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分子肿瘤学分子肿瘤学n n第一节第一节 肿瘤是什么？肿瘤是什么？n n第二节第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制 n n第三节第三节 肿瘤相关基因及其调控机制肿瘤相关基因及其调控机制 n n第四节第四节 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌 n n第五节第五节 肿瘤的防治肿瘤的防治 1分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件主要参考书主要参考书n n1 1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，20052005n n2 2、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，20042004n n3 3、癌的生物学基础，、癌的生物学基础，、癌的生物学基础，、癌的生物学基础，R. G. Mckinnell R. G. Mckinnell 等著，高静等等著，高静等等著，高静等等著，高静等译译译译   ，清华大学出版社，，清华大学出版社，，清华大学出版社，，清华大学出版社，20032003n n4 4、、、、肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等，肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等，肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等，肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等，   国外医学肿瘤学分册，国外医学肿瘤学分册，国外医学肿瘤学分册，国外医学肿瘤学分册，20032003，，，，3030：：：：3 3n n5 5、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥等，肿瘤防治杂志，等，肿瘤防治杂志，等，肿瘤防治杂志，等，肿瘤防治杂志，20032003，，，，1010：：：：9 92分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n5 5、、、、Newest findings on the oldest oncogene: how Newest findings on the oldest oncogene: how activated srcdoes it, M. C. Frame, Journal of Cell activated srcdoes it, M. C. Frame, Journal of Cell Science, 2004, Science, 2004, 117117: 989: 989n n6 6、、、、Functional cloning of a tumor suppressor gene, Functional cloning of a tumor suppressor gene, TSLC1, in human non-small cell lung cnacer, Y. TSLC1, in human non-small cell lung cnacer, Y. Murakami, Murakami, OncogeneOncogene, 2002, , 2002, 2121: 6936: 6936n n7 7、、、、The von Hippel–Lindau Tumor Suppressor Gene, The von Hippel–Lindau Tumor Suppressor Gene, K. Kondo, K. Kondo, Experimental Cell ResearchExperimental Cell Research, 2001, , 2001, 264264: 117: 117n n8 8、、、、CancerCancer   gene therapy: Scientific Basis, P. D. gene therapy: Scientific Basis, P. D. Wadhwa, Wadhwa, Annu. Rev. Med.Annu. Rev. Med., 2002, , 2002, 5353: 437: 4373分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件癌症：全球的健康问题癌症：全球的健康问题n n2008年年7月月29日，日，WHO数据数据n n2007年，癌症死亡年，癌症死亡790万，占总死亡人数的万，占总死亡人数的13%n n肺癌肺癌(140万人万人)；胃癌；胃癌(86.6万人万人)；肝癌；肝癌(65.3万万人人)；结肠癌；结肠癌(67.7万人万人)和乳腺癌和乳腺癌(54.8万人万人)n n大约大约80%的癌症导致的死亡发生在低收入和中的癌症导致的死亡发生在低收入和中等收入国家等收入国家n n预计预计2030年全世界癌症死亡人数将达年全世界癌症死亡人数将达1200万万4分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件第一节第一节 肿瘤是什么？肿瘤是什么？n n1.1 肿瘤的概念肿瘤的概念n n肿瘤肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞：是一类疾病的总称，基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。

增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物n n（（1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞的某些特性，多数是无害的的某些特性，多数是无害的n n（（2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移的能力n n分子肿瘤学分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术：是用分子生物学的理论和技术来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的交叉学科交叉学科5分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件癌症的种类癌症的种类n n（（1）实体肿瘤）实体肿瘤癌癌：：起源于上皮细胞起源于上皮细胞淋巴瘤：起源于淋巴细胞淋巴瘤：起源于淋巴细胞肉瘤肉瘤：：起源于间叶组织起源于间叶组织  n n（（2）液体肿瘤）液体肿瘤白血病：起源于骨髓造血细胞白血病：起源于骨髓造血细胞n n（（3）常见肿瘤：）常见肿瘤：         乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病 6分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件正常人与白血病人的血液正常人与白血病人的血液7分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件1.2 癌的生物学特征癌的生物学特征n n1、癌症是体细胞遗传病、癌症是体细胞遗传病 遗遗传传性性肿肿瘤瘤（（胚胚或或性性细细胞胞，，1~2％％））和和散散发性肿瘤（体细胞，发性肿瘤（体细胞，95％）％）n n2、癌细胞具有恶性生物学特征、癌细胞具有恶性生物学特征无无限限增增殖殖，，不不会会分分化化，，永永生生化化，，侵侵袭袭和和转转移能力，自主血管生成能力。

移能力，自主血管生成能力n n3、、癌癌为为单单克克隆隆起起源源，，即即癌癌是是原原始始的的、、单单个个癌癌细胞增殖的后代细胞增殖的后代8分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件正常和转化的成纤维细胞比较正常和转化的成纤维细胞比较9分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件分分化化中中的的癌癌细细胞胞10分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件1.4 人类对癌本质的认识人类对癌本质的认识n n（（1）早期对癌的认识）早期对癌的认识n n1775年，年，P. Pott发现童年曾做过清扫烟囱工作发现童年曾做过清扫烟囱工作的男人中阴囊癌的发生率特别高的男人中阴囊癌的发生率特别高n n19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡n n20世纪初，常受世纪初，常受X射线照射的人容易患白血病射线照射的人容易患白血病和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷毛而易患舌癌毛而易患舌癌n n外因致癌论：外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所癌是由身体之外的某种因素所引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等11分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（2）寻找致癌因子）寻找致癌因子n n20世纪初，日本的山际克三郎在实验中首世纪初，日本的山际克三郎在实验中首次重现了兔耳皮肤癌。

次重现了兔耳皮肤癌n n20世纪世纪30年代，发现煤焦油中年代，发现煤焦油中3-甲基胆蒽和甲基胆蒽和二甲苯丙蒽是致癌物质二甲苯丙蒽是致癌物质n n20世纪世纪30年代，美国的年代，美国的H. Muller发现发现X射线射线使果蝇发生基因突变使果蝇发生基因突变n n20世纪世纪50年代，致癌因子使基因突变从而年代，致癌因子使基因突变从而致癌12分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（3）病毒致癌论）病毒致癌论n n19世纪末，癌症是一种由细世纪末，癌症是一种由细菌或病毒等微生物引发的传菌或病毒等微生物引发的传染性疾病染性疾病n n1910年，年，P. Rous发现发现Rous肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSV），确立），确立了病毒致癌的观点了病毒致癌的观点n n1970年，年，Martin 从从RSV中中分离出病毒癌基因分离出病毒癌基因src13分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件H. Varmus和和J. M. Bishop的实验的实验含含src的的RSV无无src的的RSV鸡感染肉瘤鸡感染肉瘤病毒带有病毒带有src去除去除src感染鸡感染鸡检查检查RSV鸡的细胞里面鸡的细胞里面含有含有src14分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（4）癌基因激活致癌论）癌基因激活致癌论n n1976年，年，H. Varmus和和J. M. Bishop发现原癌发现原癌基因，也称细胞癌基因。

基因，也称细胞癌基因n n原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用1979年罗伯特年罗伯特.温伯格的实验温伯格的实验15分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（5）抑癌基因理论）抑癌基因理论n n1969年，年，H. Harris发现抑癌现象发现抑癌现象n n1986年，美国年，美国Dryla发现第一个抑癌基发现第一个抑癌基因因——Rb基因基因n n抑癌基因的失活也抑癌基因的失活也是致癌的重要原因是致癌的重要原因16分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用的结果n n人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决定了个体对这些因素的肿瘤易感性定了个体对这些因素的肿瘤易感性 癌的本质癌的本质17分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件癌癌症症会会传传染染？？n n从从从从5 5大洲收集的大洲收集的大洲收集的大洲收集的4040只患传染性性病肿只患传染性性病肿只患传染性性病肿只患传染性性病肿瘤的狗的肿瘤细胞。

瘤的狗的肿瘤细胞瘤的狗的肿瘤细胞瘤的狗的肿瘤细胞n n这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，而是源自共同的亲而是源自共同的亲而是源自共同的亲而是源自共同的亲本细胞可能来自本细胞可能来自本细胞可能来自本细胞可能来自于几百甚至上千年于几百甚至上千年于几百甚至上千年于几百甚至上千年前亚洲的驯养犬前亚洲的驯养犬前亚洲的驯养犬前亚洲的驯养犬Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer, Cell, 2006, 126, 477-487.18分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件对癌症治疗现状的反思对癌症治疗现状的反思n n“中国健康调查报告中国健康调查报告”，，T. Colin Campbell & Thomas M. Campbell II著，张宇辉译，吉林著，张宇辉译，吉林文史出版社，文史出版社，2006n n膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因n n动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。

性食物的营养素能抑制肿瘤的发展n n最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水果、蔬菜和整谷粒等果、蔬菜和整谷粒等19分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件第二节第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制n n2.1 致癌因素致癌因素n n化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、植物毒素、金属致癌物等植物毒素、金属致癌物等n n物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、热辐射、慢性刺激与炎症等热辐射、慢性刺激与炎症等n n生物因素：致瘤性生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤病毒（人类乳头状瘤病毒、病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒）病毒和乙型肝炎病毒）和致瘤性和致瘤性RNA病毒（人类病毒（人类T细胞白血病病毒）细胞白血病病毒）20分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件2008诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖德国哈拉尔德德国哈拉尔德·楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌）楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌）、法国弗朗索瓦丝、法国弗朗索瓦丝·巴尔巴尔-西诺斯和吕克西诺斯和吕克·蒙塔尼耶蒙塔尼耶（（HIV病毒）病毒）21分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件2.2 化学致癌的分子机制化学致癌的分子机制 n n（（1）点突变）点突变n n（（2）染色体畸变和易位）染色体畸变和易位n n（（3））DNA重排和插入诱变重排和插入诱变n n（（4）基因扩增或缺失）基因扩增或缺失n n（（5））DNA甲基化的改变甲基化的改变n n（（6）细胞遗传或基因组不稳定性）细胞遗传或基因组不稳定性22分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件化学致癌的多阶段模式化学致癌的多阶段模式 n n（（1）启动：基因受致癌因素作用发生突变，）启动：基因受致癌因素作用发生突变，经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代。

经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代快速、不可逆的过程快速、不可逆的过程n n（（2）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生长的阶段较易受干预长的阶段较易受干预n n（（3）演进：细胞产生不可逆基因组，在形态）演进：细胞产生不可逆基因组，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征23分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件第三节第三节 肿瘤相关基因及其调控机制肿瘤相关基因及其调控机制n n3.1 癌基因癌基因n n（（1）癌基因的发现）癌基因的发现n n1910年，年，Rous发现发现RSVn n1963年年，，Dulbeco发发现现正正常常细细胞胞感感染染病病毒毒可可恶变为癌细胞恶变为癌细胞n n1969年，年，Huebner和和Todaro提出提出癌基因假说癌基因假说n n1970年，年，Baltimore和和Temin发现发现逆转录酶逆转录酶n n1976年，年，Varmus和和Bishop发现原癌基因发现原癌基因24分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（2）癌基因的概念）癌基因的概念n n原原癌癌基基因因：：是是在在控控制制细细胞胞生生长长分分化化中中起起重重要要作作用用的的正正常常基基因因，，当当它它的的结结构构发发生生变变化化，，即即被被激激活活时时，，其其正正常常生生物物学学功功能能受受到到影影响响，，从从而使细胞发生癌变。

而使细胞发生癌变n n病病毒毒癌癌基基因因：：逆逆转转录录病病毒毒所所携携带带的的致致转转化化因因子例如：子例如： RSV中的癌基因中的癌基因——src 25分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件原癌基因的特点原癌基因的特点（（1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在胞普遍存在2）在进化进程中，基因序列呈高度保守）在进化进程中，基因序列呈高度保守（（3）其作用通过其表达产物来体现）其作用通过其表达产物来体现（（4）在某些因素作用下被激活，形成癌性的）在某些因素作用下被激活，形成癌性的细胞转化基因细胞转化基因26分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（3）原癌基因类型及其产物）原癌基因类型及其产物27分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件生长生长因子因子可能可能变为变为癌基癌基因因28分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件生长因子受体改变导致癌变生长因子受体改变导致癌变29分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件原癌基因家族原癌基因家族表达产物表达产物src蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶ras信息传递分子信息传递分子mycDNA结合蛋白结合蛋白erb细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白myb转录调节因子转录调节因子原癌基因家族原癌基因家族30分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（4）原癌基因的鉴定）原癌基因的鉴定                               ————DNA转染法转染法31分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（5）原癌基因恶性激活的机制）原癌基因恶性激活的机制32分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（6）原癌基因在细胞转化中的作用）原癌基因在细胞转化中的作用n n原癌基因没有转化能力原癌基因没有转化能力n n单个活化的原癌基因不能转化原代细胞单个活化的原癌基因不能转化原代细胞n n无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的共同参与导致了细胞转化共同参与导致了细胞转化n n癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点n n约斯塔约斯塔.加尔顿：加尔顿：癌的很可能原因来自我们自癌的很可能原因来自我们自身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。

身，外界因素所起的作用只是按对了电钮33分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件3.2 抑癌基因抑癌基因n n（（1）抑癌基因的发现）抑癌基因的发现n n1986年年，，发发现现第第一一个个抑抑癌癌基基因因Rb；；1987年年，，李文华证实李文华证实Rb的抑癌作用的抑癌作用34分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（2）抑癌基因的概念）抑癌基因的概念n n抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大类类对细胞增殖起负调节作用的隐性基因对细胞增殖起负调节作用的隐性基因，其，其功能丧失将促成癌细胞表型功能丧失将促成癌细胞表型n n按照失活机制的不同可分为两类：按照失活机制的不同可分为两类：（（1））I类肿瘤抑制基因：类肿瘤抑制基因：DNA点突变或缺失点突变或缺失（（2））II类肿瘤抑制基因：表达调节受阻类肿瘤抑制基因：表达调节受阻35分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（3）抑癌基因及其表达产物）抑癌基因及其表达产物36分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件Rb基因基因n nRb基基因因编编码码P105蛋蛋白白，，定定位位于于核核内内，，非非磷磷酸酸化化形形式式称称活活性性型型，，能能促促进进细细胞胞分分化化，，抑抑制制细细胞增殖。

胞增殖37分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件A. Knydson的二次打击理论的二次打击理论38分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件P53基因基因n n几几乎乎在在所所有有种种类类的的肿肿瘤瘤中中，，在在80%以以上上的的肿瘤组织中发现了肿瘤组织中发现了P53基因的突变基因的突变 39分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件P53基因功能模型基因功能模型40分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件癌基因与抑癌基因特性的比较癌基因与抑癌基因特性的比较 特性特性特性特性癌基因癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因突变等位基因的突变等位基因的突变等位基因的突变等位基因的功能功能功能功能获得功能，以显获得功能，以显获得功能，以显获得功能，以显性方式起作用性方式起作用性方式起作用性方式起作用丧失功能，以隐丧失功能，以隐丧失功能，以隐丧失功能，以隐性方式起作用性方式起作用性方式起作用性方式起作用致癌所突变等位致癌所突变等位致癌所突变等位致癌所突变等位基因的数目基因的数目基因的数目基因的数目1 12 2通过种系遗传通过种系遗传通过种系遗传通过种系遗传   现尚无例子现尚无例子现尚无例子现尚无例子   常用遗传的形式常用遗传的形式常用遗传的形式常用遗传的形式   体细胞突变的致体细胞突变的致体细胞突变的致体细胞突变的致癌作用癌作用癌作用癌作用   有有有有有有有有突变有无组织特突变有无组织特突变有无组织特突变有无组织特异性异性异性异性   有一些，能在许有一些，能在许有一些，能在许有一些，能在许多组织中起作用多组织中起作用多组织中起作用多组织中起作用   遗传型常显示组遗传型常显示组遗传型常显示组遗传型常显示组织优先选择性织优先选择性织优先选择性织优先选择性   41分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件3.3 肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因n n（（1））癌癌转转移移：：癌癌细细胞胞从从原原发发瘤瘤上上脱脱落落下下来来，，转转移移到到远远处处，，在在新新的的解解剖剖学学部部位位形形成成继继发发性性的的“群体群体”（继发瘤）的过程。

继发瘤）的过程n n（（2）癌转移是级联反应）癌转移是级联反应ØØ基底膜的破裂基底膜的破裂基底膜的破裂基底膜的破裂ØØ癌细胞脱落癌细胞脱落癌细胞脱落癌细胞脱落ØØ侵袭侵袭侵袭侵袭ØØ穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统ØØ癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动ØØ外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移42分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（3）肿瘤转移相关基因）肿瘤转移相关基因n n影影响响肿肿瘤瘤侵侵袭袭和和转转移移过过程程的的相相关关分分子子的的编编码基因n n（（1））涉涉及及细细胞胞黏黏附附、、蛋蛋白白质质水水解解酶酶类类、、细细胞运动和血管生成等有关分子的编码基因胞运动和血管生成等有关分子的编码基因n n（（2））某某些些癌癌基基因因或或抑抑癌癌基基因因在在肿肿瘤瘤发发生生和和进进展展中中也也对对肿肿瘤瘤的的转转移移起起着着各各自自一一定定的的重重要作用43分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因n n促促进进基基因因：：EF1A基基因因（（与与细细胞胞的的增增殖殖和和运运动动有有关关））；；S100A4基基因因（（与与癌癌细细胞胞的的侵侵袭袭和和转转移移特特性性有有关关））；；MTA1基基因因（（与与乳乳腺腺癌癌的的发发生和转移的增强相关）。

生和转移的增强相关）n n抑抑制制基基因因：：NM23基基因因家家族族；；Wdnm2基基因因；；H2-K基因基因44分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（4）肿瘤转移基因的临床意义）肿瘤转移基因的临床意义n n以以不不同同的的基基因因及及其其产产物物作作为为不不同同类类型型肿肿瘤瘤的诊断和预后标志物的诊断和预后标志物n n开开辟辟有有关关肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗和和基基因因治治疗疗的的新新途途径n n针针对对转转移移过过程程的的不不同同环环节节的的靶靶标标分分子子开开发发治疗的新药物治疗的新药物45分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件第四节第四节 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌n n4.1 端粒的结构与功能端粒的结构与功能n n（（1）端粒的发现）端粒的发现n n20世纪世纪30年代，年代，B. McClintock和和H.J. Muller发现n n端粒端粒是位于真核细胞内是位于真核细胞内染色体末端的具有能稳染色体末端的具有能稳定染色体结构和功能的特殊成分定染色体结构和功能的特殊成分 端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽46分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（2）端粒）端粒DNAn n1978年，美国的年，美国的Blackburn和和Gall发现，四膜虫发现，四膜虫的端粒的端粒DNA是由是由一种极短的简单重复序列一种极短的简单重复序列TTGGGG多次重复多次重复而成。

后来发现，其它动而成后来发现，其它动物、植物和微生物端粒的结构也类似物、植物和微生物端粒的结构也类似n n n n（（（（CCCCAACCCCAACCCCAACCCCAA））））n n n n（（（（GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT））））3 3’ ’5 5’ ’（（（（TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG））））n n n n（（（（AACCCCAACCCCAACCCCAACCCC））））n n n nn n n n（（（（CCCCCCCCCCCCT T T TAAAAAAAA））））n n n n（（（（GGGGGGGGGGGGA A A ATTTTTTTT））））3 3’ ’5 5’ ’（（（（TTTTTTTTA A A AGGGGGGGGGGGG））））n n n n（（（（AAAAAAAAT T T TCCCCCCCCCCCC））））n n n n四四膜膜虫虫人人47分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（3）端粒结合蛋白）端粒结合蛋白1986年，从尖毛虫属的巨核年，从尖毛虫属的巨核DNA中首次分中首次分离出了分子质量为离出了分子质量为55kD和和26kD的两种端粒的两种端粒结合蛋白结合蛋白n n n n（（（（CCCCAACCCCAACCCCAACCCCAA）））） （（（（TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG））））n n n n3 3 3 3’ ’5 5 5 5’ ’ 端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽48分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（4）端粒的功能）端粒的功能————    保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性对外对外: : 抵御核酸酶等抵御核酸酶等 对内对内: : 染色体染色体DNADNA的的 外界因素的袭击外界因素的袭击 末端复制问题末端复制问题端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽49分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件端粒长短与细胞生命历程密切相关端粒长短与细胞生命历程密切相关细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂染色体染色体端粒端粒端粒端粒细胞将停止分裂而趋于老化细胞将停止分裂而趋于老化50分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件相关实验证据相关实验证据n n培养细胞：培养细胞：n n    端粒长度随分裂次数增多而缩短。

端粒长度随分裂次数增多而缩短n n    端粒长度和细胞分化程度呈反比端粒长度和细胞分化程度呈反比n n人体：人体：n n    端粒平均长度随年龄增大而变短端粒平均长度随年龄增大而变短n n    体细胞端粒长度大大短于生殖细胞体细胞端粒长度大大短于生殖细胞51分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件4.2 端粒酶的结构与功能端粒酶的结构与功能n n（（1）端粒酶的结构）端粒酶的结构n n1987年，年，Blackburn发现发现n n反转录酶反转录酶四膜虫端粒酶四膜虫端粒酶RNPRNPRNARNARNARNA组分组分组分组分ProteinProteinProteinProtein52分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件端粒酶端粒酶RNA四膜虫端粒酶四膜虫端粒酶RNA由由159个核苷酸构成，模板个核苷酸构成，模板区结构为区结构为5`-CAACCCCAA-3`，有碱基修饰，有碱基修饰 CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAA用反义用反义RNA封闭，封闭，能抑制酶活性能抑制酶活性53分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件端粒酶蛋白质端粒酶蛋白质n n1995年，年，Collins K等首次从四膜虫克隆到端等首次从四膜虫克隆到端粒酶蛋白质组分粒酶蛋白质组分p80p80p95p95p95p9554分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件Tribolium castaneum端粒酶蛋白端粒酶蛋白的结构的结构 (Nature, 2008, 455, 633-637)55分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（2）端粒酶的功能）端粒酶的功能n n催化端粒催化端粒DNADNA不断延长，抵消因染色体复制、不断延长，抵消因染色体复制、细胞分裂导致的细胞分裂导致的DNADNA缩短缩短，使得染色体，使得染色体DNA完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。

完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖端粒酶端粒酶端粒端粒56分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件相关实验证据相关实验证据n n四膜虫：四膜虫：n n    端粒酶改变时端粒缩短、细胞死亡端粒酶改变时端粒缩短、细胞死亡n n酵母：酵母：n n   端粒酶基因突变导致端粒变短、细胞衰老端粒酶基因突变导致端粒变短、细胞衰老57分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件4.3 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌n n（（1）人的端粒与端粒酶）人的端粒与端粒酶n n正常人体细胞缺乏端粒酶活性正常人体细胞缺乏端粒酶活性n n与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比，人体与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比，人体细胞具有很长的端粒细胞具有很长的端粒n n人胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性人胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性n n人端粒酶人端粒酶RNA由由455个核苷酸构成，模板区结个核苷酸构成，模板区结构为构为5`-CUAACCCUAAC-3`58分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶胚胚胎胎期期59分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件 正常细胞正常细胞衰衰老老死死亡亡细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂 端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶 重新引入重新引入重新引入重新引入 细胞年轻化细胞年轻化抗抗衰衰老老60分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（2）端粒酶活性特异表达于恶性细胞）端粒酶活性特异表达于恶性细胞n n1994年，年，Kim 创立创立“TRAP” 法检测端粒酶活法检测端粒酶活性性TRAPTRAP（（- -）） TRAP TRAP（（- -）） 正常细胞正常细胞 良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤61分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（3）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因n n解释性研究解释性研究 衰老死亡衰老死亡诱导蛋白诱导蛋白端粒极度缩短，细胞死亡端粒极度缩短，细胞死亡细胞永生化细胞永生化62分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件P53基因、基因、Rb基因基因介导细胞衰老介导细胞衰老基因突变基因突变细胞继续分裂至细胞继续分裂至“危象期危象期” （端粒缩短）（端粒缩短）大量细胞死亡大量细胞死亡 少量细胞少量细胞“永生化永生化”（端粒酶活化）（端粒酶活化）63分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细细胞胞衰衰老老端粒酶端粒酶永永生生化化抗肿瘤靶抗肿瘤靶抗肿瘤靶抗肿瘤靶点点点点64分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件（（4）端粒酶抑制剂）端粒酶抑制剂————                           抗癌治疗的新靶点抗癌治疗的新靶点n n端粒酶靶点的优势：特异性和广谱性端粒酶靶点的优势：特异性和广谱性n n广谱性：存在于各类恶性肿瘤细胞中广谱性：存在于各类恶性肿瘤细胞中85%以上的恶性细胞中以上的恶性细胞中TRAP（（+））正正常常细细胞胞癌癌细细胞胞65分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件针对端粒酶的抗癌策略针对端粒酶的抗癌策略反反义义核核酸酸突变突变RNARNA的引的引入入端粒端粒酶蛋酶蛋白抑白抑制剂制剂端粒酶端粒酶生物学生物学抑制剂抑制剂66分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件5 5’ ’5 5’ ’端粒消耗端粒维持细胞衰老染色体染色体DNA端粒端粒端粒端粒细胞永生化67分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件第五节第五节 肿瘤的防治肿瘤的防治 n n5.1 肿瘤的预防肿瘤的预防n n遗传易感性：绝大多数肿瘤是环境因素引起遗传易感性：绝大多数肿瘤是环境因素引起的，而个人的遗传性状可能是决定肿瘤易感的，而个人的遗传性状可能是决定肿瘤易感性的重要因素。

性的重要因素n n预防策略预防策略（（1）减少或消除环境致癌因子的暴露）减少或消除环境致癌因子的暴露（（2）肿瘤发生学预防，早期诊断）肿瘤发生学预防，早期诊断（（3）重点保护癌易感人群）重点保护癌易感人群68分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件5.2 肿瘤的生物治疗肿瘤的生物治疗n n治疗肿瘤的方法：物理疗法和生物疗法治疗肿瘤的方法：物理疗法和生物疗法n n肿肿瘤瘤生生物物治治疗疗：：利利用用某某些些生生物物物物质质或或采采取取某某些些措措施施直直接接地地修修饰饰宿宿主主与与肿肿瘤瘤的的相相互互关关系系，，改改变变宿宿主主对对肿肿瘤瘤的的生生物物反反应应状状态态，，使使之之有有利利于于宿宿主主，，不不利利于于肿肿瘤瘤细细胞胞而而产产生生治治疗效应的肿瘤治疗方法疗效应的肿瘤治疗方法n n始于始于2020世纪世纪8080年代初年代初n n肿肿瘤瘤生生物物治治疗疗的的机机制制：：直直接接或或间间接接作作用用于于肿瘤细胞肿瘤细胞69分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（1 1）淋巴因子和细胞因子技术）淋巴因子和细胞因子技术n n（（2 2）免疫活性细胞过继回输技术）免疫活性细胞过继回输技术n n（（3 3）单克隆抗体及其偶联生物技术）单克隆抗体及其偶联生物技术n n（（4 4）肿瘤疫苗技术）肿瘤疫苗技术n n（（5 5）基因治疗技术）基因治疗技术五大生物治疗技术五大生物治疗技术70分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n（（1）微生物制剂：激活非特异性免疫功能）微生物制剂：激活非特异性免疫功能n n（（2）抗体的导向治疗）抗体的导向治疗n n（（3 3）细胞因子输注疗法：特异作用于癌细胞）细胞因子输注疗法：特异作用于癌细胞n n（（4 4））过继免疫治疗：提高肿瘤组织免疫原性过继免疫治疗：提高肿瘤组织免疫原性n n（（5）特异性主动免疫治疗：肿瘤疫苗）特异性主动免疫治疗：肿瘤疫苗n n（（6）基因治疗：正常基因置换或增补缺陷基因）基因治疗：正常基因置换或增补缺陷基因各种生物疗法简介各种生物疗法简介71分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n基因治疗方式：基因矫正和置换；基因添加基因治疗方式：基因矫正和置换；基因添加和填补和填补n n（（1 1）体内法：通过转移载体将外源性基因直）体内法：通过转移载体将外源性基因直接导入受者体内有关的器官组织或细胞内以接导入受者体内有关的器官组织或细胞内以达到治疗目的。

简便易行，但转染率太低达到治疗目的简便易行，但转染率太低n n（（2 2）回体法：）回体法：在体外将外源基因导入载体细在体外将外源基因导入载体细胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物以达到治疗的载体细胞在体内表达治疗产物以达到治疗目的 基因治疗的策略基因治疗的策略72分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件克隆得到正常基因克隆得到正常基因插入病毒载体插入病毒载体正常基因插入病人正常基因插入病人骨髓细胞的染色体骨髓细胞的染色体再转入病人身体再转入病人身体73分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件n n在正常体重不至于过轻的情况下，越瘦越好在正常体重不至于过轻的情况下，越瘦越好在正常体重不至于过轻的情况下，越瘦越好在正常体重不至于过轻的情况下，越瘦越好n n每天最少锻炼每天最少锻炼每天最少锻炼每天最少锻炼3030分钟分钟分钟分钟n n多喝水，少喝含糖饮料多喝水，少喝含糖饮料多喝水，少喝含糖饮料多喝水，少喝含糖饮料n n多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆类多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆类多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆类多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆类n n少吃红肉，避免食用加工肉制品少吃红肉，避免食用加工肉制品少吃红肉，避免食用加工肉制品少吃红肉，避免食用加工肉制品n n喝酒精饮品男士别超过两杯，女士只限一杯喝酒精饮品男士别超过两杯，女士只限一杯喝酒精饮品男士别超过两杯，女士只限一杯喝酒精饮品男士别超过两杯，女士只限一杯n n限制盐腌食品或用盐加工的食品限制盐腌食品或用盐加工的食品限制盐腌食品或用盐加工的食品限制盐腌食品或用盐加工的食品n n不用营养补充剂预防癌症不用营养补充剂预防癌症不用营养补充剂预防癌症不用营养补充剂预防癌症n n母乳喂养至少坚持母乳喂养至少坚持母乳喂养至少坚持母乳喂养至少坚持6 6个月个月个月个月n n癌症幸存者也应癌症幸存者也应癌症幸存者也应癌症幸存者也应“ “守纪律守纪律守纪律守纪律”  ” 预防癌症的预防癌症的10大建议大建议                             ——摘自摘自NSFC网站网站74分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件结结  束束75分子肿瘤学全套课件分子肿瘤学全套课件。