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分析在预防性疫苗中无针注射器的应用及国内外注册要求1、无针注射器的发展历史及现状1866年，随着Aquapuncture无针注射技术的首次报道，无针注射器的开发和研制正式开始1933年，美国研制了最早的无针注射器，并进行了临床研究，此后多种无针注射器曾被应用于临床，二战期间也曾在士兵中大规模应用于感染性疾病的预防接种[1,2]但当时无针注射器体型较大，且均采用重复给药的注射芯，具有交叉感染的风险，因此未被推广使用1980年后，无针注射器由于射流注射等技术专利逐渐走向小型化、轻量化，并在针孔尺寸、压力控制及动力源等方面进行了更加合理的设计及研究[3]，并且基本采用了一次性注射芯据统计，目前国外有数十家厂商可生产近百种类型的无针注射器，其专利已超过300件[2]目前已经克服了早期无针注射器的主要缺点，并基本能达到无菌保障[4]，可用于皮下、皮内或者肌肉注射2011年，国家药品监督管理局批准国内第1个无针注射器上市，用于胰岛素注射无针注射器的动力源主要是弹簧式和气动式[4]，此外，还可采用激光、电磁动力等作为动力源[2]，但弹簧式目前技术较为成熟，应用较为广泛[3]无针注射的工作原理是利用动力源释放的瞬间高压，推动药液从微米级的细孔喷出形成高压射流，并高速穿透皮肤到达真皮、皮下组织或肌肉。

目前市售无针注射器的高压射流速度一般为100～200m/s，射流直径为76～360μm（远小于一般注射用针头）[1]由于无针注射的射流直径小，注入机体的深度有限，因此不会像有针注射器那样让患者产生明显的刺痛感无针注射途径具有无针、无痛、无交叉感染、便携、微量、高效及安全等特点，目前主要应用于长期自我给药的慢性病患者（糖尿病、慢性肝炎、肿瘤患者等）、有恐针感的患者、儿童、重大突发事件（自然灾害、战争、急烈性传染病等）、野外作业以及大规模的常规预防接种[3]本文将对其在预防性疫苗中的应用予以关注2、无针注射器在预防性疫苗中的应用早期的无针注射器重复使用注射芯，每小时可接种1000人，曾用于麻疹、天花、霍乱、黄热、乙肝、流感、脊髓灰质炎疫苗的免疫接种[5]，并在天花的灭绝中发挥了重要作用[4,6]然而，在1984～1985年期间，使用该类无针注射器进行的绒膜促性腺激素的临床试验中，21%的受试者被感染HBV，经调查研究，认为重复使用的注射芯是引发HBV传播的重要原因[7]由于存在潜在的交叉污染风险，因此世界卫生组织（WHO）建议不再将使用重复给药注射芯的无针注射器应用于常规的疫苗接种，疾病预防控制中心（CDC）建议在重大突发安全事件（流感大流行、生物恐怖袭击）情况下，快速接种的获益大于血源疾病的传播风险时，可以考虑使用[1,8]。

目前，应用于常规疫苗接种的无针注射器均使用一次性注射芯，已经进行临床研究的疫苗包括脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）、流感疫苗、麻风腮疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、百白破疫苗等，采用的免疫途径有皮内注射和肌肉注射[9,10,11,12,13]与传统有针针头相比，无针注射的直径小，速度快，产生的压力大理论上，高压对小分子药物影响较小，但可能会影响蛋白质或疫苗的结构完整性然而，大量文献表明，无针注射器并未对蛋白质的完整性产生影响[1]，并且采用无针注射器进行疫苗接种所诱发的免疫反应程度与有针注射是相似的[14,15,16]；在有些情况下，甚至高于有针注射[17,18]，这可能是因为无针注射使疫苗的分布面积更大，并诱发了更强的局部反应[1,8]2014年8月，FDA批准已上市多年的三价流感疫苗Afluria使用PharmajetStratis无针注射器用于18～64岁人群的免疫接种，临床试验结果显示，在该年龄段，采用PharmajetStratis无针注射器经肌肉注射流感疫苗的安全有效性与有针肌肉注射无差异[16]2016年8月，该公司的四价流感疫苗AfluriaQuadrivalent获得FDA批准，注射方式同样为有针肌肉注射和使用PharmajetStratis无针注射器肌肉注射，两种方式的免疫剂量均为0.5mL，给药量一致。

查阅四价流感疫苗AfluriaQuadrivalent的说明书发现，在18～64岁人群中，无针注射最常见的注射点副反应为敏感（≥80%），肿胀、疼痛、发红（≥60%），瘙痒（≥20%），淤青（≥10%），而有针注射点的副反应仅为疼痛（≥40%）无针注射的全身性副反应为肌痛、不适（≥30%），头疼（≥20%），而有针注射的全身性副反应仅为头疼和肌痛（≥20%）此外，部分文献也表明，无针注射器会引起较高的局部反应概率，但程度较为温和[15,16,17,18]然而有些临床试验中并未发现两种注射方式引起的副反应类型和程度存在差异[19,20]尽管无针注射器用于疫苗接种已经有50多年的历史，但目前其临床应用并未被完全开发出来，这可能由较高的局部反应率、接种人员的不适应、成本等因素导致[1,14]但与开发其他无针策略相比（微针、喷雾、片剂），无针注射器可直接使用有针注射的制剂处方，对于疫苗开发和临床试验而言，均可以极大地缩短时间，降低成本[1]此外，由于其自身特点，采用无针注射器进行疫苗接种，可提高接种速度、舒适度、依从性，也可提高疫苗接种人员的职业安全性，并能够消除针刺伤害和生物危害废弃物（一次性针头和注射器）[14,21]，并且不会影响疫苗诱发的免疫反应。

此外，当面临流感大流行、生物恐怖袭击时，可采用无针注射器对大规模人群进行疫苗的快速接种[10]因此，WHO、全球疫苗免疫联盟（、GAVI）和CDC均支持采用无针注射器进行疫苗接种[5,8,22]3、无针注射器应用于预防性疫苗时的注册流程我国的无针注射器在2015年前按二类医疗器械管理，经省药监局注册后可应用于不同的药品经了解，国内某企业生产的无针注射器曾小范围用于麻疹疫苗加强免疫及卡介苗、流感疫苗和肺炎疫苗的接种2015年，国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心对无针注射器的类别进行了重新评估，确定无针注射器为三类医疗器械，并在2017年纳入新版《医疗器械分类目录》（《国家总局关于发布医疗器械分类目录的公告》2017年第104号），于2018年8月1日起施行从医疗器械注册申请角度来看，参照《医疗器械注册管理办法》，三类医疗器械应在国家药品监督管理局医疗器械审评中心进行注册申请，并需完成临床试验医疗器械审评中心不接受无针注射器单独申报临床试验，如企业对无针注射器存在注册文号的需求，可在完成与药品共同的临床试验后向器械审评中心提出申请从疫苗注册申请角度来看，无针注射器相比于传统的有针注射器，由于给药途径、给药部位深度、药品扩散途径及起效速度等存在较大不同，有可能影响预防用生物制品的免疫效应，且无针注射器在安全性方面存在新的副反应发生的可能。

因此，无论无针注射器本身是否作为医疗器械上市，对于拟采用无针注射器的药品注册申请，均需按照新药研发思路进行系统的临床前研究和临床研究，并由国家药品监督管理局药品审评中心采用以药为主的审评方式，结合医疗器械的专家意见，对该产品是否进入临床试验进行综合判断，最终通过与药品共同的临床试验以确证采用无针注射器给药装置的给药剂量及安全有效性4、无针注射器在疫苗应用中的考虑要点（注册要求）我国无针注射器的注册需基于特定的产品研发数据，包括相应的药学、临床前、临床研究数据，同时由于各种疫苗产品的特性不同，无针注射器在特定疫苗中的研究数据不能外推于其他疫苗在美国，无针注射器虽属于二类医疗器械，可单独获得FDA的注册证明，在欧洲也可获得CE质量体系认证，但其应用于疫苗时的注册流程与我国是类似的，也必须完成与特定疫苗产品一起的临床研究，且不可外推至其他疫苗产品4.1无针注射器本身的评价标准我国的医用无针注射器需参照中华人民共和国医药行业标准YY/T0907-2013/ISO21649:2006，该标准等同于ISO21649:2006-Needle-freeinjectorsformedicaluse-Requirementsandtestmethods。

此外WHO预认证对无针注射器具有自己的标准，需参照PQSE08/JI01.1-Single-useauto-disableneedle-freesyringeinjectors，对于其中超出ISO21649以外的检验，应参照生产商的质量控制体系，按照ISO13485进行验证以上标准均包括对无针注射器的剂量精度、噪音、环境测试（不同温度下、循环环境下、干热环境下、振动和冲击、自由落体）、设计和功能（状态显示、丢弃式注射芯、触发、无菌保障等）、寿命等的要求此外，经查阅不同厂家无针注射器的技术要求、质量标准还应包含射流压力、射流孔径、注射深度等项目4.2无针注射器在疫苗应用中的药学评价考虑要点根据关联审评技术评价的要求，拟采用无针注射器的疫苗产品在我国申报临床试验时，应参照医疗器械注册的相关要求，同时参考《总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号），向国家药品监督管理局药品审评中心提出注册申请，并提供无针注射器的相关研究资料，包括但不限于无针注射器的注册证明（如有）；无针注射器的生产和质控标准及其与国内外行业标准的比较；相关检定报告；接触药品部分的材质说明及相容性研究；无针注射器的原理、给药精度、深度及相关控制（如无针注射器给药孔径、射流压力控制等）；无针注射器射流压力对产品质量的影响，如理化特征、纯度、活性等方面。

4.3无针注射器在疫苗应用中的药理毒理评价考虑要点无针注射器应用于疫苗时，需对该疫苗进行有针注射和无针注射的药理毒理评价及对比，应包括药效学和毒理学研究不同的无针注射器在作用原理、动物免疫原性、临床前安全评价、临床试验人体工程力学等方面均存在显著差异若申请人拟采用不同生产商的无针注射器进行临床试验，应分别对每种无针给药装置单独进行药理毒理评价4.4无针注射器在疫苗应用中的临床评价考虑要点无针注射与有针注射在安全、有效、给药特征方面各有特点，若拟采用无针注射器进行疫苗的临床试验，应对两种注射方式的不良反应、免疫效果等进行临床比较若临床剂量探索期间选用不同的注射剂量，申请人应保证无针注射装置对每个注射剂量的取量精度，并应确保临床试验以及未来上市后实际接种时的取量精度，保证临床研究的准确性和上市应用的可操作性5、无针注射器应用于IPV免疫接种的临床试验总结为更好地减少口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）引起的疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎（、VAPP）以及疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（VDPV）的影响，WHO在逐步推进IPV替代OPV，最终实现全程接种IPV的战略计划然而全球IPV供应面临巨大挑战，因此降低抗原剂量具有重要意义[23]。

近期采用无针注射器经皮内注射1/5剂量IPV的临床研究较多，现对该系列研究进行总结在古巴进行的临床试验中[24]，研究者首先对1/5剂量无针注射器皮内接种的可行性进行了探索，结果显示，虽然1/5剂量的免疫原性低于全剂量组，但结合其他临床研究结果（阿曼2007、古巴2009)[25]，无针注射的阳转率可能非劣于全剂量有针注射，1/5剂量皮内接种IPV是可行的有研究者采用了不同厂家生产的无针注射器进行IPV的免疫接种，并增加了卡介苗（BCG）针头注射对照组和全剂量有针肌肉注射组的比较，结果表明，BCG针头注射与某些无针注射器产生的抗体滴度无明显差异，但显著低于全剂量组[14]此外，有研究者根据人体工程学和抗体滴度等指标，对不同厂商的无针注射器进行了临床研究，评价了不同的无针注射器[10]这些临床研究是无针注射器与新给药途径（肌肉注射与皮内注射）的同时探索，临床效果受两种因素的共同影响从有效控制临床试验风险、给药精度等角度考虑，先行或并行有针皮内注射的临。