医学免疫学：第六章 细胞因子（cytokine）.ppt

2024/8/151细胞因子（细胞因子（cytokine））第六章第六章2024/8/152免疫学课程教学安排免疫学课程教学安排免疫免疫系统系统组成组成免疫分子免疫分子免疫细胞免疫细胞免疫组织免疫组织免疫器官免疫器官第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段第三阶段第三阶段第四阶段第四阶段第五阶段第五阶段固有免疫应答固有免疫应答抗原加工提呈抗原加工提呈适应性免疫适应性免疫第六阶段第六阶段免疫与临床免疫与临床免疫分子免疫分子免疫细胞免疫细胞课程课程教学教学顺序顺序2024/8/153学习要求学习要求•掌握细胞因子的概念及共同特点掌握细胞因子的概念及共同特点•掌握细胞因子的功能掌握细胞因子的功能•了解细胞因子的分类了解细胞因子的分类2024/8/154免疫细胞之间的相互作用免疫细胞之间的相互作用TCR抗原肽抗原肽MHCMHC分子分子T T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞AGGTCANNNTGACCT基因转录表达基因转录表达CD4细胞因子细胞因子黏附分子黏附分子细胞因子受体细胞因子受体2024/8/155细胞因子的研究历史细胞因子的研究历史v19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFNIFN））v19691969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念）的概念 v19741974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokinecytokine））v近十余年近十余年, ,细胞因子发展迅猛细胞因子发展迅猛, , 形成研究细胞因子的专门形成研究细胞因子的专门学说学说—细胞因子学（细胞因子学（cytokinologycytokinology）；成立专门的细胞因）；成立专门的细胞因子学会，如国际细胞因子学会（子学会，如国际细胞因子学会（international cytokine international cytokine societysociety）；创办研究细胞因子的专门杂志，如）；创办研究细胞因子的专门杂志，如《《CytokineCytokine》》等等细胞因子成为最为热门的生物制品之一。

细胞因子成为最为热门的生物制品之一2024/8/156•日本病毒学家发现：兔皮肤及睾丸接种灭活天花疫苗后，再次接触病毒感染，病毒生长被抑制，1954年发表自己的研究成果•1957年，英国病毒生物学家和瑞士研究人员在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时发现：病毒感染的细胞能产生一种因子，作用于其他细胞干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素Alick Isaacs干扰素的发现干扰素的发现2024/8/157•细胞因子（细胞因子（Cytokine，，CK））是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖分化等功能 •必须与相应受体结合发挥作用必须与相应受体结合发挥作用细胞因子的产生细胞抗原等刺激T发挥生物学效应靶细胞及表面CK受体概概 论论2024/8/158•多为小分子（8～30kD）多肽，属于可溶性蛋白•作用高效，在较低浓度下即具有生物学活性•通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应•以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用•具有多效性、重叠性、协同性和拮抗性。

eg: 1pgeg: 1pg的干扰素能保护的干扰素能保护100100万个细胞抵御万个细胞抵御10001000万病毒颗万病毒颗粒的感染粒的感染第一节　细胞因子的共同特点第一节　细胞因子的共同特点2024/8/159•以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用 细胞因子的作用方式细胞因子的作用方式Autocrine: a cytokine that acts upon the cell that secreted it.Paracrine—a cytokine that acts upon a cell neighboring the cell secreting it.Endocrine—a cytokine that acts at a distance from the cell secreting it.2024/8/1510细胞因子的作用方式细胞因子的作用方式（（1））（（2））（（3））1 1、多效性、多效性: :一种一种CKCK作用多种作用多种靶细胞靶细胞, ,产生多产生多种生物学效应种生物学效应2 2、重叠性：、重叠性：2 2种或种或2 2种以上的种以上的CKsCKs可介导相似可介导相似的功能的功能3 3、拮抗性、拮抗性: :一种一种CKCK可以抑可以抑制另一种制另一种CKCK的的功能功能4 4、协同性、协同性: :一种一种CKCK可强化可强化另一种另一种CKCK的功的功能能IL-6IL-4IL-13B造血干细胞造血干细胞肥大肥大细胞细胞IL-4BIL-3IL-11ThTh2IL-4 (+)(-)IFN-γ增殖增殖2024/8/1512Th1Th1IL-12 IL-12 IFNIFN IL-4IL-4IL-10IL-10IL-12 IL-12 IFNIFN IL-4 IL-4 IL-10IL-10抑制抑制细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫Th0Th0Th2Th2 Th1 Th1 和和 Th2 Th2 细细 胞胞 的的 分分 化化 细胞因子作用于细胞：细胞因子作用于细胞：• 细胞生长：数量变化• 细胞分化：免疫应答类别2024/8/1513第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类•白细胞介素 Interleukin，IL•干扰素 Interferon，IFN•肿瘤坏死因子Tumor Necrosis Factor，TNF•集落刺激因子 Colony Stimulating Factor，CSF•趋化性细胞因子 Chemokine•生长因子Growth Factor, GF 根据结构和功能，细胞因子分为六大类根据结构和功能，细胞因子分为六大类2024/8/1514（一）白细胞介素（（一）白细胞介素（interleukin，，IL））•最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。

•许多IL也可由其它细胞产生，不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用•目前发现的白细胞介素已达37种2024/8/1515几种主要的白细胞介素几种主要的白细胞介素•IL-1：：发热, 激活T细胞、巨噬细胞 •IL-2：：促进T细胞分化发育，即T细胞生长因子•IL-3：： 协同刺激造血•IL-4：：促进Th2和B细胞分化发育•IL-12：：激活NK细胞，促进Th1细胞生长2024/8/1516（二）干扰素（（二）干扰素（interferon IFN））•最早发现的CK,具有干扰病毒感染和复制的能力•根据其来源和结构，可将其分为两型：–Ⅰ型：型：IFN- 、、  、  、 、、   –Ⅱ型：型：IFN- –Ⅲ型：型：IFN- 2024/8/1517IFN  抗病毒作用的机制抗病毒作用的机制病毒病毒IFN 受体受体IFNRI/II抗病毒蛋白抗病毒蛋白抑制病毒复制抑制病毒复制病毒复制病毒复制T/NK杀伤杀伤2024/8/15182024/8/1519干扰素的类型及主要功能干扰素的类型及主要功能IFN IFN IFN CD118CD118CD119淋巴细胞，单核巨噬细胞淋巴细胞，单核巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞活化活化T细胞，细胞，NK细胞细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHC I和和II类子表达类子表达抗病毒，抗细胞增殖，抗病毒，抗细胞增殖，同上同上激活巨噬细胞，抗病毒，激活巨噬细胞，抗病毒，诱导诱导Th1细胞的分化，抑细胞的分化，抑制制Th2细胞，细胞，名称名称受体受体主要产生细胞主要产生细胞主要功能主要功能乙肝、人毛细胞白血病乙肝、人毛细胞白血病多发性硬化多发性硬化副作用：流感样副作用副作用：流感样副作用慢性肉芽肿慢性肉芽肿2024/8/1520•可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。

•分类：–TNF  ：活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素–TNF ：活化的：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素细胞产生，亦称淋巴毒素–两种两种TNF的分子量为的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性相同的结合受体和生物学活性（三）肿瘤坏死因子超家族（三）肿瘤坏死因子超家族（（Tumor Necrosis Factor, TNF））2024/8/1521肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子超家族名称受体主要产生细胞主要功能TNF-CD120aCD120b单核-巨噬细胞T、NK细胞局部炎症，杀伤或抑制肿瘤，激活内皮细胞TNF-(TLa)CD120aCD120b活化T细胞B细胞杀伤靶细胞，参与胚胎淋巴样器官的形成，激活巨噬细胞CD40LCD40活化的T、B、NK细胞B细胞激活、分化及Ig类别转换FasLCD95活化T细胞诱导细胞凋亡2024/8/1522（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子Colony Stimulating Factor，，CSF•指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。

•按其作用范围分为：粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等•广义上，广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF，如EPO， SCF、 TPO、IL-112024/8/1523（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子Colony Stimulating Factor，，CSF2024/8/1524（五）趋化性细胞因子（（五）趋化性细胞因子（chemokine））•概念：能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动•功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位•特点：⑴结构上有较大的同源性 ⑵氨基端多含有1个或2个半胱氨酸2024/8/1525趋化因子亚家族趋化因子亚家族CX3C家族家族franctalkineCC C CNCCCMCP1-5等等CCRCXXXR结构结构成员成员受体受体Clymphotactin等等CRC C C C CCXXXCCXCCXCRIL-8，，MIP-1 等等 C CCXC不同的趋化因子其趋化谱不同不同的趋化因子其趋化谱不同中性粒细胞中性粒细胞单核细胞单核细胞淋巴细胞淋巴细胞根据半胱苷酸的位置、排列方式和数量不同，趋化因子可分为四个亚家族。

2024/8/1526趋化因子引起的趋化因子引起的细胞形态改变细胞形态改变趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine））2024/8/1527趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine））2024/8/1528趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine））2024/8/1529•对细胞生长起调节作用的细胞因子–转化生长因子（transforming growth factor-，TGF）–表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）–成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）–神经生长因子（nerve growth factor，NGF）–血小板生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）–肝细胞生长因子（hepatic growth factor，HGF）–血管内皮细胞生长因子（VEGF） （六）生长因子（六）生长因子（（ growth factor，，GF ））2024/8/1530转化生长因子转化生长因子  （（TGF- ））•命名：能使正常成纤维细胞的表型发生转化，即贴壁--琼脂中生长。

•对造血干细胞、上皮细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等具有抑制作用，但对肿瘤细胞无抑制作用•TGF-β超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，为同源二聚体•产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞eg: TGF 与上皮间质转化与上皮间质转化EMT2024/8/1531第三节第三节 细胞因子的生物学功能细胞因子的生物学功能（一）调节固有免疫应答（二）调节适应性免疫应答（三）刺激造血（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（五）促进创伤的修复2024/8/1532（一）调节固有免疫应答（一）调节固有免疫应答 •DC：：IL-1 ，，TNF- ，，IFN- •单核单核-巨噬细胞：巨噬细胞：MCP，，IL-2，，IFN- ; IL-10，，IL-13•中性粒细胞中性粒细胞: IL-1 ，，IL-8，，TNF- •NK细胞细胞: IL-15, IL-2，，18•NKT细胞细胞: IL-2，，IL-12• T细胞细胞: IL-1，，IL-7，，IL-152024/8/1533（二）调节适应性免疫应答（二）调节适应性免疫应答•B细胞：细胞：IL-4，，IL-5，，IL-6，， IL-13•T细胞：细胞：IL-2促进促进T细胞增殖细胞增殖–IL-12和和IFN- 诱导诱导Th0细胞分化为细胞分化为Th1细胞细胞–IL-4促进促进Th0细胞分化为细胞分化为Th2细胞细胞–IL-1 和和IL-6促进促进Th17分化分化–TGF- 促进调节性促进调节性T细胞（细胞（Treg）的分化）的分化2024/8/1534（三）刺激造血（三）刺激造血•从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育中，中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。

几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与–作用于造血干细胞和祖细胞：作用于造血干细胞和祖细胞：CSF和和IL-3–作用于髓样祖细胞和髓系细胞：作用于髓样祖细胞和髓系细胞：GM-CSF–作用于淋巴样干细胞：作用于淋巴样干细胞：IL-7–作用于单个谱系：作用于单个谱系：EPO，，TPO，，IL-152024/8/1535（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞•肿瘤坏死因子超家族成员肿瘤坏死因子超家族成员–TNF- ，，LT- –Fas-FasL2024/8/1536（五）促进创伤修复（五）促进创伤修复•TGF- ：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复•血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGF）：血管形成）：血管形成•成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF）：慢性软组织溃疡）：慢性软组织溃疡愈合•表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）：皮肤溃疡和创口愈合）：皮肤溃疡和创口愈合2024/8/1537（（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫调节、刺激造血有利：抗菌、抗病毒、免疫调节、刺激造血2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤 细胞因子具有双重作用细胞因子具有双重作用如：IL-2、TNF等都有严重的全身性毒性。

包括低血压、心包渗漏、呼吸功能不全，脓毒败血症等2024/8/1538第四节第四节 细胞因子的受体细胞因子的受体•细胞因子通过结合其特异性受体发挥生物学作用•细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成细胞因子细胞因子T T细胞细胞APC2024/8/1539细胞因子受体为跨膜蛋白：细胞因子受体为跨膜蛋白：NNNNNCOOHNNNNCOOHType I NH2Type II NH2 TNF-R膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（疏水区）跨膜区（疏水区）跨膜区（疏水区）跨膜区（疏水区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）2024/8/1540•免疫球蛋白超家族受体：免疫球蛋白超家族受体：IL-1，IL-18•I I型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序•IIII型型细细胞胞因因子子受受体体家家族族：：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基，又称干扰素受体家族•肿瘤坏死因子受体超家族：肿瘤坏死因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。

•趋化性细胞因子受体家族：趋化性细胞因子受体家族：是G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成 一、细胞因子受体的分类一、细胞因子受体的分类2024/8/1542•共用信号链：I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位•自细胞膜脱落后形成可溶性细胞因子受体：抑制细胞因子的生物学活性 •一些细胞因子受体存在天然拮抗剂二、细胞因子受体的特点二、细胞因子受体的特点2024/8/1543IL-2IL-2受体亚家族（共用受体亚家族（共用 链家族）链家族）2024/8/1544细胞因子受体共用链的意义细胞因子受体共用链的意义•节约；节约；•细胞因子功能替代；细胞因子功能替代；•共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如如IL-2RIL-2R的的γγ链缺陷，将引起链缺陷，将引起SCIDSCID2024/8/1545可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体•除膜受体外，尚存在可溶性细胞因子受体，既可作为相除膜受体外，尚存在可溶性细胞因子受体，既可作为相应细胞因子的运载体，也可与膜受体竞争结合配体而起应细胞因子的运载体，也可与膜受体竞争结合配体而起到抑制作用。

到抑制作用2024/8/1546细胞因子受体拮抗剂细胞因子受体拮抗剂-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗剂天然拮抗剂2024/8/1547细胞因子生物功能的抑制机制细胞因子生物功能的抑制机制第五节　细胞因子与临床第五节　细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生（一）细胞因子与疾病的发生• TNF-与类风湿性关节炎• 多种趋化因子与过敏性疾病• TGF-与肿瘤逃逸• “细胞因子风暴”与禽流感细胞因子是一把双刃剑细胞因子是一把双刃剑2024/8/1549（二）细胞因子及其相关生物制品（二）细胞因子及其相关生物制品• 重组细胞因子: IFN治疗肝炎; GM-CSF 辅助治疗肿瘤• 细胞因子抑制剂:• 可溶性TNF受体治疗类风湿性关节炎• sIL-1R治疗类风湿性关节炎• 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫病S• 细胞因子基因治疗:IL-2受体链基因治疗SCID.2024/8/1550美国美国FDAFDA已批准生产和临床应用的细胞因子类药物已批准生产和临床应用的细胞因子类药物名称名称 适应症适应症 上市时间上市时间IFN-α IFN-α 白血病、白血病、KaposiKaposi肉瘤、肝炎、肉瘤、肝炎、 19861986 恶性肿瘤、恶性肿瘤、AIDSAIDSIFN-β IFN-β 多发性硬化症多发性硬化症 19961996IFN-γ IFN-γ 慢性肉芽肿、恶性肿瘤、过敏性皮炎、慢性肉芽肿、恶性肿瘤、过敏性皮炎、 感染性疾病感染性疾病 ，风湿关节炎，风湿关节炎 19901990G-CSF G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、 AIDSAIDS、白血病、再生障碍性贫血、白血病、再生障碍性贫血 19911991GM-CSF GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、 AIDSAIDS、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血 199119912024/8/1551美国美国FDAFDA已批准生产和临床应用的细胞因子类药物已批准生产和临床应用的细胞因子类药物名称名称 适应症适应症 上市时间上市时间EPO EPO 慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤和慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤和 化疗导致的贫血、失血后贫血化疗导致的贫血、失血后贫血 　　19891989IL-2 IL-2 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 19921992IL-11 IL-11 恶性肿瘤或化疗导致的血小板减少症恶性肿瘤或化疗导致的血小板减少症 19981998sTNFRI sTNFRI 类风湿关节炎类风湿关节炎 199919992024/8/1552细胞因子的临床应用细胞因子的临床应用一、感染性疾病一、感染性疾病二、肿瘤二、肿瘤三、移植物的排斥三、移植物的排斥四、血细胞减少症四、血细胞减少症五、超敏反应五、超敏反应六、治疗自身免疫性疾病六、治疗自身免疫性疾病临床治疗中常用的靶向细胞因子主要包括：IL-1：类风湿病EGF：肺癌VEGF：肝脏等肿瘤CKCK多多相相性性网网络络性性效效应应2024/8/1554英文词汇•Cytokine, CK •autocrine，， paracrine, endocrine•interleukin，，IL•Interferon，， IFN•tumor necrosis factor, TNF•colony stimulating factor，，CSF•Chemokine •growth factor, GF 2024/8/1555小小 结结•掌握细胞因子的概念和共同特点。

•掌握细胞因子的生物学作用•熟悉细胞因子及其受体的分子结构•了解细胞因子与临床的关系。