治疗药物监测医学课件.ppt

治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案 治疗药物监测医学 治疗药物监测治疗药物监测治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化治疗药物监测医学概述 TDM: 在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价（therapeutic drug monitoring , TDM） CPM：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案因此，近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）治疗药物监测医学传统的治疗方法 : 平均剂量给药不能使全体用药者获得满意的疗效原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）有些药物医生可以根据：临床表现-症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药），生化指标血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案 很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定。

例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺 TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因 治疗药物监测医学第一节第一节 TDM TDM的理论基础的理论基础 l一、血药浓度与药理效应l二、有效浓度范围与目标浓度策略l三、影响血药浓度的因素治疗药物监测医学一、血药浓度与药理效应一、血药浓度与药理效应l1、药物与受体可逆结合，产生药理作用大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度l2、研究表明，药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好治疗药物监测医学药效与血浓之间的相关性药效与血浓之间的相关性 l（1）相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应如保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在1020ug/mL之间l（2）剂量与血药浓度之间相关性较差如42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例l（3)由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之间相关性较差。

治疗药物监测医学二、有效浓度范围与目标浓度策二、有效浓度范围与目标浓度策l血浓与药效密切相关：l(1)苯妥英钠：l10ug/ml（无效）1020ug/ml（抗癫痫、抗心率失常）2030ug/ml（眼球震颤）3040ug/ml（运动失调）40ug/ml（精神异常）l(2)有效血浓范围:指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围，即个体化给药的目标值l(3)有效血浓范围:是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论，不是所有人和所有具体情况都适合l(4)近年提出的目标浓度概念与有效浓度不同，它无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是视具体情况而定治疗药物监测医学三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素 （一）药物因素（一）药物因素: :药物药物的不同制剂的不同制剂( (药物粒径大小药物粒径大小 、多晶型药物的不同晶型多晶型药物的不同晶型 、药物的盐类药物的盐类 、制剂的制剂的敷料、制备工艺不同敷料、制备工艺不同 ）二）机体因素（二）机体因素 ：1. 1. 生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响 2. 2. 病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。

病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响3. 3. 遗传因素：影响药物代谢的遗传因素遗传因素：影响药物代谢的遗传因素 ：乙酰乙酰化代谢化代谢 肝脏的羟基化代谢肝脏的羟基化代谢 细胞色素细胞色素P450 P450 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏 4. 4. 环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等互作用等 治疗药物监测医学第二节节 TDM的临临床应应用 一、TDM在临床治疗中的作用 二、哪些情况下需要进行TDM 三、常用个体化给药方法治疗药物监测医学一、一、TDMTDM在临床治疗中的作用在临床治疗中的作用l1判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱上的剂量方案用药？ l2生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效 l3药代动力学的差异： 以生物转化的差异最为重要 l4药物相互作用的影响： 药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等 治疗药物监测医学二、哪些情况下需要进行二、哪些情况下需要进行TDMTDM l1治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。

l2药代动力学个体差异较大的药物，如普萘洛尔（20倍） 、普鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等l3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物，如苯妥英钠、普鲁卡因胺等l l4具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、水杨酸、茶碱等l5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时 治疗药物监测医学l6合并用药产生相互作用影响疗效时l7长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时l8各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化l9常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据l10当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠治疗药物监测医学下列情况不必测定血浓：1毒性低，不需要剂量个体化2有客观、简便的观察药物作用的指标一个良好的临床指标总是优于血药浓度下列情况测定血浓不能说明问题：1血药浓度不能预测药理作用强度时2作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况治疗药物监测医学3 3表表3-13-1中列出了目前临床上较多进行监测的药中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义有临床意义。

l作用类别l强心苷类l抗心律失常药l抗癫痫药l三环类抗抑郁症药l抗狂躁药l抗哮喘药l氨基糖苷类抗生素l其他抗生素l抗肿瘤药l抗风湿药l免疫抑制剂药物洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，利多卡因苯妥英钠，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪锂盐茶碱庆大霉素氯霉素甲氨蝶呤水杨酸环孢素治疗药物监测医学TDMTDM的临床指征的临床指征l在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则：l（1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？l（2）药效是否不易于判断？若有则无需TDMl（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度l（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？l（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？l（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？治疗药物监测医学TDMTDM的实施的实施l一、剂量个体化步骤l二、个体化给药的调整方法l1、重复一点法l2、稳态一点法治疗药物监测医学剂量个体化步骤剂量个体化步骤 明确诊断选择药物及给药途径D(药物试验剂量)确定给药方案（给药间隔时间）给药观察临床疗效测定血药浓度（TDM)调整给药方案（D,DL）完善给药方案治疗药物监测医学三、常用个体化给药方法三、常用个体化给药方法l1. 稳态一点法 ：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量 。

l2.重复一点法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法治疗药物监测医学稳态一点法稳态一点法l病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量该血样可在峰时或谷时（即下次用药前）取，以谷时血药浓度较为稳定欲了解Css可在给药后144t1/2时取如药物血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量 D1 Css(min)1 Css(max)1 Css1 = = = D2 Css(minx)2 Css(max)2 Css2D1为所求剂量，D2为预试剂量，血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为实测血药浓度 治疗药物监测医学稳态一点法稳态一点法l例：患者口服地高辛125g，每12h一次，预期谷浓度为0.9g/L,实测浓度值为0.5g/L，问：应如何调整剂量（给药间隔不变）？l解：Css(min)10.9D1=D2=125=225gCss(min)20.5欲使地高辛谷浓度值在0.9g/ml,该患者应调整剂量为每次口服225g（实际给250g），每天二次治疗药物监测医学2. 2. 重复一点法重复一点法 l具体方法是：给予第一个试验剂量后, 在消除相的某一时间t1测得血药浓度C1,并在第二个相同的试验剂量后,经相同的时间,在t2时测得C2，t2与t1之差为。

l 建立以下方程： lnC1/C2-C1 K = Dek Vd = D为试验剂量 C治疗药物监测医学例:给病人静注氨茶碱100mg,6h后再静注100mg,两次给药后6h各取血一次 ，测得C1=2.5g/ml, C2=4.0g/ml, 已知Css=12.5g/ml, 设计该病人用药方案解lnC1/C2-C1ln2.5/(4-2.5)K=0.085h-16De-k100e-0.0856Vd=24LC2.5t1/2=0.693/0.085=8.15h则=8hD=CssVdk=12.5240.0858=204mg200mg11DL=D=200=405mg400mg1-e-k1-e-0.0858治疗药物监测医学第三节第三节 如何开展如何开展TDMTDM工作工作 l一、药物浓度测定l二、关于正确数据的获得l三、对测定结果的解释治疗药物监测医学一、药物浓度测定一、药物浓度测定l1常用药物浓度测定方法 :高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等l2药物浓度测定的质量控制 :室内质控和室间质控室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可比性。

治疗药物监测医学二、关于正确数据的获得二、关于正确数据的获得 l1实验室方面:l测定方法应可靠，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求l血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它药物ll要注意合并用药时的药物相互作用ll如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求同时测定原形药和有效代谢物浓度治疗药物监测医学2 临床方面:应注意正确的采样时间连续多次给药需达稳态后取样-即患者应按固定的间隔时间连续服药超过7个t1/2以上口服药物一般要求在用药后的消除相取样，因可反映作用部位药物浓度测定目的是为了评价疗效，一般测谷浓度值怀疑药物中毒，则还需测药物峰浓度最重要的是要结合临床表现全面分析因药物血浓是药效的间接指标，最终要了解药物的疗效和毒性，应将实验室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果治疗药物监测医学三、对测定结果的解释三、对测定结果的解释l1.依从性：血药浓度保持恒定（波动在15以内，表明病人在有规律的服药l2.给药途径：如某些原因影响胃肠吸收时，可改用其它给药途径l3.剂型：主要影响生物利用。