阿尔茨海默病wk.doc

第二十三章 阿尔茨海默病目录：概述第一节 阿尔茨海默病(AD)历史回忆流行病学病因和发病机制诊断与早期识别诊断常用诊断量表的应用与评价早期识别MCI阿尔茨海默病治疗前景AD的病症治疗AD治疗的新策略评述第二节 轻度认知功能障碍〔MCI〕历史回忆临床分类、诊断现状神经心理学方面神经影像学方面分子生物学方面评述 痴呆〔dementia〕是一种获得性、进行性的全面持续的认知功能障碍，同时伴有情感、行为以及人格的改变根据引起痴呆的病因可以将痴呆分为两大类，一种为神经变性病性痴呆，包括Alzheimer's 病、路易体痴呆、Pick病和额颞叶痴呆；另一种为非变性病性痴呆，包括血管性痴呆、感染性痴呆、代谢或中毒性脑病和脑外伤性痴呆等而Alzheimer's 病老年人中最常见的痴呆根据 2003年世界卫生组织报告，在60岁以上的所有患者中，痴呆治疗的经济负担已经超越脑卒中、心血管以及癌症等疾病，同时用于痴呆的直接治疗和间接治疗的经济负担已经引起了世界各国的关注2005年Ferri等人通过研究发现，目前在全世界大约有2.4亿痴呆患者，而且每年可能新增4000多万痴呆患者，同时研究还说明，开展中国家的痴呆患者发病率要明显高于兴旺国家,几乎占到全球痴呆患者的60-70％左右。

据报道，我国60岁以上人群痴呆患病率为0.75～4.96％随着全球人口老龄化，患病率也明显上升，给病人的家庭和社会带来沉重的负担第一节 阿尔茨海默病【历史回忆】Alzheimer在阿尔茨海默病〔Alzheimer's disease，AD〕是一种病因不明的慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆中最常见的一种，主要以进行性的记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神病症为特征，病人日常生活，社交工作能力明显减退病理特征：尽管人类认识痴呆已经由来已久，但是直到组织学、光学显微镜、神经解剖以及生物学其他领域的快速开展的1890年代，人们才可能对痴呆临床和组织改变进行系统的描述1882年Blocq和Marinesco两人首次描述了新皮质老年斑〔senile square，SP〕和痴呆的关系1907年Oskar Fisher的研究首次提出人类痴呆的严重性以及记忆的丧失的程度可能大脑的老年斑相关同年精神病学家Aloi Alzheimer详细描述了一例患者的临床和死后的病理发现此患者生前主要表现为原因不明的进行性认知功能丧失，死后尸解后发现其大脑的一些特殊区域出现大量的老年斑〔SP〕、神经元纤维缠结〔NFT〕等，他推测这些病理改变可能是导致患者进展性脑病的主要原因。

1910年正式命名为阿尔茨海默病〔Alzheimer’s disease, AD〕,直到现在，老年斑〔SP〕、神经元纤维缠结〔NFT〕仍然被认为是AD的特征性病理改变在此后几十年中，由于缺乏行之有效的客观临床评定工具以及对于痴呆临床现象的定义较模糊，痴呆的研究进展却很慢在二次世界大战后的20年中，研究者关注的问题包括AD是不是一种正常的老年化的特例，以及早老性痴呆和老年性痴呆是不是同一种疾病AD后来，Newton和Neuman等的研究认为早老性痴呆和老年性痴呆是同一种疾病1963年Terry和Kidd两人分别利用电子显微镜观察到AD患者大脑皮质中的神经纤维缠结〔NFT〕是大分子的成对螺旋丝〔paired helical filament，PHF〕组成，为AD的分子生物学研究开创了新的研究领域但直到在1968年，Blessed和Roth Dementia量表的编制应用才为痴呆的临床研究提供了客观诊断指标在后来的十年中，研究者编制了很多AD行为评价量表，而且应用这些行为学量表得出AD的早期诊断与尸检的符合率较高，痴呆的行为学研究与分子生物学研究的结合极大的推动了此后关于痴呆的研究在近20年来，随着分子生物学、神经影像技术、以及认知神经科学的开展，在脑科学时代的背景下，对AD的神经心理学、神经病理学、神经影像学及基因与分子生物学的研究不断深入，加深了对AD发病机制的认识，为AD的早期诊断和识别带来了希望，找到了一些AD治疗策略和可能的靶点，一些药物试验取得了结果。

但AD发病机制中许多环节的研究仍有许多的问题有待解决，AD研究的真正突破要依靠跨学科间的通力协作流行病学】 Alzheimer's 病是最常见和最重要的脑变性疾病，是痴呆中最常见的一种，占到所有痴呆患者50－60％目前在世界范围内有超过1500万人罹患AD，65岁以上老年人中AD发病率以每年0.5％的速度稳定增加，85岁以上的老年人那么以每年8％的速度增长，严重影响老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注，美国每年用于AD的财政花费高达600亿美元据美国的一项对1500例60岁以上的老年人的17个系列研究发现，中～重度痴呆的平均发病率是4.8％AD的发病率随着年龄的增高而增加，年发病率在60岁前约为3/10万，60岁以后为125/10万；60～69岁的老人患病率在300/10万，70～79岁为患病率在3200/10万，80岁以上的老人患病率为10800/10万多数研究资料显示65岁以上患病率约为5％，85岁以上为20%，妇女的患病率约为男性的3倍病因和发病机制】 脑皮层细胞外的大量老年斑形成〔SP〕、以及细胞内神经纤维缠结〔NFT〕一直被认为是AD的最具特征的病理改变。

Alzheimer's 病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素和机制可能均参与了AD病理生理改变的进程，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等病因发病机制学说主要包括神经递质学说、β淀粉样蛋白学说、tau蛋白异常学说、炎症学说以及基因突变学说、神经血管学说等1. 神经递质学说：AD患者海马和新皮质的胆碱能神经元递质功能障碍被认为是其记忆障碍及其他认知功能障碍的主要原因，Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，是AD早期损害的部位，并出现明显得持续乙酰胆碱〔acetylcholine，Ach〕合成缺乏；乙酰胆碱转移酶〔ChAT〕减少也与痴呆的严重性、老年斑及神经原纤维缠结数量增多有关此外，也累及非胆碱能递质，如5－羟色胺、γ-氨基丁酸〔GABA〕、生长抑素及受体、去甲肾上腺素和谷氨酸受体减少，但这些改变为原发性或继发于神经细胞减少尚未确定ε2、β淀粉样肽〔β-Amyloid Peptide，Aβ〕假说：大脑皮层细胞外老年斑的形成是AD病理的主要特征1980年代Master等发现AD患者脑的老年斑中主要成分是细胞外Aβ沉积Aβ是分子量为4kd的38－48个氨基酸组成的类淀粉样多肽。

最初Aβ假说认为，细胞外老年斑中Aβ沉积具有神经毒性作用，启动了AD发病病理生理过程之后不久研究发现，除了有大量的Aβ细胞外沉积外，AD患者和不同年龄的小脑、大脑和脊髓神经元细胞内也有Aβ最近的一些研究证据说明，细胞内的Aβ沉积才是AD病理生理改变的真正原因，包括导致τ蛋白的过度磷酸化、细胞内的神经纤维缠结、突触丧失和神经元死亡等目前Aβ假说仍然是AD病因机制研究的主流方向，但Aβ的前体是由21号染色体淀粉样蛋白前体〔APP〕基因编码的跨膜蛋白APPAPP广泛分布在生物膜中，具有促进细胞粘附和运动的功能APP由蛋白水解酶，包括α-、β-、γ分泌酶，经由2条途径裂解APP主要的裂解途径是非Aβ生成途径：通过α-分泌酶〔ADAM9、10或17〕作用，APP膜外段在α位点裂解生成可溶性的APP的N端片断〔sβ-APPα〕和含83个氨基酸C端片断(C83)，后者再由和γ-分泌酶生成P3，这条途径生成的sβ-APPα具有神经营养的作用APP的另外一条次要裂解途径是Aβ生成途径：跨膜蛋白βAPP首先经β-分泌酶〔BACE1〕在APP膜外段的β位点裂解生成可溶性的APP的N端片断〔sβ-APPβ〕和含99个氨基酸C端片断(C99)，后者再由γ-分泌酶〔由早老素1或2 〔PS1/2〕、Nicastrin、前咽缺陷蛋白1〔anterior pharynx defective 1〕以及PS增强子2〔Pen-2〕等4种活性蛋白组成的复合体〕水解生成含有30~42个氨基酸残基的Aβ30－42〔其中多数是Aβ40，10％是更加疏水和容易形成丝状沉积物的Aβ42〕。

APP的两条不同的裂解途径产生了具有截然相反的神经生物学效能的不同产物(sβ-APPα、Aβ)研究证明，单体的Aβ并无神经毒性，而寡聚体的Aβ〔细胞外的老年斑的主要成分是寡聚体的Aβ42〕具有神经毒性目前已经发现APP、早老素1、早老素2 基因的突变可以促进Aβ产生，产生常染色体显性遗传的AD病理改变研究者通过调节α-、β-、γ分泌酶的功能，减少Aβ的产生，阻止单体的Aβ形成具有神经毒性作用的Aβ寡聚体，这些都是AD的治疗靶点一般认为细胞外的寡聚体Aβ可以经过两种途径降解去除一种是通过激活小胶质细胞吞噬Aβ后降解，另外一种是由NEP和胰岛素降解酶〔insulin-degrading enzyme，IDE〕等特异性肽酶等降解，也有研究提示Aβ也可由内皮素转换酶、纤溶酶和血管紧张素转换酶等降解另外，Aβ还可结合LPR和ApoE形成复合体穿过穿过血脑屏障，在体循环中去除最近有研究探索通过Aβ免疫疫苗治疗去除脑内Aβ沉积值得注意的是，最近研究的证据说明老年斑中细胞外的Aβ与AD病理改变相关并不明显，而细胞内的Aβ与AD的NFT和突触丧失等一系列病理生理过程有着密切的联系细胞内的Aβ可以由胞内细胞器膜中的APP经由类似Aβ途径产生，也可以是细胞外的Aβ结合α7烟碱样乙酰胆碱受体、载脂蛋白受体相关蛋白〔LRP〕和ApoE结合转运到细胞内。

最近研究提示Aβ也可以通过结合NMDA受体由胞外转运到细胞内细胞内Aβ单体经过未明的机制装配形成寡聚体Aβ，表现为促进tau蛋白过度磷酸化和NFT，引起细胞内Ca2+超载、线粒体功能紊乱，导致突触功能和LTP形成障碍等神经毒性作用对这些机制的研究，同样为AD治疗提供了新的视角3、tau蛋白异常学说：研究说明，AD患者的痴呆程度主要与神经原纤维缠结〔NFT〕数量呈正相关，而非Aβ沉积总量NFT的主要成分是异常过度磷酸化的微管相关tau蛋白聚集成对的螺旋细丝tau蛋白是一种微管相关蛋白，具有促微管组装和维持微管的稳定功能正常人脑组织内tau蛋白的磷酸化主要是丝氨酸和苏氨酸的残基被低水平磷酸化，这种正常水平的磷酸化是调节tau蛋白的微管结合和组装能力所必需，而过度的磷酸化那么完全或局部地丧生了这种功能在AD患者中，tau蛋白的磷酸化程度到达正常人的3-4倍研究说明，过表达人类的Tau基因能够造成神经退行性改变，而共转染tau基因和糖原合酶激酶-3基因不仅加重了神经退行性改变地程度，而且出现了NFT样的神经元纤维缠结目前AD患者tau蛋白中双螺旋丝共鉴定出37个磷酸化的位点，除了少局部位点都位于微管结合区内，大局部位点都位于微管结合区外，而大局部tau蛋白的位点在正常脑中根本不会被磷酸化修饰，但在AD患者的脑中却发现这些磷酸化位点那么保持持续的磷酸化状态。

而对于tau蛋白过度磷酸化是否就是导致AD患者NFT形成的主要或者唯一原因， 目前还还不是太清楚，因为在其他类型的痴呆患者〔如帕金森病、pick病以及性性麻痹等〕中也同样发生了tau蛋白的过度磷酸化和异常聚集不过研究还说明，tau蛋白的过度磷酸化以及异常聚集时通常还伴有细胞毒性作用及细胞退行性改变，这些细胞毒性可能加速tau蛋白的聚集，从而与其他各种因素促进神经元纤维的缠结虽然大量的研究证据提示tau蛋白参与了AD病理机制，但对于tau蛋白是如何参与了A。