晚期结直肠癌化疗研究进展课件.ppt

￿￿晚期晚期结直直肠癌化癌化疗研究研究进展展中国医学科学院肿瘤医院￿￿￿￿￿￿￿￿￿冯奉仪2024/8/51.大大肠癌的流行病学癌的流行病学•￿欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10￿￿￿￿万/年(上海)•￿我国10大肿瘤之一，发病率￿•￿大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位•￿我国在国际发病率排行￿2024/8/52.流行病学特征1999中国卫生统计年鉴中国中国肿肿瘤死亡率居前瘤死亡率居前1010位的位的恶恶性性肿肿瘤瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌 淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)2024/8/53.氟嘧啶类药物的发展F￿￿5FU￿已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发5060708090 20005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207UFT肿瘤选择性口服5－FU前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达2024/8/54.5-FU治治疗大大肠癌方案癌方案•欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案￿￿￿AIO方案：5-FU￿2300~2600mg/m2/24h￿￿d1.8.15.22.29.36￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿FA￿500mg/m2/2h￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿d1.8.15.22.29.36￿￿￿￿DGM方案：5-FU￿400mg/m2/推注￿￿￿￿￿600mg/m2/22h￿￿d1.2￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿FA200mg/m2/2h￿￿￿￿￿￿d1.2/2W￿￿￿￿￿6W•美国美国(推注推注)方案方案￿￿￿￿Mayo方案：5-FU￿425mg/m2/d￿￿d1.2.3.4.5￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿FA￿20mg/m2/d￿￿￿d1.2.3.4.5￿￿￿￿￿4W￿2024/8/55.希希罗达达®的作用机理的作用机理肠道道肝肝脏希希罗达达5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤瘤￿>>￿正常正常组织希希罗达达胸苷磷酸化胸苷磷酸化酶￿（（TP））CyDCE5‘-DFCR￿=￿5’-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷;￿5‘-DFUR￿=￿5’-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷CyD￿=￿胞苷脱氨胞苷脱氨酶；；CE￿=￿羧酸酸酯酶￿2024/8/56.希希罗达与氟达与氟铁龙比比较￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿希罗达￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿氟铁龙￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿成分成分￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿卡培他卡培他滨（（500mg片片剂￿￿））￿￿￿￿￿￿￿￿脱氧氟尿苷（脱氧氟尿苷（200mg胶囊）胶囊）代代谢￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿希希罗达达￿￿CE￿￿5’-DFCR￿￿CyD￿￿￿￿￿￿￿￿5’-DFUR￿￿￿TP￿￿￿5-FU￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿5’-DFUR￿￿￿TP￿￿￿5-FUTP酶活性活性￿￿￿肿瘤瘤组织大于正常大于正常组织￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿肿瘤瘤组织大于正常大于正常组织，但在一，但在一￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿些新些新陈代代谢活活跃的的组织如如小小肠也很也很高高吸收吸收￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿以原形从小以原形从小肠吸收，吸收，经酶￿￿￿￿￿￿只能部分以原形吸收，另一部分在只能部分以原形吸收，另一部分在TP￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿三步活化后作用于三步活化后作用于肿瘤瘤组织，，￿酶活性很高的小活性很高的小肠就被就被转化化为5FU，，￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿使使肿瘤瘤组织中的中的5FU浓度大大度大大￿￿￿从而因正常小从而因正常小肠组织暴露在暴露在5FU中中而而￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿高于正常高于正常组织，大大降低全身，大大降低全身￿￿引起引起腹泻腹泻￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿正常正常组织暴露在暴露在5FU中的危中的危险2024/8/57.人体人体组织的的TP活性活性TP￿活性活性￿（（µg￿5-FU/mg￿蛋白蛋白/小小时））01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直直肠胃胃乳腺乳腺子子宫颈子子宫卵巢卵巢肾膀胱膀胱甲状腺甲状腺肝肝脏肝肝脏￿（（转移灶）移灶）（（n=））正常正常组织肿瘤瘤组织**********p<0.05Miwa￿M￿et￿al.￿Eur￿J￿Cancer￿1998;34:1274–81*2024/8/58.希希罗达与氟达与氟铁龙比比较￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿希罗达￿ ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿氟铁龙 ￿￿￿￿治治疗指数指数￿￿￿￿￿￿￿￿25倍于倍于5FU￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿12倍于倍于5FU推荐推荐剂量量￿￿￿￿￿￿￿口服，口服，单药治治疗￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿口服，口服，联合化合化疗￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿2500mg/m2，，bid￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿800-￿1200mg/日日￿，，tid/qid治治疗方案方案￿￿￿￿￿单药，，结直直肠癌的一癌的一￿￿￿￿￿￿取代取代联合化合化疗方案中的方案中的￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿线治治疗，蒽，蒽环类和紫杉和紫杉￿￿￿￿5-FU￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿醇治醇治疗失失败的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌已上市国家已上市国家￿￿超超过80个国家，个国家，￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿日本、日本、韩国、中国国、中国￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿包括美国、欧洲、包括美国、欧洲、亚洲洲2024/8/59.Effect￿of￿hepatic￿dysfunction￿on￿kinetics￿of￿5'-DFUR4.54.03.53.02.52.01.51.00.50Mean￿plasma￿concentration(µg/mL)024681012Normal￿hepatic￿function￿(n=14)Abnormal￿hepatic￿function￿(n=13)Time￿(hours)Twelves￿C￿et￿al.￿Clin￿Cancer￿Res￿1999;5:1696–7022024/8/510.1Schüller￿J￿et￿al.￿Cancer￿Chemother￿Pharmacol￿2000;45:291–72Kovach￿JS,￿Beart￿RW￿Jr.￿Invest￿New￿Drugs￿1989;7:13–2522201816141210864205-FU平均比平均比值希希罗达达15-FU2原原发肿瘤瘤:正常正常结肠/直直肠正常正常结肠/直直肠:血血浆原原发肿瘤瘤:血血浆给予希予希罗达或达或5-FU后，人体后，人体5-FU￿浓度的平均比度的平均比值￿希希罗达达®的的肿瘤瘤选择性性2024/8/511.治治疗大大肠癌癌药物物•￿5-Fluorouracil￿(￿5-FU￿)￿￿￿￿￿--￿Capecitabine￿(￿Xeloda￿)￿￿￿￿￿--￿UFT+CF•￿Irinotecan￿/￿CPT-11￿(￿Campto￿)•￿Oxaliplatin￿(￿Eloxatin￿)*美国￿FDA￿批准治疗晚期结直肠药物2024/8/512.希罗达作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验2024/8/513.希罗达￿：III期临床试验设计¤2个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心III期期临床床试验¤希希罗达达 对比比Mayo方案作方案作为一一线化化疗治治疗进展期或展期或转移移性性CRC¤一个中心一个中心设在美国，另一个中心在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳在欧洲、以色列、澳大利大利亚、台湾。

台湾2个中心方案相同个中心方案相同¤治治疗希希罗达达 ￿2,500mg/m2/天，天，连续14￿天，天，3周一周期周一周期Mayo方案方案:￿5-FU￿425mg/m2￿+￿LV￿20mg/m2￿d1–5，，每每4周重周重复，静脉推注复，静脉推注2024/8/514.研究目的¤主要目的主要目的￿￿￿证明至少在明至少在总有效率上与有效率上与5-FU/CF￿方案方案相当相当¤次要目的次要目的￿￿￿比比较疗效效比比较药物安全性物安全性比比较生活生活质量量比比较医医护资源利用情况源利用情况ØTTPØSTØRT2024/8/515.￿￿￿￿￿￿￿患者基础资料Integrated￿CRC希罗达®(n=603)5-FU/LV(n=604)男/女 (%)59/4161/39 年龄: 平均(范围)64 (23–86)63 (24–87)KPS : 平均(范围)90 (70–100)90 (70–100) 结直肠癌 (%)70/3071/29主要转移灶 肝脏 (%) 肺脏 (%)72127314 既往辅助化疗 (%)24262024/8/516.￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿两组疗效希罗达®￿(n=603) ￿5-FU/LV￿(n=604) ￿￿PR￿+￿CR￿(%) ￿￿25.7￿￿16.7￿￿p<0.0002 ￿病情稳定￿(%)47.8￿52.2￿￿IRC*￿PR￿+￿CR￿(%) ￿￿22.4￿￿13.2￿￿p<0.0001 ￿￿病情稳定￿(%)52.9￿57.6￿￿￿￿*IRC￿=独立审查委员会Integrated￿CRC观察者2024/8/517.￿￿分组肿瘤缓解率Integrated￿CRC＃￿p<0.05*￿主要转移灶21.127.225.633.324.826.3919.21516.619.410.305101520253035反应率￿(%)希罗达￿(n=603)5-FU/LV￿(n=604)￿￿￿用过￿￿￿￿￿￿￿￿未用￿￿￿￿￿￿￿￿肝脏*￿￿￿￿￿￿￿肺脏*￿￿￿￿￿￿£60岁￿￿￿￿￿>60￿岁辅助化疗￿辅助化疗######2024/8/518.￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿两组总生存率Integrated￿CRC希罗达￿￿(n=603)5-FU/LV￿(n=604)中位生存期￿(CI)希希罗罗达达®®:￿13.1￿(12.0–14.1):￿13.1￿(12.0–14.1)5-FU/LV:￿13.1￿(11.9–14.2)13.113.1051015202530时间￿(月)估计可能性1.00.80.60.40.202024/8/519.治疗相关III/IV度常见毒性反应的发生率024681012141618希罗达®￿(n=596)5-FU/LV￿(n=593)患者(%)￿￿￿腹泻口炎手足恶心￿￿￿呕吐￿￿￿￿￿￿白细胞减少综合症￿￿￿￿￿发热＋败血症Integrated￿CRC*p<0.0001***2024/8/520.￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿结论¤作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16％）¤对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21％的疗效¤比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性，为进展期/￿￿￿￿转移性晚期CRC提供一种有效方便的口服化疗药¤这一结论预示希罗达在局部晚期CRC辅助治疗和联合治疗中的潜在作用希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药：2024/8/521.CRC￿的的￿III￿期期试验:￿试验方案和方案和Mayo临床方案床方案‡§试验方案方案/Mayo￿临床方案床方案;￿*p£0.01†只只报告了可告了可监测病人的有效率病人的有效率￿(占占ITT人群的人群的79%￿)‡对照照组：：￿I.v.￿￿5-FU￿500mg/m2，，间断，断，￿每每28天的第天的第1–5￿天，天，￿无无￿LV§对照照组：：LV￿200mg/m2￿+￿5-FU￿400mg/m2，，￿每每28天的第天的第￿1–5￿天天方案方案￿￿￿￿￿￿有效率有效率(%)MTTP￿￿￿￿￿(月月)￿￿￿￿￿中位生存期中位生存期￿￿￿(月月)AIO20.5/ 11.56.4/ 4.1*13.2/ 12.0Schmoll￿et￿al.￿2000De￿Gramont唥32.6/ 14.4*6.3/ 5.0*14.2/ 13.0De￿Gramont￿et￿al.￿1997Roswell￿Park噠噠30.3/ 12.1*N/A12.6/ 10.6Petrelli￿et￿al.￿1989Raltitrexed19.3/ 16.74.7/ 3.610.3/ 10.3Cunningham￿et￿al.￿1996Raltitrexed18.6/ 18.13.9*/ 5.110.9/ 12.3Cocconi￿et￿al.￿1998UFT/LV11.7/ 14.53.5*/ 3.812.4/ 13.4Pazdur￿et￿al.￿1999希希罗达达25.7/ 16.7*4.6/ 4.712.9/ 12.8Hoff￿20002024/8/522.希希罗达达®￿作作为结肠癌的癌的辅助治助治疗药物物:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿X-ACT￿研究研究ž开放性、开放性、￿随机、多中心的随机、多中心的III￿期期试验ž预计在在2001年完成年完成对1956个个Dukes’￿C￿期期结肠癌病癌病人的研究人的研究ž希希罗达达￿1,250mg/m2￿一天两次一天两次，，￿第第1–14￿天，每天，每21天天x￿8￿以及以及4周周为一治一治疗周期的周期的Mayo临床方案床方案￿x￿6ž主要目的：无疾病生存期主要目的：无疾病生存期ž次要目的：次要目的：总生存率，安全性，生活生存率，安全性，生活质量，量，￿卫生生经济学和在指定学和在指定实验室室测定的生化指定的生化指标2024/8/523.治治疗晚期大晚期大肠癌新的癌新的联合化合化疗方案方案•Irinotecan+Xelpda•Oxaliplatin+Xeloda•Irinotecan+Oxaliplatin•Irinotecan+Oxaliplatin+Xeloda2024/8/524.希希罗达达+￿奥沙利奥沙利铂2024/8/525.希希罗达达®￿+￿￿奥沙利奥沙利铂:治治疗结直直肠癌癌(CRC)的原理的原理￿ž奥沙利奥沙利铂对CRC￿有有较好的好的疗效，特效，特别是和是和5-FU/甲甲酰四四氢叶酸叶酸￿(LV)合用合用时ž5-FU/LV联合奥沙利合奥沙利铂后，后，肿瘤的治瘤的治疗有效率提高有效率提高ž奥沙利奥沙利铂和氟尿和氟尿嘧啶的的协同抗癌活性可部分消除同抗癌活性可部分消除肿瘤瘤对氟尿氟尿嘧啶的耐的耐药性性ž主要的毒副反主要的毒副反应间无交叉无交叉2024/8/526.希希罗达达®￿+￿奥沙利奥沙利铂(130mg/m2)￿￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿DLTs和和剂量的关系量的关系*￿前前6例病人入例病人入选目的是确定最大耐受目的是确定最大耐受剂量量￿(MTD)￿，，￿共有共有8例病人接受了例病人接受了该剂量水平的治量水平的治疗DLT￿=￿剂量限制性毒副反量限制性毒副反应Evans￿J￿et￿al.￿Ann￿Oncol￿2000;11(Suppl.￿4):51￿(Abst￿222)希希罗达达(mg/m2￿一天两次一天两次)病例数病例数￿￿DLTs￿￿￿￿￿(病例数病例数)5003无无8253无无1,0003￿+￿6G3￿腹泻腹泻￿(1)1,2506￿(8)*G3￿腹泻合并腹泻合并血小板减少症血小板减少症(1)G4￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿腹泻合并中性腹泻合并中性粒粒细胞减少症胞减少症 ￿(1)2024/8/527.希希罗达达®￿+￿奥沙利奥沙利铂￿I￿期研究期研究:￿临床最常床最常见的治的治疗相关性相关性￿￿￿毒副反毒副反应(所有治所有治疗周期周期)020406080100病例病例￿(%)恶心心感感觉异常异常呕吐呕吐感感觉迟钝腹泻腹泻乏力乏力Evans￿J￿et￿al.￿Ann￿Oncol￿2000;11(Suppl.￿4):51￿(Abst￿222)2024/8/528.希希罗达达®￿+￿奥沙利奥沙利铂￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿对CRC病人的病人的疗效效￿(n=9)有效率有效率病例数病例数￿￿曾用治曾用治疗(病例数病例数)部分部分缓解解55-FU￿(5)，，￿依立替康依立替康￿(4)疾病疾病稳定定35-FU￿(3)疾病疾病进展展15-FU￿+￿￿依尼尿依尼尿嘧啶￿(1)Evans￿J￿et￿al.￿Ann￿Oncol￿2000;11(Suppl.￿4):51￿(Abst￿222)2024/8/529.希希罗达达®￿+￿奥沙利奥沙利铂￿I￿期研究期研究:￿总结ž希希罗达达/奥沙利奥沙利铂联合合疗法是可行的，法是可行的，￿对CRC病人有明确的病人有明确的抗抗肿瘤活性瘤活性ž￿MTD￿：：希希罗达达￿1,250mg/m2￿一天两次一天两次￿(第第1–14￿天天)和和￿i.v.￿奥沙利奥沙利铂130mg/m2￿(第第1天天)￿，，21天天为一个治一个治疗周期周期ž推荐推荐给药剂量量为：希：希罗达达1,000mg/m2￿一天两次一天两次(第第1-14天天)￿和奥沙利和奥沙利铂￿i.v.￿130mg/m2￿(第第1天天)￿，，21天天为一治一治疗周期周期žII期研究将期研究将对希希罗达达/奥沙利奥沙利铂作作为CRC治治疗一一线方案方案进行行评估估Evans￿J￿et￿al.￿Ann￿Oncol￿2000;11(Suppl.￿4):51￿(Abst￿222)2024/8/530.希希罗达达+奥沙利奥沙利铂国国际II期期临床研究目的床研究目的主要目的：总有效率￿RR次要目的：￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--反应时间￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--缓解时间￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--疾病进展时间￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--治疗失败时间￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--总生存率和1年生存率￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿--安全性2024/8/531.希希罗达达+奥沙利奥沙利铂国国际II期期临床研究初步床研究初步结果果￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿病例数￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿(n=34)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿%总有效率￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿16￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿47经5-FU辅助治疗病人的有效率￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿6￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿552024/8/532.希希罗达达+奥沙利奥沙利铂II期期临床研究床研究III/IV度毒性度毒性￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿N=37呕吐：14%腹泻：7.5%中性粒细胞减少：7.5%血小板减少：5%咽喉麻木：3%2024/8/533.希希罗达达+奥沙利奥沙利铂II期期临床研究床研究总结•￿希罗达+奥沙利铂疗效明显，有效率达50%左右•￿安全性好，主要不良反应为胃肠道反应•￿应给予预防性5-HT3/皮质类固醇止吐剂治疗•￿手足综合症罕见(无III度不良反应)•￿很少发生III/IV度中性粒细胞减少症2024/8/534.卡培他卡培他滨和奥沙利和奥沙利铂联合方案作合方案作为晚期或晚期或转移移性性结直直肠癌病人的一癌病人的一线治治疗:￿一一项国国际性多中心性多中心II￿期研究的初步期研究的初步结果果Chris￿TwelvesCancer￿Research￿Campaign￿Department￿of￿Medical￿Oncology,￿University￿of￿Glasgow,￿and￿Beatson￿Oncology￿CentreGlasgow,￿UK2024/8/535.病人基本特征病人基本特征(n=96)男性男性/女性女性￿(%)64/36中位年中位年龄(范范围,￿岁)64￿(34 -79)平均平均KPS￿(范范围)94￿(80 -100)结肠/直直肠癌癌￿(%)63/33*转移灶数目移灶数目￿(%)1/>147/53转移部位移部位￿(%)肝肝/肺肺78/32既往接受既往接受(新新)辅助治助治疗￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿(%)27*4例病人未注明例病人未注明2024/8/536.卡培他卡培他滨和奥沙利和奥沙利铂联合方案合方案II期期临床床试验ž入入选时间从从2000￿年年7月到月到2001年年2月月ž治治疗中位持中位持续时间:￿8个治个治疗周期周期(一例病人接受一例病人接受了了19个治个治疗周期的治周期的治疗)ž29%的病例在停用奥沙利的病例在停用奥沙利铂后后继续接受卡培他接受卡培他滨的的单药治治疗2024/8/537.病人基本情况病人基本情况N￿=￿96￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿肝转移：75￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿肺转移：31￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿(￿新￿)￿辅助化疗：26￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿未曾化疗：70￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿KPS￿￿￿￿80分：15￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿90-100：812024/8/538.疗效效￿￿￿病例病例(%)95%￿CI总有效率有效率￿RR*5545-65疾病疾病稳定定3223-43疾病疾病进展展62-13早期停早期停药62-13*WHO￿标准准2024/8/539.疾病疾病进展展时间1.00.80.60.40.20.0估估计概率概率02468101214时间(月月)7.12024/8/540.生存情况和随生存情况和随访ž最后一例病人入最后一例病人入选后后7个月以及个月以及试验开始后开始后15个月个月,￿尚未到中位生存期尚未到中位生存期ž到到总结为止，止，96例病人中有例病人中有17例死亡例死亡ž22￿例病人仍在接受治例病人仍在接受治疗ž34￿例病人疾病尚未有例病人疾病尚未有进展展2024/8/541.>20%的病人的病人发生治生治疗相关性相关性毒副反毒副反应(WHO)￿感感觉恶心心/腹泻腹泻疲乏疲乏/手足手足神神经性性口炎口炎神神经病病变呕吐呕吐无力无力综合征合征疼痛疼痛￿I.II度度￿III.IV度度病例病例￿(%)2024/8/542.安全性安全性总结ž最常最常见的毒副反的毒副反应是是轻/中度感中度感觉神神经病病变ž腹泻的腹泻的发生率和奥沙利生率和奥沙利铂/5-FU/LV联合治合治疗相似相似￿ž34%￿发生手足生手足综合征，但合征，但仅有有2%为III度反度反应žIII度高胆度高胆红素血症素血症发生率生率17%，但无，但无临床意床意义žIV度副反度副反应少少见，和两，和两药单独使用的安全性相似独使用的安全性相似ž有有1例治例治疗相关死亡相关死亡(呼吸衰竭呼吸衰竭)2024/8/543.结论ž卡培他卡培他滨￿+￿奥沙利奥沙利铂和和5-FU￿+￿奥沙利奥沙利铂￿(FOLFOX￿4)￿疗效相似效相似–总有效率有效率为￿55%，所有病例，所有病例亚组资料一致具有可比性料一致具有可比性￿–中位中位TTP￿目前目前为7.1￿个月个月–中位生存期尚未到达中位生存期尚未到达ž安全性好安全性好ž研究研究显示示,￿卡培他卡培他滨可替代可替代5-FU，，成成为治治疗结直直肠癌的癌的￿￿￿￿基本基本药物物2024/8/544.希希罗达达+￿依立替康依立替康2024/8/545.希希罗达达®￿+￿依立替康依立替康:￿CRC治治疗原理原理ž希希罗达和依立替康作达和依立替康作为一一线药物，物，单药有效率高有效率高ž在在5-FU/LV￿基基础上加用依立替康，有效率、疾病上加用依立替康，有效率、疾病进展展时间以及生存率均有明以及生存率均有明显改善改善ž依立替康依立替康对5-FU耐耐药病人仍有效病人仍有效ž作用机理不同作用机理不同￿ž主要毒副反主要毒副反应仅有部分交叉有部分交叉ž在在临床前期研究中，床前期研究中，￿希希罗达达+依立替康至少具有累加依立替康至少具有累加疗效效2024/8/546.希希罗达达®￿+￿依立替康依立替康￿I￿期研究期研究:￿治治疗方案方案181522293649依立替康依立替康70/80/90mg/m2￿￿30￿分分钟￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿静脉滴注静脉滴注希希罗达口服达口服1,000/1250mg/m2￿一天两次一天两次第第50天重复整个治天重复整个治疗周期周期第第￿1–14天天间歇歇第第22–35天天间歇歇Tewes￿M￿et￿al.￿Proc￿Am￿Assoc￿Cancer￿Res￿2001;42￿(Abst￿3752)天数天数2024/8/547.希希罗达达®￿+￿依立替康依立替康￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿DLTs与与剂量的关系量的关系I￿期研究期研究(病例数病例数)I￿期期扩展研究展研究￿￿￿(病例数病例数)剂量量水平水平治治疗发生生DLT治治疗总例数例数DLTs￿￿￿￿￿(病例数病例数)1,000/70309￿(进行中行中)12时间过早早1,250/7082715G3￿中性粒中性粒细胞减少症胞减少症￿(1)G4￿腹泻腹泻(3)G4￿腹泻伴腹泻伴中性粒中性粒细胞减少症胞减少症/感染感染(1)1,250/8063－－－－G3￿腹泻腹泻￿(1)G3￿腹泻伴腹泻伴G4￿中性中性￿￿￿￿￿￿￿￿粒粒细胞减少症胞减少症￿(1)G3￿无力无力￿(1)Tewes￿M￿et￿al.￿Proc￿Am￿Assoc￿Cancer￿Res￿2001;42￿(Abst￿3752)2024/8/548.希希罗达达®￿+￿依立替康依立替康￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿初步初步结果果ž在接受在接受评估的估的19例病人中例病人中–42%￿(95%￿CI:￿20–67)的病例有效的病例有效￿(CR/PR)￿–另外另外53%￿(95%￿CI:￿30–76)￿的病例疾病的病例疾病￿￿￿￿稳定定Tewes￿M￿et￿al.￿Proc￿Am￿Assoc￿Cancer￿Res￿2001;42￿(Abst￿3752)2024/8/549.希希罗达达®￿+￿依立替康依立替康￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿结￿￿￿￿￿论ž主要的主要的DLTs￿是腹泻和中性粒是腹泻和中性粒细胞减少症胞减少症￿žMTD￿剂量量为：依立替康：依立替康80mg/m2￿和希和希罗达达￿1,250mg/m2ž15例例(33%)病人接受病人接受评估，治估，治疗剂量量为￿依立替康依立替康￿70mg/m2￿+希希罗达达￿1,250mg/m2￿一天两次，有一天两次，有5例例发生生DLTs￿ž依立替康依立替康70mg/m2￿+￿希希罗达达￿1,000mg/m2￿一天两次一天两次的的临床床试验正接受正接受进一步一步评估估ž初步初步结果果显示，希示，希罗达和依立替康达和依立替康联合方案有明合方案有明显抗抗肿瘤活性瘤活性Tewes￿M￿et￿al.￿Proc￿Am￿Assoc￿Cancer￿Res￿2001;42￿(Abst￿3752)2024/8/550.英国英国/荷荷兰￿I期研究期研究依立替康依立替康200–350mg/m2￿30分分钟静脉滴注静脉滴注口服希口服希罗达达750–1,250mg/m2￿一天两次一天两次间歇歇天数天数￿181521第第￿1–14天天第第22天重复治天重复治疗周期周期2024/8/551.英国英国/荷荷兰研究研究:￿剂量限制性毒副反量限制性毒副反应(DLTs)发生率生率剂量量水平水平希希罗达达/依立替康依立替康剂量量￿￿￿￿￿￿(mg/m2)病例病例数量数量DLTs(第一治第一治疗周期周期) ￿DLT类型型1750/200302750/25061*III度肝度肝酶升高升高31,000/2503041,000/3003+051,250/30062￿￿￿III度腹痛度腹痛III度中性粒度中性粒细胞减少症胞减少症*61,250/350－－－－*第第2治治疗周期周期3例例DLTs：：III度腹泻，度腹泻，IV度度发热性中性粒性中性粒细胞减少症，胞减少症，III度度手足手足综合征合征￿2024/8/552.￿英国英国/荷荷兰研究研究:￿总￿￿结ž最大耐受最大耐受剂量量￿(MTD)￿是是1250/300mg剂量水平量水平ž将将对更多的病人更多的病人进行治行治疗以确定推荐以确定推荐剂量量￿–希希罗达达￿1,000mg/m2￿一天两次，第一天两次，第1–14天天–依立替康依立替康250mg/m2￿30分分钟静脉滴注，第静脉滴注，第1天天ž初步初步疗效效结果令人鼓舞，各果令人鼓舞，各剂量水平均有反量水平均有反应žII￿期期临床和床和药代代动力学研究已在力学研究已在计划中划中2024/8/553.德国德国￿I/II￿期研究期研究Schleucher￿N￿et￿al.￿Proc￿Am￿Soc￿Clin￿Oncol￿2001;20:141a￿(Abst￿561)181522293649依立替康依立替康70￿or￿80mg/m2￿30分分钟静脉滴注静脉滴注口服希口服希罗达达1,000￿或或1,250mg/m2￿一天两次一天两次间歇期歇期第第22–35天天间歇期歇期天数天数第第￿1–14天天第第50天重复治天重复治疗周期周期2024/8/554.德国研究德国研究:￿总结ž推荐推荐剂量量–希希罗达达￿1,000mg/m2￿一天两次，第一天两次，第1–14，，第第22–35天天–依立替康依立替康￿70mg/m2￿30分分钟静脉滴注，每周一次，静脉滴注，每周一次，7周内前周内前6周周žDLTs￿为中性粒中性粒细胞减少症和腹泻胞减少症和腹泻ž总有效率有效率￿=￿45%2024/8/555.希希罗达达联合放合放疗2024/8/556.希希罗达达®￿应用于放化用于放化疗的依据的依据ž希希罗达和持达和持续输注注5-FU￿的作用相似的作用相似￿žTP￿是希是希罗达活化所必需的达活化所必需的1žTP￿在在肿瘤瘤组织中的活性高于正常中的活性高于正常组织，而且放，而且放疗可可进一一步提高步提高TP的活性的活性2ž在人在人结肠癌移植物模型中希癌移植物模型中希罗达达/放放疗联合合应用的用的疗效明效明显优于两者于两者单独治独治疗；而放；而放疗和和5-FU的的联用用则无明确的无明确的累加效累加效应￿21Schüller￿J￿et￿al.￿Cancer￿Chemother￿Pharmacol￿2000;45:291–72Sawada￿N￿et￿al.￿Clin￿Cancer￿Res￿1999;5:2948–532024/8/557.希希罗达达®￿在放化在放化疗中的中的优势ž标准准5-FU￿持持续输注很不方便注很不方便ž单用放用放疗需要病人每天到医院治需要病人每天到医院治疗，因此，因此应尽可能尽可能避免更多的不便避免更多的不便ž联合放化合放化疗对病人和医病人和医疗资源都有很高的要求源都有很高的要求ž口服希口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述达可在家中服用，因此避免了上述问题2024/8/558.希希罗达达®￿+￿放放疗:治治疗直直肠癌的原理癌的原理ž作作为放放疗的的联合治合治疗手段，与手段，与间断断给药相比，相比，5-FU￿持持续输注可延注可延长生存期，而希生存期，而希罗达的作用达的作用类似于似于5-FU持持续输注注1￿ž放放疗提高提高肿瘤瘤细胞内胸苷磷酸化胞内胸苷磷酸化酶的活性，但的活性，但对正常正常组织无明无明显作用作用2ž希希罗达达/放放疗联合后合后疗效明效明显优于两者于两者单用，而放用，而放疗和和5-FU合用合用￿则无明确的累加效无明确的累加效应21O’Connell￿MJ￿et￿al.￿N￿Engl￿J￿Med￿1994;331:502–72Sawada￿N￿et￿al.￿Clin￿Cancer￿Res￿1999;5:2948–532024/8/559.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期研究期研究:￿￿￿剂￿量量￿方方￿案案ž￿￿放放疗–1.8￿Gray/天天–5￿天天/周，周，5周周+增增强治治疗骶骶2–骶骶5￿￿5.4￿Gray，，总剂量达量达50.4￿Gray￿–口服希口服希罗达达–放放疗期期间每天使用每天使用–剂量水平量水平:￿250，，375，，500，，650，，825以以及及￿1,000￿mg/m2￿一天两次一天两次Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/560.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿DLTs￿和和剂量的关系量的关系剂量量(mg/m2￿一天两次一天两次)病例病例￿￿数量数量DLTs￿￿￿￿(病例数病例数)2503－－3753－－5006－－6506－－8258－－1,0006III度手足度手足综合征合征￿(2)￿**分分别在治在治疗开始第开始第22天和第天和第30天天发生生Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/561.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期研究：不良反期研究：不良反应￿(I~IV度度)发生率生率与与剂量的关系量的关系这些不良反些不良反应大多大多为I.II度，度，￿除外除外1例例IIII度局部皮肤反度局部皮肤反应￿(650mg/m2￿剂量量组)￿和和1例例III度腹泻度腹泻￿(1,000mg/m2￿￿￿剂量量组)￿白白细胞减少胞减少局部皮肤毒性局部皮肤毒性腹泻腹泻100806040200250mg/m2375mg/m2￿500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2发生率生率￿(%￿病例数病例数)Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/562.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期研究期研究:不良反不良反应(I~IV度度)发生率和生率和剂量的关系（量的关系（续））不良反不良反应均均为I.II度度恶心心便秘便秘腹痛腹痛100806040200发生率生率￿(%￿病例数病例数)250mg/m2375mg/m2￿500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/563.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期研究期研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿安全性安全性总结ž大部分不良反大部分不良反应为轻到中度到中度žI.II度度白白细胞减少是最常胞减少是最常见的毒副反的毒副反应ž血血红蛋白无明蛋白无明显下降下降ž手足手足综合征合征仅在希在希罗达达剂量量为1,000mg/m2时发生生ž仅有的其他有的其他III度不良反度不良反应为皮疹皮疹/瘙痒瘙痒￿(375mg/m2)、、局部皮肤毒局部皮肤毒性性￿(650mg/m2)￿和腹泻和腹泻*￿(1,000mg/m2)￿(各一例各一例)ž无无IV度毒副反度毒副反应发生生*在两天内减在两天内减轻为1/2￿级Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/564.希希罗达达®￿+￿放放疗I￿期期临床研究床研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿疗￿￿￿效效￿￿ž10例病人接受此新例病人接受此新辅助助疗法的治法的治疗，其中，其中3例例结果的果的评估估为时尚早尚早ž7例病人的初步例病人的初步结果果显示示–6例例肿瘤分期下降瘤分期下降–1例例经病理病理证实肿瘤有完全瘤有完全缓解解Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/565.希希罗达达®￿+￿放放疗￿I￿期期￿研究研究:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿结￿￿￿论ž联合放合放疗时，希，希罗达的达的MTD￿为1,000mg/m2￿一天两次一天两次ž进一步一步II￿期研究的推荐期研究的推荐剂量量为，希，希罗达达联合放合放疗时的的剂量量为825mg/m2￿一天两次一天两次ž￿希希罗达达简化了放化治化了放化治疗周期序，周期序，￿对病人极具吸引力病人极具吸引力ž希希罗达达联合放合放疗有可能取代有可能取代传统的的5-FU持持续滴注或滴注或间断断给药治治疗直直肠癌癌Reese￿T￿et￿al.￿Int￿J￿Radiat￿Oncol￿Biol￿Phys￿2000;48(3￿Suppl.):120￿(Abst￿20)2024/8/566.总￿￿结￿￿￿￿ž与依立替康和奥沙利与依立替康和奥沙利铂联合合应用用时，希，希罗达达显示出令人示出令人振振奋的的疗效效￿ž希希罗达达简化了放化化了放化疗，病人接受程度高，病人接受程度高ž正在正在进行和行和计划划进行的研究行的研究￿(如如￿EORTC￿试验，，德国德国试验，，R-04)￿将将进一步一步证实希希罗达作达作为联合治合治疗药物的物的显著著优势ž希希罗达将替代达将替代5-FU作作为结直直肠癌治癌治疗的基的基础药物物2024/8/567.Thank￿you2024/8/568.。