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2022他汀类药物在心血管疾病一级预防中的地位和意义（全文）心血管疾病（CVD ）是世界范围内死亡率和发病率的主要原因他汀 类药物可有效降低CVD的风险，临床指南推荐他汀类药物作为预防CVD 的一线治疗然而，临床使用中报告了各种不良事件，包括肌肉问题、肝 功能不全、肾功能不全、糖尿病和眼部疾病以往的研究说明，他汀类药 物的使用和维持性较差，因此，数以百万计的患者可能会错过挽救生命的 治疗这种他汀类药物使用缺乏的局部原因是担忧潜在的不良反响，当他 汀类药物用于无CVD史的无病症患者的一级预防时，这些担忧尤其明显 在这些平均CVD风险较低的个体中，他汀类药物的绝对益处小于既往 CVD事件的二级预防人群，因此对治疗平衡的益处可能不太有利，最近的 指南建议更广泛地使用他汀类药物进行一级预防"吏大量CVD低风险人 群有资格接受治疗并暴露于不良反响的风险中这种增加他汀类药物干预 的方法一直存在争议，在一级预防人群中，需要更好地了解不良反响的风 险，以确定他汀类药物的益处和危害之间的权衡因此有必要再次对他汀 类药物在CVD 一级预防中的地位和意义进行重新评价1他汀类药物用于CVD 一级预防的理论基础和临床依据低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）是CVD主要的可逆性危险因素之一。

有证据说明，LDL-C对CVD风险的影响不仅与当前的LDL-C水平有关， 还与LDL-C的累积暴露有关然而，大多数关于LDL-C和CVD关联的观 察性研究纳入的都是单个年龄段的人群，通常为中年或老年人群，缺乏关 于LDL-C长期暴露对CVD风险的影响的研究［1］冠状动脉粥样硬化斑块负担与未来主要心血管事件的风险增加有关一项在7个国家开展的队列研究，评估了粥样硬化斑块密度的变化对动脉 粥样硬化疾病进展的作用该研究入选了间隔2年或2年以上连续接受冠 脉CT血管造影检查的患者主要终点是单个冠脉斑块的斑块组成进展 根据斑块衰减程度，在体素水平上定义了 6种斑块组成类型：低衰减 (-30~75 HU)、纤维脂质成分(76-130 HU),纤维性的(131-350 HU). 低密度钙化(351-700 HU)、高低度钙化(701-1000 HU)和1K(>1000 HU)0根据他汀类药物使用和基线斑块体积之间的相互作用，评估这6种 斑块类型的进展率，并根据危险因素和检查间隔时间进行调整该研究入 选了 857例患者(平均62.1岁,63.0%的男性；63.9%的接受他汀类药 物治疗)，共2 458处冠脉斑块被纳入分析。

在所有6种斑块类型中，未 经治疗的斑块的体积均随时间的推移有所增大他汀类药物治疗与低减斑 块和纤维脂肪斑块的体积减少相关；但他汀类药物治疗还与高密度钙化斑 块和1K斑块进展更大相关当分析仅限于基线时无低衰减斑块或纤维脂 肪斑块的病变时，他汀类药物治疗与钙化斑块总体积的变化无关，但与病 变斑块向更致密的钙化转变有关基线斑块体积和钙密度之间的相互作用 分析显示，冠脉钙密度越大，斑块进展越少该研究结果说明，他汀类药 物的使用与冠状动脉粥样硬化向高密度钙转化的发生率更高有关随着斑 块密度的增加，斑块整体进展的速度变慢该研究结果支持，他汀类药物 可以用于CVD的一级预防［2］另一项研究对4项前瞻性队列研究的汇总数据进行了分析，包括 ARIC、CARDIA、FHS-0和MESA研究主要结局为冠心病（CHD ）（定 义为心肌梗死或冠心病相关死亡）、缺血性卒中和心力衰竭事件该研究 纳入了在18岁~60岁期间检测LDL-C水平的次数22次（间隔至少2年, 且在40岁~60岁期间至少测定了 1次）的参与者，总人数为18 288例 研究发现，LDL-C水平与LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C. LDL-C 斜率存在中等程度的相关性。

调整了中年时期的新LDL-C水平和其他CVD 危险因素的多变量Cox比例风险回归模型显示，对于冠心病这一主要终 点,LDL-C累积暴露的风险比为1.57，时间加权平均LDL-C的风险比为 1.69 , LDL-C水平斜率的风险比为0.88此外，在未使用过降脂药物的 15 626例参与者中，时间加权平均LDL-C水平也与冠心病有较强的关联 性未发现LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C、LDL-C斜率与缺血 性卒中或心力衰竭存在关联该研究提示，无论中年LDL-C水平如何，青 年和中年时期的LDL-C累积暴露和时间加权平均LDL-C与冠心病风险独 立相关结果说明，既往的LDL-C水平可以为制定冠心病的一级预防策略 提供参考，在生命早期保持较佳的LDL-C水平可以减少终生动脉粥样硬化 性心血管疾病的风险［3］一项研究共纳入1 391 616例年龄265岁的参与者 其中LDL-O160 mg/dL 的有 171 702 例（12.34% ），只有 29 211 例（2.10% ）参与者 的LDL-C< 55 mg/dL在平均7.55±1.75年的随访期间，共发生52 753 例心肌梗死；在平均7.47±1.83年的随访期间，共发生84 224例卒中。

LDL-C>160 mg/dL的个体心肌梗死的累积发生率最 高，而LDL-C< 55 mg/dL的个体卒中累积发生率最高然而,当按时间依存性Cox回归分 析计算调整HR时,LDL-C水平的降低与较低的心肌梗死和卒中风险显著 相关LDL-C水平最低的人群心肌梗死风险的降低在糖尿病或肥胖人群中 更为显着在卒中风险方面，所有亚组中LDL-C水平降低的个体卒中风险 也有所降低然而，这些关联在他汀类药物服用者、肥胖或糖尿病患者中 更为明显［4］2他汀类药物在CVD 一级预防中对死亡率的影响采用他汀类药物进行CVD的一级预防主要的目的是降低死亡率，确 定他汀类药物在CVD一级预防中的地位,必须了解他汀类药物对接受 CVD预防者的死亡率影响一项荟萃分析纳入了 18项随机对照试验(19个试验组;56 934例 参与者)14项试验入选了患有特定疾病(血脂升高、糖尿病、高血压、 微量白蛋白尿)的患者研究结果显示，他汀类药物可使全因死亡率降低 14% ( OR=0.86 );致命性和非致命性CVD降低25% ( RR=0.75 )、 致命性和非致命性CHD事件降低27% ( RR=0.73 )以及致命性和非致 命性卒降低22% RRR.78 )。

还观察到血运重建率降低38% RR=0.62 )o 在所有试验中总胆固醇和LDL-C都降低了，没有证据说明他汀类药物处方 造成任何严重伤害迄今为止的证据说明，使用他汀类药物进行一级预防 可能具有本钱效益，并可能改善患者的生活质量［5］另一项荟萃分析入选了 19项试验(n= 71 344例参与者，平均年龄, 51~66岁)分析结果显示，他汀类药物治疗可使全因死亡风险降低14%(RR=0.86 )、CVD死亡率降低31% ( RR=0.69 ),中风降彳氐29%(RR=0.71 ),心肌梗死降低36% ( RR=0.64 )和复合心血管结局降低30% ( RR=0.70 ) 0人口统计学和临床亚组的相对益处似乎一致，包括没有明显高脂血症的人群(总胆固醇水平＜200 mg/dL),基线风险较高的亚组的绝对获益较高他汀类药物与严重不良事件(RR=0.99 )、肌痛(RR=0.96 )或肝脏相关危害(RR=1.10 )无相关在汇总分析中，尽管 存在统计学异质性，但他汀类药物与糖尿病风险增加无关(RR=1.05 ), 1项试验发现高强度他汀类药物与糖尿病风险增加相关(RR=1.25 )没 有试验直接比拟滴定剂量他汀类药物与固定剂量他汀类药物，并且基于他 汀类药物强度没有明显差异。

该研究结果提示，他汀类药物在CVD 一级 预防中,可显著降低全因和CVD死亡率和CVD事件，在基线风险较高 的患者中具有更大的绝对益处［6］Yebyo等［7］比拟了他汀类药物在CVD 一级预防中的有效性和平安 性该项研究入选了 94 283例参与者研究结果显示，在CVD 一级预防 中，他汀类药物可使非致命性心肌梗死降低38% ( RRR.62 )、CVD死 亡率降低20% ( RRR.80)、全因死亡率降低11%( RR=0.89 )、非致命 性卒中降低27% ( RR=0.83 )、不稳定型心绞痛降低25% ( RRH.75)和 复合主要心血管事件降低26% ( RRR.74 )他汀类药物显著增加了肌病 的相对和绝对风险(RR= 1.08,);肾功能不全(RR= 1.12);和肝功能 障碍(RR=1.16 )药物层面的网络荟萃分析说明，阿托伐他汀和瑞舒伐 他汀在减少CVD事件方面最有效，而阿托伐他汀似乎具有较佳平安性该研究结果提示，所有他汀类药物在一级预防人群中均显示出统计学上显著降低CVD风险和全因死亡率的风险，但是同时具有一定的副作用近年发表的一项荟萃分析，入选了 8项试验，总计65 383例成年患 者，平均随访时间2-6年。

在8项研究中，只有1项研究显示他汀类药物 可降低参与者全因死亡率分析结果说明，100例接受他汀类药物治疗的 患者需要2.5年的时间才能防止1次重大心血管不良事件（MACE ）对 于200例接受治疗的患者（每年的总绝对风险降低：ARR=0.005 ）预防1 次MACE需要医疗干预措施的受益时间（TTB ）为1.3年；而对于500名 接受治疗的患者（ARR=0.002 ），防止1次MACE的TTB为0.8年该 研究结果提示，对于50〜75岁的中老年健康人群，100名参与者接受他 汀类药物2.5年后，仅1名参与者可预防1例MACE ,且无证据说明他汀 类药物对参与者死亡风险降低有益［8］另一项荟萃分析为了评估了使用他汀类药物治疗时LDL-C水平的绝 对降低与全因死亡率、心肌梗死和中风之间的关系该研究入选了 21项 试验，荟萃分析显示，随机接受他汀类药物治疗的患者，全因死亡率的绝 对风险降低了 0.8% ,心肌梗死的绝对风险降低了 1.3% ,中风的绝对风险 降低了 0.4% ,相关相对风险分别降低了 9%、29%和14%探讨他汀类 药物诱导的LDL-C降低幅度与结果的潜在中介关系的荟萃回归并无结论。

该荟萃分析结果说明，与相对风险降低相比，他汀类药物治疗在全因死亡 率、心肌梗死和中风方面的绝对风险降低不大［9］3影响他汀类药物在CVD 一级预防的因素启动他汀类药物进行CVD 一级预防应根据估算的10年CVD风险阈 值，取决于基线CVD风险、年龄、性别以及他汀类药物相关伤害结果的 发生率和非心血管疾病的竞争风险死亡由于这些因素因国家/地区而异, Yeby等［10］确定特定国家/地区的阈值，并为当地适应提供定量的利益- 伤害评估方法该研究入选了 186个国家中的参试者，确定了 40〜75岁 且无CVD病史的人群开始使用他汀类药物进行CVD 一级预防的阈值 在186个国家中，超过10年CVD风险阈值的患者，使用他汀类药物进 行CVD 一级预防会获益的低于10年CVD风险阈值的患者，使用他汀 类药物进行CVD 一级预防危害大于获益男性的10年CVD风险阈值为 14%〜20% ,女性为19〜24%但是在一些国家,尤其是西太平洋区域 的岛屿,10年CVD风险阈值在25〜36% ,这些国家的患者只有10年 CVD风险超过25%的时候，使用他汀类药物才可以获益,因此只有这样 的国家使用他汀类药物门槛更高。

以往的研究说明,与CVD二级预防人群相比，他汀类药物对CVD - 级预防的依从性较低Hope等［11］回顾了他汀类药物用于CVD 一级预防 依从性的预测因子该研究共入选了 19项研究，被归类为"依从性〃的患者 比例从17.8%到79.2%不等他汀类药物依从性的潜在预测因素包括 CVD的传统危险因素，例如年龄、男性、糖尿病和高血压男性的收入 与依从性相关的程度高于女性，受过高等教育的男性。