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加强研究和开发氯代吡啶化合物 徐兆瑜 (安徽省化工研究院，安徽，合肥，2 3 0 0 4 1) 近年来，无论国内外，对吡啶及其衍生 物在农药和医药研究领域中的应用，特是 别含氟、含氯杂环化合物的研究开发给予 了高度重视新型卤代吡啶化合物的合成 及其在创制新医药、农药中应用，将成为今 后化工科学研究和工业生产的热点对于 农药和医药企业而言，谁掌握和拥有各种 卤代吡啶合成技术谁就会在未来的新药 开发和生产中抢得先机 1 吡啶环上的取代基 1．1 卤代吡啶取代与结构特性 吡啶具有芳香性，它与苯环结构相类 似，苯环上卤索取代化合物的合成方法，基 本上都可以应用于吡啶环上卤素取代化物 的合成上，但由于吡啶环上含有氮原子，故 吡啶环上卤素取代化合物的合成特性与苯 环上的含卤取代化合物有较大差异；如吡 啶环上五个碳原子的电子云密度、碳一氢 键的长度、碳一碳键的长度等都不相同这 种结构上的差异，表现在卤素取代反应中， 吡啶环上碳原子比苯环上相应碳原子的难 度要大；二是吡啶环上五个碳原子具有不 同的卤素取代反应活性，这是吡啶卤代化 合物难于直接卤代合成的重要原因利用 环上碳原子反应活性的差异，在卤索取代 一2O一 反应中控制反应条件，可以有选择性地在 某个或某几个位置上引入卤原子。

一般氟 原子的这种亲核反应活性、比相同位置上 的氯原子要大得多，由于氮原子对吡啶环 上五个碳的影响不同，环上五个位置的卤 素原子也表现出不同的亲核反应活性一 般情况下，4位的反应活性最高，弱的亲核 试剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2，6位最难取代的是3，5位，需要像甲 氧基这样的强亲核试剂才可以取代利用 吡啶环上卤素原子的亲核反应的位置差异， 通过控制反应条件，可选择性地在环上特 定的位置引入所需的基团，也可以选择不 同强度的亲核试剂，在吡啶环上引人多个 不同的基团所以，吡啶环上五个碳原子的 卤代反应活性差异、环上卤素种类及位置 的不同，表现出不同的亲核取代反应活性， 这在卤代吡啶啶合成中具有非常重要的作 用利用一种或几种不同特性，可以有选择 性地合成许多具有独特性质的卤代吡啶化 合物 1．2 卤代吡啶的一般合成方法 卤代吡啶的合成一般有两种方法：一 是多卤代烃环合法，二是吡啶卤化法前 者，方法选择性高，设备简单，但收率低、 合成路线长、“三废”多，对吡啶环上含有 多种卤索取代的化合物，该法合成难度大 对后者而言，吡啶卤化法，原料易到、合成 路线短、“三废”少，但受吡啶价格和设备 材质的影响，一般成本较高。

但随着新型吡 啶卤化催化剂的成功开发和新型材料的利 用以及新型吡啶氯化、氟化催化剂的不断 涌现，吡啶直接氯化和氟化的方法的成本 和环保优势已经开始凸现 在吡啶环上引入取代基的方法，多数 是事先合成其取代基全体而后闭环成相应 的吡啶化合物，如在合成具有真菌和酵母 菌活性的CaerulomylinC过程中，采用4一 氯一2一吡啶甲酰氯与二乙丙胺制得4一氯一 N，N一二异丙基吡啶一2一甲酰胺的研究 2一，或3一羟甲基吡啶的氯化，可借助氯代 异戊烯、三氯氧磷、五氯化磷和氯氧磷等 用氯代异戊烯作反应剂和溶剂，2，3一二(羟 甲基)吡啶盐酸盐可转化为2，3一(氯甲基) 吡啶盐酸盐；采用4一氢一2一吡啶甲酰氯 与二异内胺制得4一氯一N，N一二异丙基吡 啶一2一甲酰胺的研究，利用卤原子发生跃 迁反应(halogn dance reaction)能制备吡 啶环上取代衍生物 在卤代反应中，催化剂的影响也很显 著，如：2一吡啶甲酸与过量氯代异戊烯反 ， 应需要回流l0 d，通入SO，后可以缩短为 4d，同时发现NaBr具有明显的催化作用， 依据加入量的多少，台成4一氯一2一吡啶甲 酰氯的反应时间可缩短至1d，甚至4h，反 应涉及亲核取代反应和氧化还原过程，以 一2卜 甲酯计，收率大于80％，可为吡啶环上引入 取代基提供原料。

2毗啶类一N一氧化物 在一些吡啶化合物的合成中，常常首 先在氮位使其氧化成吡啶N一氧化物，然后 设计各种反应因为吡啶分子中的环氮原 子，有l对未成键的电子，很容易被氧化成 N一氧化吡啶系列化合物，后者的性质很特 殊，吡啶分子中环氮原子的末成键的电子 对不易构成大Ⅱ键，使得它如同胺一样，很 容易被氧化生成毗啶N一氧化物如把吡 啶一N一氧化物和浓硫酸的混合液滴人发烟 硝酸和硫酸的混合溶液中，于9 O℃反应 14h，经中和、过滤、萃取和重结晶即得到 黄色晶体4一硝基吡啶一N一氧化物，产率 82％4一硝基吡啶一N一氧化物的4位硝基 很活泼，它不仅容易被还原，还易于被亲核 基团取代，以它为原料可以制备4一氨基吡 啶，4一氯吡啶，4一羟基吡啶，4一苄氧基 毗啶等而这些含反应官能团的物质又可 以产生一系列反应，能合成出许多其它化 工产品，这是一个很理想的制备吡啶系列4 位化合物的方法吡啶类一N一氧化物也可 作为催化剂而广泛应用于各种反应中，如 先锋霉素Ⅳ的扩环催化剂如以三氯氧磷 为氯化试剂合成的4一硝基一2，3．5一三甲 基吡啶一N一氧化物，是合成奥美拉唑 (omeprazole)及一系列新型抗溃疡药的重要 中间体。

目前它的合成工艺已进行了改进， 以2，3．5一三甲基吡啶为原料，利用质量分 数为3O％的双氧水氧化，中间粗品不经高真 空精馏分离，直接进行硝化反应，以质量分 数为65％的硝酸代替发烟硝酸，使两步反应 在1个容积中进行，简化了设备和操作硝 化反应的最佳反应条件为：反应温度80℃； 反应时间6h合成总收率95％，4一硝基一 2，3．5一三甲基吡啶一N一氧化物的质量分 数≥98％ 通过吡啶N一氧化物途径，可以实现许 多吡啶卤代及其衍生物的合成例血l1 3一甲 基吡啶一N一氧化物与三氯氧磷反应可以生 成2一氯一5一甲基吡啶，除此之外，还有4一 氯一3一甲基吡啶、2一氯一3一甲基吡啶、 3一氯一5二甲基吡啶等产物的生成这里可 选择按其需要制备所需目标物，选择合适 的氯化试剂及控制各种反应条件是最重要 的 3 几种重要的氯代吡啶化合物 3．1 2一氯甲基一4一乙氧基吡啶盐 酸盐 2一氯甲基一4一乙氧基吡啶盐酸盐，是 制备木质纤维素漂白剂的重要中间体，因 其结构与一些新型抗消化性溃疡药物奥美 拉唑、蓝素拉唑的吡啶的中间体结构相似， 以2一氯甲基一4一乙氧基吡啶盐酸盐作为医 药中间体，研发新型H ／K+_ATP酶抑制 剂己成为该类新药研究的重要方向。

2一氯 甲基一4一乙氧基吡啶盐酸盐的合成，专利 报道，采用4，6一二氯一2一甲基吡啶为起 始原料，经还原、氧化得4一氯一2一甲基吡 啶一N一氧化物，再经水解、乙氧基化及氯 代得到2一氯甲基一4一乙氧基吡啶盐酸盐 -22一 此路线原料较贵，Pd—C高压催化加氢，对设 备要求高，投资大，而且先将2一甲基一4一氯 吡啶的甲基羟基化，再在其对位引入乙氧基， 可以制备目标物，但处理过程损失大 最近研究提出，以2一甲基吡啶为起始 原料，经N一氧化、硝化、乙氧基取得代、 乙酰化、水解、卤代等步骤得到2一氯甲基一 4一乙氧基吡啶盐酸盐，总收率20％适合 于工业化生产 3．2 2，3，5一三氯吡啶 2，3，5一三氯吡啶(TCP)是一种重要的 医药、农药中间体，后者如合成毒死稗、恶 草醚、杀虫螨等农药合成TCP的方法主 要有4种路线：①吡啶盐酸盐氯化法，主要 用吡啶盐酸盐与氯化氢或液氯反应合成 TCP，但收率低、难于工业化；②催化闭环 法，以三氯乙醛和丙烯腈为原料路线合成 TCP，收率、纯度都比较好，但工艺对设备 要求高，反应压力上升比较快，反应不容易 控制③锌粉还原法，此法以2，3，5，6一 四氯吡啶或五氯吡啶为原料，④氧化法，以 三氯或四氯肼基吡啶与次氯酸盐为原料， 在碱性条件下氧化合成TCP，操作简单易 行，但原料难得。

目前TCP合成工艺还待 进一步研究，需求量大 3．3 2一氯一3一氰基毗啶 · 2 一 氯一 3 一 氰基吡啶 (chloronicotinonitrilc)是医药工业的重要中 间体，以它为原料可以合成许多性能优异 的药物，治疗多种疾病；刘振香等以烟酸胺 为原料经氧化、氯化合成了2一氯一3一氰 基吡啶 合成步骤举例：烟酸胺与双氧水在冰 乙酸中反应生成N一氧化烟酸胺，适宜的反 应条件是烟酸胺：双氧水=1：1．5(mol／ mo1)，冰乙酸的用量为50ml(烟酸胺用量 5g)，反应时间4 h，收率80．6％；N一氧 化烟酸胺再与无氯化磷化三氯氧磷反应合 成2一氯一3一氰基吡啶，适宜的反应条件是 N一氧化烟酸胺：五氯化磷：三氯氧磷=1： 1．7：5．O(mol／mo1) 3．4 2一氯一5一三氟甲基毗啶 2一氯一5一三氟甲基吡啶是合成除草剂 精稳杀得(吡氟禾草灵)的关键中间体，也是 合成2，3一二氯一5一三氟甲基吡啶啶的前 躯物，该化合物是合成高效除草剂盖草能 (吡氟氯禾灵)的关键原料之一，这两个除草 剂在世界范围被广泛使用 2一氯一5一三氟甲基吡啶的合成：①以 3一甲基吡啶为原料，采取·l步直接多相催 化氟氯化上艺，这是目前唯一工业化的工 艺路线。

它的优势在于工艺流程短、原料价 廉，但反应温度很高(350—45O℃)，同时使 用HF和CL，，对设备腐蚀严重，运行成本 很高等②以三甲基吡啶或2一氯一5一甲基 吡啶为原料，通过氯化合成中间体2一氯一 5一三氯甲基吡啶，中间体再经过氟原子反 应两步合成2一氯一5一三氟甲基吡啶该法 最大的挑战是3一甲基吡啶及其衍生物在氯 化过程中的选择性 中国开发了以2一氯一5一甲基吡啶为原 料，通过催化氯化、氟化两步合成2一氯一 一23— 5一三氟甲基吡啶新工艺 3．5 2一氯一3一氨基一4一甲基吡 啶 2一氯一3一氨基4一甲基吡啶(CAPIC) 是合成最新的抗艾滋病药物奈韦拉平(化学 名：1 1一环丙基一5，1 l一二氢一4一甲基一 6一氢一二吡啶并【3，2一b一2’，3’e】【l，4】二 氮杂卓一6一酮)关键中间体奈韦拉平 (N0vlrapme)由德国柏林格．英格尔海姆研 制，l996年在美国上市，属于非核苷类逆 转绿酶抑制剂，是一种能有效抑制人体免 疫缺乏病毒(HIV一1)的抗艾滋病药物与 其它同类药相比，抗病毒作用强、半衰期 长、．生物利用度高、耐受性好、不良反应少、 费用低对于我国来说，奈韦拉平是最理想 的抗艾滋病药物。

因此研发其合成它的中 间体对CAPIC的合成具有很大价值 CAPIC的合成还涉及合成它的许多原 料，如：①以2一氯一3～硝基4一甲基毗啶， 采用它作原料产量高、操作简单，但比较 贵文献推出，2一羟基一3一硝基一4一甲基 硝基和PCI 、POCl 氯化生成2一氯一3一硝 基一4一甲基吡啶和PCI 、POCl 氯化生成 2一氯一3～硝基一4一甲基吡啶②以2一氨 基一4一甲基吡啶为原料，2一氨基一4一甲基 吡啶先重氮化、水解得2一羟基一4一甲基吡 啶，再经混酸硝化，PCl 和POCl 氯化，1 0％ 的Pd／C催化氢化、还原得3一氨基一4一甲 基吡啶最后氧化得CAPIC③以2一氯一3一 氨基吡啶和甲硫醇为原料等，这些都涉及许 多吡啶化合物可以说，开发中间体的“中间 体或原料”也具有诱人的前景 4吡啶卤化中的氟和氯化及其试剂 4．1 在氟化反应方面 由于元素氟的性质非常活泼，能与大 多数有机化合物发生剧烈反应，所有的有 机氟化物不能像有机氯化物那样通过氯化 作用直接制备通常芳香族含氟化合物的 合成主要有：①重氮化反应取代氨基的 Balz—Schiemann法；②氟取代其它卤素 (主要是氯、溴和碘)的卤素交换法；③直接 氟化法；④特殊氟化试剂氟化法等。

如 Balz—Sehiemann反应(重氮法)是以芳香族 伯胺为原料，通过亚硝酸重氮化使其生成 芳胺重氮盐，后者再与HBF 反应生成不溶 性的氟硼酸重氮盐，然后将该盐干燥脱水， 将无水的氟硼酸重氮盐小心的加热，分解， 生成相应的含氟化合物 该法是使用较早的芳香环上氟取代的 含氟化。