压辊子，子， 压出筛孔而成颗粒压出筛孔而成颗粒n1-筛圈筛圈 n2-补强圈补强圈 n3-挤压辊子挤压辊子 n4-湿料湿料n旋转挤压造粒机示意图旋转挤压造粒机示意图n （强制性制粒）（强制性制粒）2、混合制粒一步法、混合制粒一步法w将药物粉末和将药物粉末和辅料加入高速辅料加入高速搅拌制粒机的搅拌制粒机的容器内，搅拌容器内，搅拌混匀后加入黏混匀后加入黏合剂搅拌制粒合剂搅拌制粒的方法北京中医药大学中药学院中药制药243、流化喷雾制粒法、流化喷雾制粒法n利用热气流使制粒粉料在流化室内呈悬浮流化状态，再喷入润湿剂或粘合剂液体，使粉末凝结成颗粒的方法。

n此法将混合、制粒、干燥操作在同一设备内完成，故又称“一步制粒法”或“沸腾制粒法” 湿法制粒的方法湿法制粒的方法一步制粒：一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一设备中进是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行行⑴⑴流化沸腾制粒法流化沸腾制粒法 n流程：流程：n设备：设备：流化沸腾制粒机流化沸腾制粒机沸腾状态沸腾状态原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂湿颗粒湿颗粒干颗粒干颗粒n利用气流使药粉呈悬浮化状态，再喷入黏合剂液体，使粉末凝结成粒的方法n特点：Ø效率高Ø辅料用量少，颗粒疏松、多孔，均匀、流动性好Ø不易污染3、流化喷雾制粒法、流化喷雾制粒法北京中医药大学中药学院中药制药284、喷雾干燥制粒法、喷雾干燥制粒法n将中药浓缩液与压缩空气经雾化器的喷嘴，形成大小适宜的液滴喷入干燥室中，雾滴在热气流中迅速蒸发干燥得到近于球形的细小粉粒 湿法制粒的方法湿法制粒的方法喷雾干燥制粒喷雾干燥制粒n流程：流程：n设备设备: : 喷雾干燥器喷雾干燥器原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂混合浆混合浆液滴液滴干颗粒干颗粒雾化器雾化器喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒机北京中医药大学中药学院中药制药314、喷雾干燥制粒法、喷雾干燥制粒法特点：n数秒内完成药液的浓缩与干燥。

n有液体直接变成国体颗粒n干燥速度快，适合热敏性物料的制备n粒度范围30-100微米，中空球状微粒n能耗大、粘性大的物料容易黏壁北京中医药大学中药学院中药制药325、液相晶析制粒、液相晶析制粒n药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌作用聚结成球形颗粒，简称球晶制粒法n漂浮型中空微丸，生物降解性毫微囊（三）颗粒成形原理（三）颗粒成形原理uRumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式：提出粒子间的结合力有五种不同方式：(1) 由范德华力、静电力等产生的固体粒子间引力；由范德华力、静电力等产生的固体粒子间引力；(2) 自由流动的液体产生的表面能力和毛细管吸力；自由流动的液体产生的表面能力和毛细管吸力； (3) 不可流动液体产生的粘着力；不可流动液体产生的粘着力； (4) 粒子间固体桥；粒子间固体桥； (5) 粒子间机械镶嵌粒子间机械镶嵌淀粉浆是何种原理？淀粉浆是何种原理？（三）颗粒成形原理（三）颗粒成形原理u从液体桥向固体桥的过渡：从液体桥向固体桥的过渡：(1) 架桥液中被溶解的物质干燥后析出；架桥液中被溶解的物质干燥后析出；(2) 高粘度液体架桥剂溶剂蒸发，残留的粘合剂高粘度液体架桥剂溶剂蒸发，残留的粘合剂。

三、干法制粒三、干法制粒1、定义、定义u干法制粒（干法制粒（dry granulation）是利用强压将混合均匀的）是利用强压将混合均匀的药物和辅料压成大片状或板状，再破碎成大小适宜的颗药物和辅料压成大片状或板状，再破碎成大小适宜的颗粒的方法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物粒的方法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物n滚压制粒n重压制粒n特点n药物不经湿和热n缩短工时n保证均一性n提高稳定性和溶散性n辅料用量不超2倍三、干法制粒三、干法制粒2、特点、特点 ①① 方法简单环保，省工节能；方法简单环保，省工节能；③③ 解决了溶剂制粒的防爆问题；解决了溶剂制粒的防爆问题；④④ 逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；⑤⑤ 高压引起晶型转变及活性下降高压引起晶型转变及活性下降四、干燥四、干燥u定定义义：：干干燥燥是是利利用用热热能能去去除除湿湿物物料料中中水水分分或或其其他他溶溶剂的操作剂的操作u目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性药品的质量和提高药物的稳定性四、干燥四、干燥u相对湿度相对湿度u在在一一定定总总压压和和温温度度下下，，湿湿空空气气中中水水蒸蒸气气分分压压与与饱饱和和空气中水蒸气的分压的比，常用空气中水蒸气的分压的比，常用RH%表示。

表示u平衡水分平衡水分u自由水分自由水分四、干燥四、干燥u方法分类方法分类u操作方式操作方式 连续、间歇连续、间歇u操作压力操作压力 常压、减压常压、减压u热热量量传传递递 传传导导（（壁壁面面））、、对对流流（（热热空空气气））、、辐射（电磁波）、介电（高频电场）干燥辐射（电磁波）、介电（高频电场）干燥四、干燥四、干燥2 2、干燥方法、干燥方法（（1 1）厢式干燥）厢式干燥（（2 2）流化床干燥）流化床干燥（（3 3））喷雾干燥干燥（（4 4）冷）冷冻干燥干燥（（5 5））红外干燥外干燥（（6 6）微波干燥）微波干燥五、整粒与分剂量五、整粒与分剂量（一）整粒（一）整粒 湿湿法法干干燥燥时时，，部部分分颗颗粒粒可可能能相相互互粘粘着着聚聚集集，，形形成成块块状状或或条条状状，，必必须须通通过过整整粒粒制制成成一一定定粒粒度度的的均均匀匀颗颗粒粒一一般般采用采用过筛过筛的方法整粒的方法整粒二）分剂量（二）分剂量　　　　将颗粒剂按剂量要求进行分装的过程，机械化大生产将颗粒剂按剂量要求进行分装的过程，机械化大生产多用容量法分剂量多用容量法分剂量第三节第三节 颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查①① 外观外观：：干燥、均一、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮干燥、均一、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解；解；②② 粒度粒度：：不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，不得过不得过15%；；③③ 干燥失重：干燥失重：一般不得过一般不得过2.0%；；④④ 水分：水分：一般不得超过一般不得超过6.0%；；⑤⑤ 溶化性溶化性；；⑥⑥ 主药含量；主药含量；⑦⑦ 装量差异装量差异。

具体操作及规定见药典具体操作及规定见药典颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断外观颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象软化、结块、潮解等现象粒度粒度用双筛分法，除另有规定外用双筛分法，除另有规定外，，不能通过不能通过1 1号筛号筛和和能通过能通过5 5号筛号筛的颗粒和粉末的颗粒和粉末总和总和不得过不得过1515％％干燥失重干燥失重水分测定水分测定除另有规定外，除另有规定外，不超过不超过2.02.0％％（（西药西药））除另有规定外，除另有规定外，不超过不超过6.0%6.0%（（中药中药））颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断n溶化性：溶化性：可溶性颗粒可溶性颗粒 10g供试品200ml热水搅拌棒搅拌5min全部溶化颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断n装量差异装量差异n微生物限度微生物限度：：应符有关规定应符有关规定 颗粒剂的装量，颗粒剂的装量，g装量差异限度，装量差异限度，% 1.0或或1.0以下以下 ±10 1.0以上至以上至1.5 ± 8 1.5以上至以上至6.0 ±7 6.0以上以上 ±5出现不合格产品的理论原因出现不合格产品的理论原因ü颗粒大小相差很大颗粒大小相差很大ü颗粒吸潮颗粒吸潮ü颗粒中药物含量不均匀颗粒中药物含量不均匀课堂活动课堂活动n学生讲述板蓝根颗粒剂的在实验室的制学生讲述板蓝根颗粒剂的在实验室的制备过程备过程【【药品药品】】【【仪器仪器】】药筛（药筛（100目、目、 10目、目、80目）若干目）若干课堂活动课堂活动n学生讲述维生素学生讲述维生素C C 颗粒剂的在实验室的颗粒剂的在实验室的制备过程制备过程【【药品药品】】Vc、糊精、糖粉、、糊精、糖粉、 乙醇乙醇 【【仪器仪器】】药筛（药筛（100目、目、 10目、目、80目）若干目）若干颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术—课堂小结课堂小结知识点知识点能力点能力点制粒方法、制粒方法、制粒常用辅制粒常用辅料、质量检料、质量检查项目查项目制粒基本制粒基本过程、质过程、质量问题解量问题解决决。