AML诊治进展幻灯.ppt

急性髓系白血病急性髓系白血病的诊断和治疗进展的诊断和治疗进展 1 1 1 1世界卫生组织世界卫生组织(WHO)AML分类分类 伴有重现性遗传学异常伴有重现性遗传学异常AML AML伴有伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或或t(16;16) (p13;q22),(CBFβ/MYH11) APL[AML伴有伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及变异型及变异型] AML伴有伴有11q23(MLL)异常异常 伴有多系病态造血伴有多系病态造血AML 继发于继发于MDS或或MDS/MPD 无先期无先期MDS或或MDS/MPD 治疗相关性治疗相关性AML和和MDS 烷化剂相关型烷化剂相关型 拓扑异构酶拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型某些可为淋巴细胞型) 其他型其他型 2 2不另做分类的不另做分类的AML AML 微分化型微分化型 AML 无成熟型无成熟型 AML 有成熟型有成熟型 急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病）粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病；急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 33AML: WHO分类的特点分类的特点 与与FAB分类的区别分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。

预后特点的特定病种 而而FAB分类是简单的形态学分类分类是简单的形态学分类 2. WHO分类中诊断分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞的血或骨髓原始细胞下限从下限从FAB的的30%，降为，降为20% 443. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常异常t(8;21) (q22;q22)、、inv(16) (p13;q22)或或 t(16;16) (p13;q22)以及以及t(15;17) (q22;q12)时，时， 即使原始细胞即使原始细胞<20%,也应诊断为也应诊断为AML 4. 将伴有多细胞系病态造血的将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗及治疗 相关性相关性AML和和MDS,分别单独划分为分别单独划分为WHO- AML分类的一个独立亚型分类的一个独立亚型 55伴有重现性遗传学异常伴有重现性遗传学异常AML 约占约占AML的的30% 伴伴t(8;21), inv(16)或或t(16;16), t(15;17) ①①儿童、年轻成人多见；儿童、年轻成人多见； ②②常为原发常为原发(无无MDS病史病史); ③③细胞形态学和遗传学异常高度相关；细胞形态学和遗传学异常高度相关； ④④染色体核型：易位、倒位；染色体核型：易位、倒位； ⑤⑤常有独特临床表现，治疗效果好。

常有独特临床表现，治疗效果好 伴伴11q23(MLL)异常异常 ①①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； ②②多为原发，少数属治疗相关性多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ抑制剂抑制剂)6 6伴有多系病态造血伴有多系病态造血AML①①老年人多见；老年人多见；②②又分为：又分为： 有先期有先期MDS或或MDS/MPD; 无先期无先期MDS或或MDS/MPD;③③诊断标准：诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞治疗前血或骨髓原始细胞≥20%；； b.髓细胞系中至少两系髓细胞系中至少两系≥50%的细的细 胞呈现病态造血；胞呈现病态造血； ④④染色体核型：缺失、复杂核型；染色体核型：缺失、复杂核型；⑤⑤治疗反应差治疗反应差 77治疗相关性治疗相关性AML和和MDS①①发病年龄偏高发病年龄偏高②②又分：又分：烷化剂相关性烷化剂相关性——接受致突变剂接受致突变剂5~6年年内发病，患者内发病，患者2/3为为MDS(常为常为RCMD),1/3为有为有多系病态造血的多系病态造血的AML或或RAEB, 细胞遗传学异细胞遗传学异常类似常类似MDS(5、、7号异常多见号异常多见),预后很差。

预后很差 TopoⅡ抑制剂相关性抑制剂相关性——常常 在使用在使用 鬼鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期2—3年，通常年，通常无先期无先期MDS阶段，细阶段，细 胞遗胞遗 传学有传学有 11q23 异常、异常、 t(8;21)、、inv(16)、、t(15;17)等，预后与原发病者等，预后与原发病者 相似 88不另做分类的不另做分类的AML 包括包括①①不符合前述三种亚群中任一诊断标不符合前述三种亚群中任一诊断标 准的准的AML; ②②无法获得遗传学结果的无法获得遗传学结果的AML 其多数亚型的定义、命名与其多数亚型的定义、命名与FAB分类的分类的 相应病种相同，但关于相应病种相同，但关于急性红白血病急性红白血病和和急急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。

需做些说明 9 9急性红白血病急性红白血病：分两型：分两型①①红系红系/粒单核系白血病粒单核系白血病 a.较多见，约占较多见，约占 AML的的5~6%；； b.骨髓红系前体细胞骨髓红系前体细胞≥50%(ANC),原粒或原单原粒或原单≥20% (NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血；红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d.“伴多系病态造血伴多系病态造血AML,急性红系急性红系/粒单核系白血病粒单核系白血病”②②纯红系白血病纯红系白血病(FAB无此型无此型) a.很少见；很少见； b.骨髓红系前体细胞骨髓红系前体细胞≥80%(ANC),原粒或原单极少或缺原粒或原单极少或缺 如；如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别红系形态极原始，甚至难以鉴分系别 10 10急性全髓增殖症伴骨髓纤维化急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF) 又称又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。

骨髓增生异常症伴骨髓纤维化 ①①罕见，占罕见，占AL<1-2%,预后极差，诊断困难；预后极差，诊断困难； ②②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速；脾大，进展迅速； ③③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， ，常伴多系病态造血；，常伴多系病态造血； ④④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； ⑤⑤应与应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别 1111目前成人目前成人AML的治疗水平的治疗水平12成人成人AML的诱导缓解治疗的诱导缓解治疗蒽环类蒽环类(DNR、、Ida为主为主)联合联合AraC仍是一线方案仍是一线方案用法：用法：DNR45mg/m2 × 3天天 (Ida 10~12mg/m2 × 3天天) AraC 100~200mg/m2,连续静输连续静输 × 7天天 (AraC 100~200mg/m2,日分两次静注日分两次静注 × 10天天)说明：说明：①①<50岁患者的一疗程岁患者的一疗程CR率、率、CR期，期，IA 方案优于方案优于DA方案；方案； ②② AraC的上述两种用法，疗效相同；的上述两种用法，疗效相同； ③③方案中还可加用方案中还可加用VP16、、6TG等。

等 13 13DNR与与Ida诱导治疗疗效的比较诱导治疗疗效的比较 方案方案 例数例数 CR率率(%) OS(月月) 文献文献 IA 60 80 19.5* Blood,1991 DA 60 58 13.5 IA 107 70 12.9* Blood,1992 DA 107 59 8.7 88* 18-50岁岁 70 IA 105 71* 24.7 J Clin Oncol, DA 113 58 23.1 1992 DNR 45mg/m2,Ara-C 100mg/m2, IDA 12-13mg/m2 *p<0.05 14 14IA方案治疗方案治疗AML的特点的特点(与与DA方案比较方案比较) CR率率 更高更高 稍高稍高(差异无显著性差异无显著性) 因耐药治疗失败因耐药治疗失败 明显减少明显减少 明显减少明显减少 诱导期死亡率诱导期死亡率 稍增加稍增加 明显增加明显增加 DFS和和OS率率 提高提高 不提高不提高 ≤50岁患者岁患者 老年患者老年患者 Ida 12mg/m2/d, DNR 45mg/m2/d IA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长 15 15老年老年AML的治疗：的治疗：IDA和和MTZ与与DNR的疗效比较的疗效比较Arlin >60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik >60 38 IA 50 --- --- --- 3.4 45 DA 44 --- --- --- 3.2Reiffers >55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 <75 108 DA 61 24 14.9 11 9Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 中位年中位年 例数例数 诱导诱导 CR 耐药发耐药发 诱导死诱导死 中位中位DFS 中位生存中位生存 龄龄(岁岁) 方案方案 % 生率生率% 亡亡% 月月 月月 1616 诱导缓解采用蒽环类联合诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(1~3g/m2,q12h×4~6天天),通常不提高通常不提高CR率，有人认为可延率，有人认为可延长长缓解生存，但尚有争议。

缓解生存，但尚有争议 ALSG资料：诱导缓解采用资料：诱导缓解采用HD和和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、、3、、5、、7 ;SDAraC100mg/m2，，d1-7;两组均联合两组均联合DNR和和VP16)的中位缓解期分别的中位缓解期分别为为45个月和个月和12个月个月 目前目前HD、、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗，并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗更多还是用于缓解后巩固治疗 17 17成人成人AML的缓解后巩固强化治疗的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的缓解后若不予巩固治疗，患者的中位中位CR期仅期仅4月月方法：方法： ①①常用常用蒽环类蒽环类+AraC×2~4疗程疗程；； ②②其中包括其中包括HD、、ID AraC(1-3g/m2/12h×6-12 次次)联合方案，至少联合方案，至少1（（1-4）疗）疗 程程；； ③③HD、、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。

程数，仍有不同意见 1818原发初治原发初治AML标准剂量和大剂量标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较治疗效果的比较ALSG组组 诱导期诱导期 279 74% 71% MRD HD 36.9月月(Bishop) SD 12.7月月SWOG组组 诱导和诱导和/或或 723 56% 50% 4年年EFS <50岁岁 >50岁岁 (Weick) 强化期强化期 HD 33% 21% SD 21% 9%ECOG组组 强化期强化期 170 --- --- 4年年EFS HD 27%(Cassileth) SD 16%CALGB组组 强化期强化期 596 --- --- 4年年EFS HD 39%(Mayer) ID 25% SD 21%注：注：CALGB: SD 100mg/m2 d1-5 ID 400mg/m2 d1-5 HD 3g/m2 d1、、3、、5、、7 19研究者研究者 HDAC 例数例数 CR率率 远期疗效远期疗效(P<0.05) 使用时期使用时期 SD组组 HD组组 (患者年龄患者年龄<60岁岁)19Outcome in AML With t(8;21) by numberof high-dose Ara-C consolidations* Number of high-Dose Ara-C CoursesParamater 1 ≥3 P Relapse,% 62 19 0.004Madian CR duration 10.5 M >35M5-year DFS,% 38 61 0.03Median survival 24M >43M5-year survival,% 44 76 0.04*Data from Byrd et al. AML with inv(16) also benefits from high-dose AraC in relation to decreased incidence of central nervous system disease(from 30% to less than 5%)。

20 20成人成人AML的缓解后维持治疗的缓解后维持治疗 采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案抑制的低弱化疗方案 如如Ara C 短疗程，皮下注射短疗程，皮下注射 6MP、、VP16 口服，历时口服，历时2~3年年 可有延长缓解作用，但不改善可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于率，适用于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。

老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者 2121AML的双诱导治疗的双诱导治疗 诱导方案诱导方案 DCTER:4天一疗程天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴持续静脉点滴96小时小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间诱导间隔时间 双诱导：双诱导：6天天 标准诱导：标准诱导：≥10天天 例数例数 CR% 3年生存年生存% 3年年DFS% 双诱导双诱导 295 75 42±7 55±9 标准诱导标准诱导 294 70 27±6 37±9 22 22AML的强烈双诱导治疗的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案第二疗程诱导方案 DAT或或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：诱导间隔时间：11天天 23 23 巩固治疗：巩固治疗：DAT，， 1疗程疗程 维持治疗：维持治疗：每月一疗程，至缓解后每月一疗程，至缓解后3年年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 2424强烈双诱导的治疗效果强烈双诱导的治疗效果 合计合计 DAT-DAT DAT-HAM P病例数病例数 725 360 365 CR(%) 68(64-72) 65(59-70) 71(66-76) 0.072未缓解未缓解(%) 16(13-19) 17(13-22) 15(11-20) 0.491早期死亡早期死亡(%) 16(13-19) 18(14-23) 14(10-18) 0.108无病生存无病生存中位时间中位时间(月月) 9(7.5-11.5) 9(6-12) 10(8-12) 0.2085年生存率年生存率(%) 22(18-26) 19(14-24) 25(19-30)整体生存整体生存中位时间中位时间(月月) 19(15.5-24) 18(13.5-25) 20(14.5-25) 0.3385年生存率年生存率(%) 31(27-35) 30(24-36) 32(26-38)缓解患者缓解患者DFS中位时间中位时间(月月) 20(15-24) 23(16.5-30) 18(12-24) 0.8975年生存率年生存率(%) 32(27-37) 29(22-36) 35(28-42) 2525强烈双诱导对不同预后因素的影响强烈双诱导对不同预后因素的影响 LDH>700U LDH≤700U 或有不良核型或有不良核型 无不良核型无不良核型 或第或第16天原始细胞天原始细胞>40% 第第16天原始细胞天原始细胞≤40% DAT-DAT DAT-HAM P DAT-DAT DAT-HAM P病例数病例数 136 150 70 63 CR(%) 49 65 0.04 81 76 NS5年年EFS(%) 12 17 0.01 34 34 NS5年生存年生存(%) 18 25 0.01 46 41 NS5年年RFS(%) 25 26 NS 40 44 NS 2626Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG标准标准 MRC标准标准预后良好预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,≥3,<5 abn All abn of unknown significance预后不良预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype(≥ 3 abnormalities complex karyotype(≥5abnormalities)不明不明 All other abrrations with ≤ abnormalities 2727成人成人AML诱导治疗诱导治疗CR率与细胞率与细胞遗传学改变的关系遗传学改变的关系 预后良好预后良好 预后中等预后中等 预后不良预后不良 n CR% n CR% n CR%MRC,Blood,1998 289 90 853 84 130 57ECOGSWOG,Blood,2000 121 84 278 76 184 55GOELAM,Blood,1997 48 87 226 76 36 58CALOB,Blood,2002 177 88 800 67 147 32 2828成人成人AML的的5年生存率与细胞年生存率与细胞遗传学改变的关遗传学改变的关 细胞遗传学分组细胞遗传学分组 MRC ECOG/SWOG CALGB 预后良好预后良好 65% 56% 64% 预后中等预后中等 41% 38% 35% 预后不良预后不良 14% 12% 26% 2929中国医科院血研所中国医科院血研所 — AML研究治疗方案研究治疗方案诱导缓解诱导缓解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 – 3mg/m2, d1 – 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 – 40mg/m2, d1 – 3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 – 70mg/m2, d1 – 5 AraC 70 –100mg/m2/12h, d 1 – 7巩固强化巩固强化 ：：12疗程，疗程，1疗程疗程/月月 HA×2→DA×2 →MA×1→AA×1→重复上述重复上述6疗程疗程 CR% 中位生存中位生存 3年年DFS 5年年DFS 所有上述方案所有上述方案 85--90 巩固强化巩固强化<6疗程疗程 7.1 月月 12.9% 11.4% 巩固强化巩固强化≥6疗程疗程 35.3 月月 43.2% 27.0% 30 30缓解及生存情况分析缓解及生存情况分析 ٭243例例AML中诱导早期死亡中诱导早期死亡17例例(7%)，未缓解，未缓解55例例(22.6%); ٭ CR 188 例，总例，总CR率率77.4%,CR 188例中例中80%的患者的患者 仅仅1疗程即达缓解；疗程即达缓解； ٭ CR 188 例的中位例的中位DFS为为29.58 (0.5 ~153) 个月个月，，3年年 DFS 率为率为 46.21%, 5年年DFS 率率43.14%, 10年年DFS率率31.98 %；； ٭243例的中位例的中位OS为为18.58 (0.5~154)个月个月,3年年OS率为率为37.72%,5年年OS率率32.73%,10年年OS率率24.0%。

3131不同染色体核型组患者的不同染色体核型组患者的CR率比较率比较 核型组核型组 例数例数 CR例数例数 CR率率 预后良好预后良好 48 46 95.8% 预后中等预后中等 120 96 80.0% 预后不良预后不良 16 7 43.8% 合计合计 184 149 81.0% 三组三组CR率相比，具明显统计学差异率相比，具明显统计学差异 (p<0.001) 3232不同染色体核型组患者的不同染色体核型组患者的OS率比率比 核型组核型组 中位中位OS 3年年OS率率 5年年OS率率 预后良好预后良好 89月月 64.1% 57.89% 预后中等预后中等 19月月 35.67% 32.27% 预后不良预后不良 11月月 18.75% 18.75%三组三组OS率相比具明显统计学差异率相比具明显统计学差异(P=0.0033) 33330.0050.00100.00150.00OS(月月)0.00.20.40.60.81.0生生存存率率组别中好差中-censored好-censored差-censoredP=0.0033三组核型三组核型OS曲线曲线34不同染色体核型组患者的不同染色体核型组患者的DFS率比较率比较核型组核型组 中位中位DFS 3年年DFS率率 5年年DFS率率预后良好预后良好 87月月 62.14% 58.48%预后中等预后中等 13月月 35.40% 33.67%预后不良预后不良 0.5月月 18.75% 18.75% 三组三组DFS率相比，具明显统计学差异率相比，具明显统计学差异(P=0.0014) 35 350.0050.00100.00150.00DFS(月月)0.00.20.40.60.81.0生生存存率率组别中好差中-censored好-censored差-censoredP=0.0014 三组核型组三组核型组DFS曲线曲线36成人成人AML缓解后缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG研究资料研究资料—5年生存率年生存率(%) 核型组核型组 Allo—BMT Auto—BMT 化疗化疗 预后良好预后良好 63(41—85) 72(53—89) 35(15—56) 预后中等预后中等 52(37—66) 36(20—52) 55(36—73) 预后不良预后不良 44(21—67) 13(0—29) 15(0—31) 3737不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好预后良好 巩固巩固2~4疗程，其中使用疗程，其中使用HD、、IDAraC联合方联合方 案至少案至少 1 疗程；对疗程；对CR1患者不主张采用患者不主张采用Allo- 或或 Auto-HSCT。

预后中等预后中等 巩固治疗同上；巩固治疗同上；<40~50岁患者，有岁患者，有HLA相合相合 供体时可采用供体时可采用Allo-HSCT；尚需进一步评价尚需进一步评价预后不良预后不良 巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在 CR1早期采用早期采用 Allo-HSCT 是最佳治疗；然是最佳治疗；然 HD 化疗和化疗和Allo-HSCT均不改善均不改善OS 3838难治复发性难治复发性AML的挽救治疗的挽救治疗 目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想 常用：常用：SD或或HD AraC联合蒽环类联合蒽环类，还可加用，还可加用 VP16、、Fludarabine、、2CDA、、L-asp、、 5-azacytidine 等。

等 疗效：疗效：CR率率 40~50%（（25~70%）） DFS 一般一般 ≤ 6个月个月 3939FLAG方案介绍方案介绍 用法：用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5㎍㎍/kg/d,d1至中性粒细胞恢复至中性粒细胞恢复 疗效机制：疗效机制： ①①Fludarabine的作用机制；的作用机制；②②Fludara- bine可增加白血病细胞内可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；的浓度；③③G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏的敏 感性 难治复发难治复发AML的疗效：的疗效： CR率率 50%-75% 中位中位CR期期 9.9个月个月 中位生存期中位生存期 13个月个月 4040难治复发难治复发AML:AraC用量与疗效的关系用量与疗效的关系(1) kern等等比较比较HD和和ID AraC在难治复发在难治复发AML中的疗效。

中的疗效 采用序贯性的采用序贯性的S-HAM方案：方案： A. AraC 3.0g/m2/q12h d 1、、2、、8、、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、、4、、10、、11 B. AraC 1.0g/m2/q12h d 1、、2、、8、、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、、4、、10、、11 共治疗难治复发共治疗难治复发AML 186例例(难治难治85例）例） 4141难治复发难治复发AML:AraC用量与疗效的关系用量与疗效的关系(2) 疗效疗效 HD-AraC组组 ID-AraC组组 CR率率 52% 45% 难治病例的难治病例的CR率率 46% 26% NR率率 12% 31% 早期死亡率早期死亡率 32% 17% DFS 5.3月月 3.3月月 总生存期总生存期 4.2月月 5.3月月 结论：结论： HD-AraC有更强的抗白血病作用有更强的抗白血病作用 42 42Topotecan+AraC方案介绍方案介绍 Topotecan是是Topo I 抑制剂，本药可与肿瘤细胞抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA单链断端上的单链断端上的Topo I 相结合，以阻止相结合，以阻止DNA修复，破坏修复，破坏 DNA双链结构，使细胞死亡。

双链结构，使细胞死亡 Lee等等采用：采用： Ida 10mg/m2, d1-3 AraC 1g/m2/12h, d1-5 Topotecan 1.25mg/m2, d1-5 难治复发难治复发AML40例例 ：： CR率率 59% 中位缓解期中位缓解期 6个月个月 中位生存期中位生存期 12个月个月 43 43耐药逆转剂耐药逆转剂CSA和和CSD(环孢素环孢素D)类似物类似物PSC 833 ①①可以足量给药，以达到有效的血清浓度；可以足量给药，以达到有效的血清浓度； ②②可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性；可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性； ③③可抑制某些组织细胞的可抑制某些组织细胞的P-gp表达：如表达：如P-gp+的的CD34+造造血细胞；血细胞； ④④通过调节毛细胆管、肾小管的通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达：阻断胆管和表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。

肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学 临床有效浓度的临床有效浓度的CSA可使可使 VP16、、DNR、、Adr 等的有等的有 效血浆浓度维持时间效血浆浓度维持时间延长延长2倍倍 44 44CSA和和PSC 833 的临床应用的临床应用①①CSA等应与含蒽环类及等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用的化疗方案联合使用 联合用药时化疗药物的剂量应减量联合用药时化疗药物的剂量应减量25%~50%；；②②用法：用法： CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3 再再2.0mg/kg/12h, d4-5 于化疗前于化疗前1天，开始应用天，开始应用 PSC 833 10mg/kg/d,分两次分两次③③疗效：疗效： CSA 医科院血研所医科院血研所报道报道CR率率44.4%, 但但CR期仅数月。

期仅数月 PSC 833 List等等报道有效率报道有效率52% 45 45造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗 长期生存率长期生存率初治患者初治患者CR1期期 45%~55% 单纯复发患者单纯复发患者 25%~35% 难治性患者难治性患者 ≤10% 主要指主要指Allo-HSCT对年轻、对年轻、有预后良好或中等核型改变、有预后良好或中等核型改变、CR1期期 >1 年的复发患者也可行年的复发患者也可行 Auto - HSCT 4646APL的治疗策略的治疗策略—诱导缓解治疗诱导缓解治疗1. APL对蒽环类治疗非常敏感，对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等等(2002)介绍诱介绍诱 导治疗导治疗单用单用DNR或或Ida的的CR率达率达55%~88%,加用加用Ara C 并不提高并不提高CR率；率；2. 诱导缓解采用诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善蒽环类，有助于改善APL的凝血的凝血 异常，控制异常，控制WBC数升高，减少数升高，减少RAS发生率发生率(RAS发生率发生率 单用单用ATRA为为25%，，ATRA+蒽环类为蒽环类为10%)和死亡率；和死亡率；3. 使用使用ATRA+化疗时，一般化疗时，一般先用先用ATRA 2~4天天使凝血异使凝血异 常改善，常改善，再加用化疗再加用化疗使使WBC<10×109/L;4. WBC>10×109/L是是APL的独立不良预后因素。

的独立不良预后因素 4747APL单用化疗和单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响化疗对生存率的影响(患者初诊时患者初诊时WBC数均数均>10×109/L) 诱导治疗诱导治疗 4年年EFS 5年年OSEAPLG(2000) 单纯化疗单纯化疗 15% ATRA+化疗化疗 50%JALSG(2001) 单纯化疗单纯化疗 37% ATRA+化疗化疗 60% 对对APL伴初诊时高伴初诊时高WBC数患者，诱导治疗采数患者，诱导治疗采用用ATRA+化疗可改善长期生存。

化疗可改善长期生存 4848APL的治疗策略的治疗策略 — 巩固治疗巩固治疗 巩固治疗采用巩固治疗采用蒽环类蒽环类 ± AraC方案方案×2~3 疗程疗程，通常可使多数患者，通常可使多数患者PML/RARα融合融合 基因转阴基因转阴 HD AraC对对APL 的巩固治疗，一般无的巩固治疗，一般无 明显作用明显作用 4949JALSG – APL97 研究研究(2003) 诱导治疗诱导治疗 ATRA Ida AraCWBC<3×109/L 45mg/m2/d WBC3~10×109/L 45mg/m2/d 12mg/m2,d1~2 80mg/m2,d1~5 WBC>10×109/L 45mg/m2/d 12mg/m2,d1~3 100mg/m2,d1~5 初治初治 APL 256例，例，CR率率95%，刚达，刚达CR时，时， 50% 的的CR患者患者 PML/RARα仍阳性仍阳性。

巩固治巩固治 疗采用疗采用 Ida+AraC 标准剂量化疗标准剂量化疗3疗程，此时疗程，此时 全部全部220例的例的 PML/RARα均呈阴性均呈阴性 MRC, PETHEMA, GACC, GIMEMA 采用采用 类似巩固治疗，获相同结果类似巩固治疗，获相同结果 5050APL的治疗策略的治疗策略 — 维持治疗维持治疗 例数例数 维持方法维持方法 复发率复发率 3年年DFSTallman等等,1997 94 ATRA 32% 65% 105 观察观察 57% 40%Sanz等等,1999 123 ATRA+化疗化疗 5%Fenaux等等,1999 63 ATRA 20% 63 化疗化疗 22% 64 ATRA+化疗化疗 9% 67 观察观察 32%ATRA: 45mg/m2, 每每3月用月用15天天化疗：化疗：6MP 90mg/m2/d, MTX 50mg/m2/W ATRA维持治疗有助于维持治疗有助于APL减少复发减少复发,延长生存延长生存,尤尤其是初诊时伴高其是初诊时伴高WBC数的患者或老年患者。

数的患者或老年患者 5151复发难治复发难治APL的治疗的治疗 — As2O3 例数例数 CR例数例数 CR率率 Zhang 等等,1996 42 22 52% Niu 等等,1996 47 40 85% 25 24 96% Soignet 等等,1998 12 11 92% Soignet 等等,2001 40 35 85%①①砷剂是复发、难治砷剂是复发、难治APL的治疗选择的治疗选择(尤其是尤其是ATRA停药停药 <12月的复发患者月的复发患者)，治疗中应注意砷有相当的心、肺、，治疗中应注意砷有相当的心、肺、 肝毒性；肝毒性；②②砷剂治疗再获砷剂治疗再获CR后，可以砷剂加化疗巩固，比单用砷后，可以砷剂加化疗巩固，比单用砷 剂剂,DFS可能较高可能较高,也可考虑采用也可考虑采用 Allo- 或或 Auto- HSCT。

5252APL的髓外复发的髓外复发 过去，过去，APL 的髓外白血病很少见但自采用的髓外白血病很少见但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见原方案治疗以来，髓外复发比既往频见原因可能是因可能是 ①① ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；的表达增加；②②伴随伴随ATRA同时使用的化疗，用同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使药剂量通常偏低，使“庇护所庇护所” (包括包括CNS)内的内的白白血病细胞不能被杀灭；血病细胞不能被杀灭；③③ATRA治疗，使更多的治疗，使更多的APL患者获得长期生存患者获得长期生存 预防性鞘注预防性鞘注MTX和和AraC，对，对APL患者是必需患者是必需的 53 53如何进一步提高如何进一步提高APL的治愈率的治愈率(Ohno等等,2003)1. 尽可能在出现尽可能在出现APL相关凝血异常之前，相关凝血异常之前，早期发现和诊早期发现和诊 断断 APL;2.诱导治疗联合使用诱导治疗联合使用ATRA和化疗和化疗(尤其是初诊时尤其是初诊时 WBC数数 较高的患者较高的患者)；；3. CR后的后的巩固治疗，采用强烈化疗巩固治疗，采用强烈化疗2~3疗程疗程；；4. 巩固治疗后，巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗检测呈阴性者，可停止治疗；；5. 巩固治疗后，巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择检测呈阳性者，选择 ATRA、、6MP 和和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗或强烈化疗作为维持治疗，也可试，也可试 用用 Am80、、CMA676或其他新药；或其他新药； 54 546. 使用预防性鞘注使用预防性鞘注MTX和和AraC，尤其是对，尤其是对WBC增高增高 的患者；的患者； 7. 常规开展常规开展PCR检测检测PML/RARα,前前2年每年每3~6个月检个月检 一次，后一次，后2年每年每6个月检测一次；个月检测一次； 对血液学或分子学复发的患者对血液学或分子学复发的患者,选择选择As2O3治疗治疗。

也可也可 试用试用 Am80、脂质体、脂质体 ATRA、、CMA676或或 ATRA联合联合 细胞毒药物治疗；细胞毒药物治疗； 8. 年龄年龄<50岁的复发患者，可选择岁的复发患者，可选择Allo-HSCT 55 55老年老年AML的特点的特点 目前，目前，老年老年AML的的CR率率≤60%，中位生存期，中位生存期6~12 个月，个月，5年年OS率率<10%.高龄是本病最重要的不良预后高龄是本病最重要的不良预后 因素 4. 常有先期常有先期MDS病史病史5. 常显示高危染色体核型常显示高危染色体核型6. MDR1+、、Pgp+者多见者多见为克服耐药为克服耐药,需要需要强强烈治疗烈治疗 56 56老年老年AML的治疗的治疗 适用病例适用病例 方案和剂量方案和剂量 治疗目的治疗目的 强烈化疗强烈化疗 无上述高危无上述高危 采用与年轻患者采用与年轻患者 力争达到力争达到CR, 预后因素预后因素 类似的方案类似的方案,剂量剂量 改善生存改善生存 减量化疗减量化疗 伴有个别上伴有个别上 根据临床情况根据临床情况,适适 希望达到希望达到CR 述不良预后述不良预后 当减少用药剂量当减少用药剂量 或或PR,延长生存延长生存 因素因素 姑息治疗姑息治疗 伴多数高危伴多数高危 采用采用Hu、、6MP、、 不争取不争取CR,而改而改 预后因素预后因素,有有 VP16口服或口服或LD 善生活质量善生活质量,缩缩 明显合并症明显合并症 AraC皮下注射皮下注射 短住院周期短住院周期 不能耐受强烈化疗：不能耐受强烈化疗： 60~<70岁岁 占占40% 70~<80岁岁 占占67% ≥80岁岁 占占100% 57 57AML新的治疗策略和方法研究新的治疗策略和方法研究 针对恶性细胞针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、免疫调节和各种靶向治疗等。

免疫调节和各种靶向治疗等1. 新蒽环类药物研制：新蒽环类药物研制：Moflomycin;2. 常用药的结构改造：常用药的结构改造：脂质体脂质体 DNR (125mg/m2×3d,联合联合 IDAraC),脂质体脂质体L-asp;3. 不同作用机制药物的联合使用：不同作用机制药物的联合使用： ⑴⑴ Topotecan+IDAraC±其他其他 Fludarabine+IDAraC±其他其他 已广泛用于已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想挽救治疗和一线治疗，取得较理想 的的CR率和率和EFS⑵⑵ 核苷类似物核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等等) 58 58 Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有本品兼有fludarabine和和2-CDA的优点的优点,用法为用法为45mg/m2×5d,Ⅱ期临床试验难治期临床试验难治复发复发AML的的CR率率60%。

目前多中心研究探索目前多中心研究探索clofarabine+AraC±Ida方案 troxacitabine是是L异构体胞苷类似物异构体胞苷类似物,对对AML和和CML急急变有较强作用，多中心研究在进行中变有较强作用，多中心研究在进行中4. 靶向治疗：靶向治疗：⑴⑴ 针对信号传导途径针对信号传导途径 ①①酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 主要是主要是FLT-3抑制剂，抑制剂，可选择可选择 性用于治疗伴性用于治疗伴FLT-3突变的突变的AML如如CEP-701、、PKC-412、、CT53518，，已进入临床试验；已进入临床试验； ②②法尼酰基转移酶抑制剂法尼酰基转移酶抑制剂 AML常有常有Ras基因突变和基因突变和激活该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止激活该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止Ras基因基因 5959 翻译后修饰翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化和向细胞膜的移位和活化,主要有主要有R115777、、 Sch-66336、、BNS-214662。

临床试验临床试验R115777 600mg/d ×4W，用于治疗复发性，用于治疗复发性AML; ③③DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂剂 azacytidine、、decitabine在临床试验中；在临床试验中； ④④抑制血管新生治疗抑制血管新生治疗 thalidomide、、SU5416、、PTK787 在临床试验中；在临床试验中；⑵⑵针对膜表面特异抗原针对膜表面特异抗原(单克隆抗体单克隆抗体) 如如CMA676 (GO,抗抗CD33与与 calicheamicin 的免疫偶合的免疫偶合物物)，用于治疗老年、复发，用于治疗老年、复发AML，对，对APL疗效更好疗效更好目前探索目前探索CMA676与化疗、与化疗、IL-11联合治疗的疗效联合治疗的疗效⑶⑶其他靶向治疗其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对反义寡核苷酸，针对 GM-CSF融合蛋白的治疗融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素、白喉毒素 和和GM-CSF的融合产物的融合产物 ) 等也在临床试验中。

等也在临床试验中 6060。