GMP与药品安全生产.ppt

GMP与药品安全生产,主要内容,GMP概述 GMP与药品安全的关系 从现场缺陷看GMP的几个关键环节 药品安全生产的含义及要素 实施GMP的几个理念,GMP的定义,GMP为“Good Manufacturing Practice”的缩写，直译为：“良好作业规范”或“良好制造规范”在我国医药系统称为“药品生产质量管理规范”,英文名称：Good Manufacturing Practice for Drugs，简称GMP GMP是在药品生产全过程中，用以保证生产的产品保持一致性、符合质量标准，适用于其使用目的而进行生产和控制，并符合销售要求的管理制度目的：为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，防止各种混淆和差错的发生，是提高药品质量的重要措施如何理解GMP,规范——行为准则（通则12章，附录9部分） 标准——基本要求/最低要求（检查项目259项，关键项目92项） 制度——强制执行（未通过GMP认证的企业不得生产药品） 理念——质量核心、安全为本,GMP是一种规范——行为准则 GMP的主要内容（通则）,第一章 总则 第二章 机构与人员 第三章 厂房与设施 第四章 设备 第五章 物料 第六章 卫生 第七章 验证 第八章 文件,第九章 生产管理 第十章 质量管理 第十一章 产品销售 与收回 第十二章 投诉与不良反应报告 第十三章 自检 第十四章 附则,GMP是一种规范——行为准则 GMP的主要内容（附录）,总则 无菌药品 非无菌药品 原料药 生物制品,放射性药品 中药制剂 医用气体 中药饮片,机构与人员——基本要求,完善的生产和质量管理机构，职责明确，质量管理应延伸到与产品产量有关的各个部门。

从事管理和各项操作人员：数量足够，资质符合；生产部门和质量管理部门负责人不得兼任 人员训练有素：必要的、有效的、持续的培训 职责：所有人员理解明确自己的职责，生产涉及的所有人员（直接、间接）都应对质量负责 熟悉与其职责相关的GMP原则以及存在的风险以上因素是企业建立并保持良好的质量保证系统，有效执行GMP，确保产品质量、安全有效的根本前提厂房与设施——原 则,选址、设计、建造、改造和维护必须确保符合药品生产要求 最大限度降低发生差错的风险 便于清洁、操作和维护 避免灰尘积聚 消除对药品质量产生不良影响,厂房与设施,按产品生产工艺流程及产品特性进行合理布局和空气净化 ——足够的生产操作空间 ——生产流程各工序顺畅衔接 ——空气净化洁净度级别符合药品GMP要求 ——人流、物流；人净、物净设施 ——物料中转贮存区应有足够的空间，标识明确、有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免差错－－－容易出现差错的环节 ——共线生产问题(清洁验证、交叉污染风险评估),设备——原 则,设备设计、选型、安装 材质，不吸附、不释放、不发生化学反应 易于清洗、消毒或灭菌 便于生产操作 便于维修保养 同时避免 交叉污染 灰尘和赃物堆积,物料管理,物料的定义：包括原料、辅料和包装材料，要求： 符合药品标准、包材标准或其它标准要求 不得对药品的质量产生不良影响 物料管理：接收→待验→取样→检验→批准/拒收 储存→发放 只有放行的物料方可使用。

不使用不合格物料，不使用无标准物料，不使用过效期物料 物料管理系统具有双向可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从用客投诉可查与生产过程的偏差是否相关卫生,原则 避免外来污染 人净、物净程序 HVAC空气净化 清洁剂使用、残留 消毒或灭菌，减少或去除微生物 避免交叉污染 有效清洁 同一HVAC系统，不同时生产 人员不穿越,涉及范围 进入生产区内的所有人员 厂房 生产设备、仪器 生产用物料和容器具 清洁及消毒用品,验证,定义：证明任何程序、工艺过程、设备、物料、操作及系统实际上能产生预期结果的文件记录活动 系统和设备－－确认（qualification),如关键设备、HVAC、水系统 设计确认(DQ) 安装确认(IQ) 运行确认(OQ) 性能确认(PQ),验证,工艺－－验证(validation),另外还有清洁方法、分析方法验证 预验证—工艺开发阶段 同步验证-正常批量 回顾验证-12个月10-25批 再验证-一段时间或变更 设备经确认并合格是验证工作开展的前提 验证文件是有效实施GMP的重要证据,文件——基本原则,文件管理是QA的一个重要部分，与GMP的各个方面密切相关 文件管理的目的 确保所有物料均有标准，生产和质量控制均有方法可以遵循 确保与产品生产、质量管理相关的每个人都明确知道做什么、如何做、何时做 用于决定批产品是否放行 提供审核线索 文件应自始至终处于受控状态，如专一性编码，标明版本号，注明发放日期，指定专门的发放部门，变更文件要有控制程序等。

主要文件类型,生产许可、注册批准文件 工艺规程 质量标准及检验方法：成品/原料、辅料和包装材料/中间产品和待包装产品及其它 标准操作规程(SOPs) 批生产记录/批包装记录/批检验记录 标签和其它印刷包装材料 其它记录文件如:仪器设备使用日志/仓储控制及发放记录…,生产管理——基本原则,必须严格按照注册批准的工艺进行生产，工艺规程、注册批准的工艺和实际生产过程工艺要一致如有变更，应在充分验证的基础上报相关部门批准后方可实施 不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行 生产过程中的各阶段： 严格按批准的工艺和SOP进行并有记录 过程中关键操作要复核，如称量 防止差错、污染和交叉污染，如清场 标识要清楚（设备、操作区、物料、容器等）,生产管理——基本原则,工艺用水，符合剂型产品工艺要求 中间产品存放时限要经过验证，如原液、膏剂中间品、中药提取物 无菌药品生产要有时限规定，如灭菌后的容器具、内包材以及从配液到灭菌的时限 中控取样检验，不合格不得流入下道工序 任何偏差要记录、调查，如物料平衡 ——必须严格按照批准的工艺和SOP进行生产 ——批记录真实、完整的反映批生产过程情况 ——未经质量部门最终审核，产品不得放行。

质量管理——基本要求,质量管理部门受企业负责人直接领导 独立于其它部门，独立履行职责 负责生产全过程的质量管理和检验，参与所有与质量有关的活动,负责审核所有与GMP有关的文件 质量管理部门的职责不得委托给其它部门 人员、仪器设备、文件、记录、相应的培训等支持质量管理和质量控制职能 采用的检验标准符合法规要求,按程序如实出具检验报告,,质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面 物料或产品未经质量部门认定合格前不得发放使用或投放市场GMP是一个标准——最低/最基本要求 GMP检查评定标准,2008/01/01起执行,GMP是一种制度——强制执行 GMP检查的类别,1、GMP认证现场检查食品药品监督管理部门对经技术审查符合要求的认证申请，受理申请——制定现场检查方案——通知申请企业——现场检查组进场——依据相应剂型药品GMP认证检查评定标准实施的现场检查每5年一次，每次检查时间一般为3天GMP检查的类别,2、跟踪检查一般指（食品）药品监督管理部门对已取得《药品GMP证书》的药品生产企业实施的检查，跟踪检查时的重点有十个方面：（1）上次认证不合格项目的整改情况；（2）生产和质量负责人是否有变动，有关变更的备案情况，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况；（3）生产车间和生产设备的使用维护情况；（4）空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况；（5）认证以来所生产药品的批次、批量情况；,GMP检查的类别,（6）认证以来所生产药品的批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况；（7）药品生产质量问题的整改情况； （8）是否有委托生产或接受委托生产情况；（9）再验证情况；（10）省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对企业违反《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》及其他法律法规事项的处理意见或结果。

GMP检查的类别,3、飞行检查指有因的跟踪检查药品监督管理部门接到举报、投诉后组织的事先不告知的检查 其他检查： 4、日常监督检查指当地（一般是县级）药品监督管理部门对本辖区内取得《药品GMP证书》的药品生产企业开展的监督检查工作主要内容是药品生产企业、医疗机构执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》、《药品生产监督管理办法》、《医疗机构制剂配制监督管理办法》的情况，不合格药品受到药品质量公报通告后的整改情况GMP是一种理念,质量——是核心，安全为本 控制——是手段，所有的人员、物料、设备、工序、产品、文件均处于受控状态 责任——是保证，每个环节有人负责且能够负责 进步——是本质，药品安全是一个不断发展的概念，设备要更新，技术要进步，工艺要改进，标准要提高…… GMP是一种工作方式和生活方式,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,中国与欧美GMP的比较 Good Manufacturing Practices,GMP与药品安全的关系,GMP是为了保证药品安全而提出来的 实施GMP以来药品安全状况有了根本改变 GMP不能完全保证药品安全,GMP的使命就是保证药品安全 ——GMP就是为了保证药品安全而提出来的,工业化以前：传统药物——民间经验为基础——无动物实验——无科学数据支撑——药物品种少、多组分、含量低——给药途径单一——低疗效低毒性——疾病瘟疫困扰人类 工业化结果：化学药物——化学实验和化学工业为基础——动物实验——临床试验——药物研发快——品种多、组分纯化、含量高——多途径给药——高疗效、高毒性——控制疾病的同时大量严重药物不良反应甚至灾难,GMP的使命就是保证药品安全 ——GMP就是为了保证药品安全而提出来的,后工业化社会：现代药物研发、生产、流通、使用等逐步规范化——实验室、动物试验、临床试验、药品生产、流通GLP GCP GMP GSP——提高疗效、控制风险 历史上的药害事件促进了GMP的诞生和发展,历史上的重大药害事件,历史上的重大药害事件（续）,药害事件的启示——GMP的诞生,人类社会发生的药物灾难,直接导致的药品管理法规的出台,促进了GMP的诞生。

20世纪初叶美国作家厄普·辛克莱的名作《从林》，揭露了食品生产的不卫生状况，促使美国国会1906年制定了世界第一部《食品药品管理法》，要求产品必须检验才能销售 30年代发生的磺胺类药物中毒事件，造成107人死亡,促进国会1938年修改《食品药品化妆品法》，要求产品在上市前必须是安全的药害事件的启示——GMP的诞生,60年代初欧洲发生的反应停事件，在17个国家造成12000多畸形婴儿，美国由于严格的审查制度而避免了这场灾难，但引起了美国FDA的警觉 1962年，美国国会通过了对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药品不良反应必须报告FDA 反应停事件直接导致了GMP的出台GMP历史简述,1959年美国制药厂商协会为了处理消费者意见而着手编制GMP制度 最早的GMP是出美国坦普尔大学6名教授编写的，1963年美国FDA颁布世界第一部GMP，1964年开始实施其基本理念、原则至今仍被采用 1971年进行了修订 1972年美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业，以及在美国境内生产药品的厂商都要向FDA登记、批准，并要求符合美国GMP要求GMP历史简述,1979年美国FDA又对GMP进行了修订，并作为美国法律予以推行实施，该规定于1979年3月28日起生效。

1996年FDA对1979年版GMP作了修正，并公布修正指南共118页（其中修改部分100页，18页解释为什么修改） 之后不断进行修订，完善指南。