Harry Kim perthes病.docx

Chapter 41Legg-Calvé-Perthes DiseaseHarry KimKEY POINTS1,股骨头的永久性畸形是Perthes病的最重要的后遗症2,生物和机械因素参与于股骨头畸形的发病机制3，股骨头畸形的程度，疾病发病的年龄，头部受累的程度，侧柱高度和Catterall的头部危象征被认为是重要的预后因素4，治疗应该由疾病发病时的年龄和早期预后因素指导5，根据目前的证据，在疾病发病时年龄小于6岁的患者应该进行非手术治疗，手术治疗可能有利于大龄患者INTRODUCTIONLegg-Calvé-Perthes疾病（LCPD）是一种复杂的儿科髋关节疾病，其影响广泛的年龄范围的儿童，即使治疗也会产生多种结果 自从美国的Legg，法国的Calvé和德国的Perthes自1910年的疾病的原始报道以来，关于其原因，发病机制，自然史和治疗的争议一直持续 已经提出了关于其起源的各种理论，但没有一个理论得到确凿证实由于对疾病过程的理解有限，此时难以用一种病因学解释疾病的各种临床特征 最近关于Legg-Calvé-Perthes病的原因的研究已经描述了II型胶原突变作为亚洲家族中有限数目的遗传性双侧病例的疾病的潜在原因。

虽然对股骨头的血液供应的破坏的原因仍然是未知的，但是通过使用缺血性骨坏死的动物模型的实验研究已经获得了对股骨头畸形的发病机制的进一步了解这些研究表明机械和生物因素参于缺血性坏死后股骨头畸形的发病机制 长期研究表明，尽管股骨头畸形对短期和中期的耐受性相对较好，但50％的患者在生命的第六个十年发展为致残性关节炎因此，治疗的总体目标应该集中在防止或最小化股骨头畸形 随着最近的大型回顾性研究，两个多中心前瞻性队列研究提供一些指导治疗不同年龄组的患者的这种情况EPIDEMIOLOGY AND RISK FACTORS Perthes病的年发病率显示区域变异性 总体来说，亚洲国家报告的发病率最低，南中国为1/45万，南印度为0.4〜14.4在北美洲，不列颠哥伦比亚省发病率为5.1 / 100万，南美洲为5.7 / 100,000在马萨诸塞州 在马萨诸塞州740名男性中，出现在15岁以下儿童中的猪瘟病的累积发病率为1名，在3700名女性中为1名 在欧洲，报告的发病率从英格兰特伦特的每10万人中有7.9人，到利物浦的每100,000人中为16.9人 与1976年至1981年期间从利物浦获得的这些数据相比，随后的研究显示，1990年至1995年发病率下降到8.7，表明该地区发病率显着下降。

已经提出社会经济地位和营养缺乏的改善作为与发病率下降相关的因素 在其他欧洲国家，报告了挪威每10万人中9.2人的比率，瑞典每10万人中8.5人的比率 从一个区域到另一个区域的发生率的比较需要谨慎，因为一些研究是最近进行的，而其他研究是在30多年前进行的 较老的研究可能或可能不会真实反映该地区该疾病的当前发病率，因为人口统计数据可能随时间而改变 顽固疾病可影响15岁以下的儿童，但最常见于4至9岁的儿童 男性与女性的比率范围从挪威的3.3：1到马萨诸塞州的5：1双侧疾病发生在约10％至15％的患者中，并且呈现倾向于在时间上异步 在大多数研究中，阳性家族史的报告发生率小于5％有研究报道之间Perthes病和先天性发育异常（比值比= 2.0），包括先天性髋关节脱位，唐氏综合症，睾丸未降，马蹄内翻足，尿道下裂，房间隔缺损（ASD），室间隔缺损（VSD）关联增加 和头骨和面骨或上肢的异常 研究还报告了出生时出生体重极低或出生体长较短与Perthes病之间的关联增加，表明遗传或早期发育因素可能与疾病相关 还报告了母亲吸烟和二手烟暴露增加的关联由于条件的原始描述是在1910年提出的，已经提出了许多关于Perthes病起源的理论（框41-1）。

一个概念上的挑战是解释各种临床特征，如大多数患者的单侧呈现，男孩好发，骨龄延迟，患者多动症，以及与一些患者的先天性异常关联，使用单一病因学理论 此时的主流观点是，Perthes病是由遗传和环境因素的组合引起的多因素疾病 假定遗传因素赋予对股骨头的血液供应的破坏的“易感性”，并且环境因素例如重复的亚临床创伤或机械超负荷触发疾病在提出的病因学中，由于已知IGF-1在包括脑和骨骼的许多组织中表达，因此胰岛素样生长因子1（IGF-1）途径作为Perthes病的原因的假说的改变值得关注， 影响这些组织的出生后发育 因为IGF-1途径功能障碍可影响脑和骨骼发育，所以它可以潜在地解释在患有Perthes病的患者中延迟的骨骼成熟，活动过度行为和轻微的先天性异常在由59名连续的患者组成的队列中，在患有Perthes疾病的诊断后的前2年期间，在患者中报道了低水平的血清IGF-1 在一项研究中，IGF-1的血清水平被报道是正常的，并且其主要结合蛋白（IGF-1结合蛋白3）的水平降低 这些结果与另一项研究的结果相矛盾，其报道了正常的IGF-1结合蛋白水平 因此，在Perthes疾病起源的IGF-1途径的显着性仍不清楚。

PROPOSED ETIOLOGIES OFPERTHES DISEASE•遗传易感性与环境触发•II型胶原突变或遗传因素•对股骨头血管的亚临床创伤的活动过度•胰岛素样生长因子1（IGF-1）通路异常•凝血病/血栓形成•血管病变•Inflammatory process•静脉充血•动脉闭塞•产妇或被动吸烟最近，我们对Perthes疾病起源的了解进展来自亚洲家族遗传研究的遗传性股骨头的双侧无血管性坏死 在常染色体显性方式中，多个成员受股骨头骨坏死影响的台湾，日本和中国家族在II型胶原基因中发现了错义突变（用COL2A1的1170处的密码子丝氨酸取代甘氨酸） 值得注意的是，与骨骼发育不良和其他II型胶原蛋白病相反，患有该突变的受影响个体通常在髋外未出现骨骼异常在患者生长板的受影响的个体中，观察到典型的Perthes病的放射照相变化（图41-1） 虽然由于突变的二次结构后果在自然界中显得较小，推测突变可能引起软骨基质的弱化 假定股骨头是主要的承重结构，建议当软骨基质弱化从股骨颈穿过软骨到骺骨时，可能损害软骨内的血管虽然这些结论提供新的洞察股骨头骨坏死的病理生理学，II型胶原突变可能只占少数LCPD患者，因为尚未报告在散发性单侧或非家族性LCPD双侧病例。

此时还不完全清楚，这种少量的病例是否实际上代表缺血性病症，或者它是否代表骨骼发育不良的微妙形式导致股骨头的血栓性静脉阻塞的血栓形成已被提出为Perthes病的原因，但是该理论仍然是有争议的 在一项报告Perthes疾病和凝血异常之间的关系的病例对照研究中，Glueck及其同事发现，75％的患者在研究中有凝血异常 虽然一些研究报告了患有病的Perthes患者的凝血异常率增加，但其他研究却没有发现任何关联 对50名连续Perthes病患者的随机系列的前瞻性研究也未发现研究组与估计的人群频率之间蛋白C，蛋白S或抗凝血酶III缺陷或因子V Leiden突变的流行率有差异 该研究的作者提出，在Glueck及其同事的研究中发现的凝血异常的高发病率可能归因于用于限制凝血异常的不太严格的参考范围 最近的病例对照研究包括Glueck及其同事最初的研究中的一些研究者也发现，在72名未选择的患者中，蛋白C，蛋白S和抗凝血酶III缺陷，高同型半胱氨酸血症和升高的纤溶酶原激活物抑制剂-1活性的发生率没有增加 ，连续系列患者患有Perthes病和197例健康对照然而，这项研究确定了因子V Leiden（研究组72例中的7例，对照组197例中的7例）和抗心磷脂抗体（研究组72例中的19例与对照组197例中的22例相比）的更高患病率 组）患者Perthes病之中。

因为在儿童期间血栓形成事件不常见，即使在那些具有遗传性血栓形成倾向的患者中，此时仍然不清楚在Perthes疾病的发病机制中遗传性或获得性血栓形成的显着性PATHOPHYSIOLOGY虽然Perthes病的起源仍然未知，但临床和实验证据支持这样的假设，即破坏对股骨头的血液供应是与疾病过程相关的关键致病事件 选择性血管造影术，骨闪烁扫描术，灌注磁共振成像（MRI）和从疾病早期的活检研究显示与缺血性坏死一致的灌注和组织损伤的破坏的证据 此外，血液供应股骨头的大动物模型的破坏所产生的病理组织学和Perthes病X线观察到的变化，包括骨骨骺支离破碎外观和扁平髋对于产生Perthes疾病是否需要单发或多发性缺血是有争议的 第二或多重梗死理论基于来自未成熟犬模型的观察结果，其中诱导股骨头梗死的单一手术尝试不产生股骨头畸形和Perthes病的组织学特征 这些结果仅在一些动物中的第二次梗塞手术后观察到，猜测导致Perthes疾病可能是由于一次以上的梗死发作 相比之下，单个梗死手术在缺血性坏死的仔猪模型中产生了类似于Perthes病的股骨头畸形和组织学变化 已经提出了来自患有Perthes病的患者的标本的具有多个水泥线的增厚小梁的结束作为多发性梗塞理论的支持证据.然而，治疗的另一种解释是缺血的单次发作产生该疾病，但随后的再血管化区域的再次损伤或损伤是由于在血管修复期间股骨头的反复机械超负荷和/或进一步塌陷的结果而发生 。

后一理论的一个含义是，在愈合阶段期间的股骨头过载和变形可以阻碍坏死股骨头的血管再形成并且可以延长愈合过程一篇描述六个完整股骨头的组织病理学结果的报告构成了迄今为止研究的Perthes病的整个头部样本的最大集合 小数字强调了试图理解用于研究调查的组织样品的可用性非常有限的病症的病理生理学的主要障碍 这项研究的结果，几个孤立的尸检报告，以及一些基于手术活检标本的研究，都是目前可用的，以增强我们对疾病过程的理解 从这些研究中，可以总结出在缺血性坏死病病理过程影响关节软骨（也称为骺软骨），干骺，骨骺和干骺端关节软骨变化主要发现在软骨的中层和深层 观察到软骨深层坏死，软骨内软骨停止，软骨与软骨下层的分离，软骨的血管侵入和新的附件骨化（图41-2） 在干骺中，已报道骨髓空间和小梁骨坏死，小梁的压缩性骨折，破骨细胞再吸收，纤维血管肉芽组织侵入坏死性头部和增厚小梁 植骨变化最常见于股骨头的前部，生长软骨柱的焦点区域延伸到软骨内骨化线以下 仅有30％的患有Perthes病的患者观察到生长板的过早生长停滞，这表明在大多数患者中，生长板继续发挥作用最近的实验研究的结果与临床结果一致，表明在大多数患有Perthes疾病的患者中，生长板保持功能。

干骺的变化通常在早期疾病的早期阶段看到，并且通常在股骨头的前部中位于生长板之下或之下 负责这些病变的外观的机制是不清楚的 已经报道了多种组织类型，包括向下延伸到干骺端，纤维软骨，脂肪坏死，血管增生和局灶性纤维化的正常或退化软骨柱 有些人发现透亮干骺端变化和预后差的存在之间的关联，但另一些则没有缺乏用于研究的临床样品的可用性已经促使替代方法，例如使用动物模型来研究疟疾病的发病机理 特别地，缺血性骨坏死的仔猪模型允许更加系统和深入地调查缺血性组织损伤，修复过程和在骨骺血液供应中断后股骨头变形的发病机制该调查线的主要结果是缺血诱导产生坏死股骨头的机械刚度的降低，使得与正常股骨头相比，其从早期无血管坏死相到后面的血管修复期相对较软 的模型 发现股骨头 - 关节软骨和干骺端骨小梁两种组分的骨性骨胳的机械性能下降 在无血管坏死相中观察到的机械损伤可能是由于关节软骨深层的坏死，梗塞的头部中钙化的软骨和小梁骨的材料性质的变化，以及可能的坏死骨中的微小骨折的积累已知重复累积在骨中产生微骨折或微裂纹，其由骨细胞检测和修复 然而，在坏死骨中，没有细胞可用于检测和修复与重复的“磨损”相关的微损伤此外，提出坏死小梁骨的矿物质含量的显着增加使其。