口服固体制剂的工艺研发方法应用—以利培酮片为例.doc

摘 要本文总结了一个规格为2mg的仿制药利培酮片的开发，其参照药品（RLD）为2mg 的品牌药维思通片该参照药品是一种速释片剂，用于治疗非典型精神病本次研究应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片首先界定了目标产品的质量概况这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人群在药品研发过程中，研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性对利培酮片，这些关键质量属性主要是含量均匀度和溶出度利培酮的水溶性差、渗透性高，是BCSII 类化合物因此，研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致，从而最大程度的保证与参照药生物等效通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量，两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数针对影响利培酮片质量的关键属性，制定了控制策略最终提高了产品质量，及质量的可控度关键词：利培酮片；溶出度；质量源于设计IIProcessDevelopingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTabletsThethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltablet,2mg,agenericversionofthereferencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicatedforatypicalpsychoticdisorder.QualitybyDesignwasusedtodevelop the generic risperidone IR tabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.Initially,thequalitytargetproductprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesoftheRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedrugdevelopment,theinvestigationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpactedbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturingprocess.Forgenericrisperidonetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleandhighlypermeable,BCSClassIIcompound.ThereforethegenericdrugdevelopmentwasfocusedonmatchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.Byriskassessmentandexperimentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gradeandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalprocessparameters.Acontrolstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegenericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedinimprovedproductquality,andthecontrollabilityoftheproductquality.KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign5目 录前言 11、口服固体制剂工艺研究的思路 12、原研制剂信息 23、目标产品的质量概况 4第一章 原料药关键属性研发 71、风险评估 72、原辅料相容性研究 83、粒径分布研究 104、晶型研究 115、溶解性 116、通过研究确定了影响利培酮片质量的原料药属性 11第二章 处方研发 131、处方组成信息汇总 132、处方风险评估 153、填充剂筛选 164、增溶剂筛选 175、粘合剂的筛选 196、助流剂二氧化硅用量的研究 237、确定的处方 248、对利培酮片质量影响的关键处方变量 25第三章 生产工艺研发 271、压片工艺的选择 272、药品生产工艺的风险评估 273、第一步混合时间的研究 284、第二步混合时间的研究 305、压片压力工艺研究 316、包衣工艺研究 327、工艺验证 358、生产工艺开发过程的主要变更 409、确定的工艺 4210、对利培酮片质量影响的关键工艺步骤 44第四章 自研利培酮片与原研制剂质量对比评价 451、质量特性对比 452、自研制剂与维思通在四种介质中的溶出行为比较结果 46第五章 稳定性考察研究 491、加速试验 492、长期试验 513、稳定性考察的结论： 52第六章 控制策略 53第七章结论 54第八章讨论 55参考文献 56致 谢 58前言1、口服固体制剂工艺研究的思路由于国内药厂众多，研发人员的水平参差不齐，很多口服固体制剂的工艺研究不够系统，研发出的产品常常达不到原研制剂的疗效。

因而本文旨应用一套较为科学的口服固体药物的工艺研究方法，来提高制剂工艺研发的成功率本次研究通过建立研发和产品质量之间的关系，设计优化的处方和生产工艺，确定影响产品的关键质量特征，将其转化成药品的关键质量属性，并建立处方/生产变量与关键质量属性之间的关系，以保证药品的质量属性能满足患者需要1.1 通过对产品原料药的物理、化学特性进行研究，可以了解原料药的粒度分布、晶型及溶解性等属性而这些属性往往会影响溶出度、稳定性和可生产性药用辅料是药品中除活性成分以外的其它组成部分辅料可以帮助产品加工成型，保护或提高产品稳定性、生物利用度、或患者的可接受性，协助产品识别，有助于提高药物安全有效性或药物在储存或使用期间释放性等其它属性辅料被公认为产品变异性的一个主要来源通过研究辅料与工艺及质量存在的关系将有助于产品的溶出度、稳定性和可生产性1.2 处方优化研究非常有必要，因为它可以有助于提高处方的可靠性没有进行优化研究的处方可能有高风险，因为人们无法理解处方和原料药性质的变化对产品的质量和性能的影响由于许多原料药和辅料的属性都可能影响中间体和成品药品的关键质量属性，而在处方优化试验中研究所有物料的属性不是最省时有效的途径。

因此，在研究开发过程找出了那些对产品关键质量属性有重大影响的物料属性，并将其进一步研究是非常必要的1.3 药品生产工艺通常是通过一系列的单元操作来得到所需要的质量的产品单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、压片和包衣一个好的生产工艺通常可以做到（1）识别和理解所有主要变异的来源；（2）工艺能够很好地控制物料变异的影响；（3）准确和可靠地预测并保证产品的质量属性工艺参数是指工艺步骤或单元操作的输入运行参数（例如速度、时间）或工艺状态变量（例如温度、压力）当工艺参数的实际变化能显著影响产出物料的关键质量属性时，则工艺参数就是关键的根据这一定义，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和3输入物料的关键物料属性对关键工艺步骤及参数的研究及确定对控制药品的质量是非常重要的1.4 应用制药质量源于设计对关键组成部分包括产品设计和理解、工艺设计和理解、控制策略和持续改进最终，使产品和生产工艺能力得到评估，并在产品批准后的产品生命周期管理中得到不断改进2、原研制剂信息本研究以利培酮片为例，进行制剂开发利培酮片是美国强生公司首先研发的抗精神病类药物，于1994年在美国上市，商品名为维思通。

上市剂型为速释片剂，规格为1mg，2mg，临床上用于治疗急、慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状本研究为仿制原研制剂而进行的制剂开发，通过与上市原研产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接原研药品的安全有效性原研制剂是通过大量的药学研究、药理研究及临床试验最终证明其安全有效且质量可控的仿制药要想节省时间及费用，通过做部分的药学研究及生物等效性研究来桥接原研药品的安全有效性，就需要在产品的某些质量属性上与原研产品保持一致，如剂型、规格、适应症等由于并不知道原研制剂的详细处方及工艺，则仿制药可以通过药学研究及生物等效性试验来证明自研产品最终与原研制剂的安全性及有效性一致为保证本品与“被仿品”质量的一致性，我们对原研药进行了较为详细的研究，研究结果见下表：表0-1 原研药信息项目维思通片批号101109074101110091剂型速释片剂速释片剂给药途径口服口服规格2mg2mg适应症用于治疗急性和慢性精神分裂症用于治疗急性和慢性精神分裂症外观圆形，双凸片圆形，双凸片来源国内市场国内市场一面刻字KHKH另一面刻字22包衣薄膜包衣片薄膜包衣片颜色粉色粉色包装铝塑泡罩包装。

24片/盒铝塑泡罩包装24片/盒贮存15-30°C密封保存15-30°C密封保存平均片重(mg)201.2200.8直径(mm)8.578.66片厚(mm)4.524.52硬度(N)97.5100.8表0-2 自研产品与原研制剂的差异性利培酮片（自研）与维思通（原研）差异性剂型速释片剂一致给药途径口服一致规格1mg，2mg一致适应症精神类药物一致说明书内容与原研一致一致质量标准与原研一致一致包材铝塑泡罩包装一致原料药来源国内不一致辅料种类参考原研不一致辅料用量参考原研不一致工艺自研不一致3、目标产品的质量概况利培酮是一种BCS二类化合物，该化合物在整个生理PH值范围内的水溶性差（在水中几乎不溶），溶解后能被体内完全吸收因此，在整个研发过程中，确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究来增加对产品和工艺的理解，从而建立相应的控制策略[1]产品设计目标如下：表0-2产品设计目标项目质量目标设计依据剂型片剂基于原研药给药途径口服基于原研药规格1mg、2mg基。