由三价铁和水催化酰胺的转酰胺作用课案.docx

由三价铁和水催化酰胺的转酰胺作用摘要：在此主要描述脂肪胺和芳香胺（一级和二级）和一些一级，二级，三级酰胺之间的高效转化该反应在多少量的不同三价铁水合盐存在下进行，反应结果表明水的存在是至关重要的这一方法学也可应用于尿素和邻苯二甲酰亚胺，以此证明该反应广泛且多样的底物范围该反应的实例是合成名称的分子内应用，该物质是地尔硫卓及其结构相关药物的双环核心提出这个解释水作用的合理机理是基于对由过渡金属如铜和铝催化的转酰胺反应的实验观察和之前的机理构想该方法学对其他已有方法有明显改善该反应可以在空气中进行，使用引用氨基存在于大量自然存在的复杂结构中，比如多肽、蛋白质、生物碱而且，酰胺在有机合成中是极其重要的构筑体对于许多重要化合物，包括医药，农药和有机材料，他们作为先驱者我们掌握了许多合成酰胺的方法，这些方法在文献中也有记载，除了一些特殊的人名反应，还包括羧酸衍生物（除酰胺）和胺类或氨反应，腈的水合作用，胺和醛或醇反应然而，由于酰胺羰基的弱亲电特性，与亲核试剂的反应通常需要强烈的反应条件，使转酰胺反应成为非典型合成酰胺的方法 酰胺的胺基交换是一个概念简单但是罕见的有机转换，主要由于酰胺温和的反应条件。

一些文献报道了最新的聪明的转酰胺反应，包括其他用多相和均相催化然而，即使这些方法有效，这些方法也存在一些特定的实验问题在该论文的准备期间，我们发表了第一个由三价铁催化的转酰胺反应然而，该方法限制使用一级酰胺和一级胺，至少使用一种液体试剂溶解反应混合物，否则，试剂不能接触到多孔固体催化剂 由于受到一些出乎意料结果的启发，我们因此提出一种高效，高选择，实验简便，易于操作的转酰胺方法另外，该方法可用邻苯二甲酰亚胺制备一级胺，对于对称和非对称尿素的构造，该方法可能用于有机催化剂的合成结果与讨论：在我们用斯克洛浦法合成喹啉的研究中，为了避免使用路线一中的硝基苯，我们探索使用了许多不同的氧化剂当我们希望从硫酸盐和氧化剂中取得联合效果，我们的第一选择是硫酸铁奇怪的是，一个小时之后，苯胺已被完全消耗，但是产物是N-苯基甲酰胺甘油 B(OH)3 FeSO4H2SO4 硝基苯 H2SO4 硝基苯 路线一：用DMF处理，苯胺意料之外的甲酰化24h 回流 甘油 B(OH)3 FeSO4H2SO4 H2SO4 硝基苯 DMF 1h 回流 这一偶然的结果促使我们小心地研究转酰胺反应文献记载硼酸作为转酰胺反应的催化剂，因此，我们决定完成同样的反应，却避免使用甘油，硫酸，硫酸铁。

回流三天之后，只有部分的苯胺得以转化（表一）因此，我们用30mol %的硫酸铁替代硼酸反应8小时之后，我们观察到完全的转化，并且甲酰化产物的产率达60%表1：催化剂的确定DMF 回流条件序 号 条 件 时 间 (h) 产 率 1 B(OH)3 (0.3) 72 NDa2 Fe2(SO4)3 (0.3) 8 60虽然产物由TLC检测，但是转化量非常少 这一初步的结果表明三价铁有助于转酰胺反应的发生然而，甘油中硫酸铁，硼酸，硫酸的结合是更有效的催化体系 基于以上结果，我们决定使用其他酰胺作为反应物而不是溶剂，使用其他三价铁盐，观察该反应是否发生相应地，在六水合三氯化铁存在下，我们完成了苯胺和反应活性高的甲酰胺之间的反应该反应采用不同溶剂以确定最佳反应条件表二的结果表明，该反应采用任何三价铁盐都能作用，一级酰胺效果更佳关于溶剂方面，有一点是很明确的，就反应时间而言，芳香族的非极性溶剂可以达到更好的效果。

尽管如此，如果必要的话（由于反应试剂的溶解性），该反应可以在极性质子溶剂中进行（序号7），极性非质子溶剂，比如乙腈（序号2），以及未失活的醚类（序号2），但是长时间的反应是必需的使用高沸点的溶剂所得产物产率很低，也会产生一些未确定的极性产物（序号6和8）序号3和5表明在反应过程中水扮演重要的角色，并且短时间内，对于产物的完全转化，水的存在是必要的在第一个实验中（路线一中的第二个反应），甘油和硫酸的存在确保水的存在因此，我们决定用水合氯化铁和未经纯化的商业甲苯表2：最佳反应溶剂序 号 溶 剂 时 间（h） 产 率(%) 1 CH3CN 38 97 2 THF 38 94 3 甲苯 6.5 定量 4 对二甲苯 12 97 5 甲苯 60 50 6 DMSO 18 48 7 乙醇 24 93 8 异戊醇 24 37 9 1,2-二氯乙烷 60 80所有这些实验都是使用5mol %的催化剂，使用2和1mol %催化剂也达很好的效果，但是反应时间会长一点。

这一反应使用无水甲苯和无水氯化铁 最佳过程的另一步是找到最佳的三价铁来源相应地，我们决定使用一些活性弱的酰胺（乙酰胺）和一种脂肪族的伯胺（苄胺）反应因为文献中通常将该反应描述为更有挑战性的转酰胺反应表三说明，水合硝酸铁和氯化铁（序号1和2）所得产率更，所需反应时间更短然而，当使用硝酸铁时，产物易纯化因此，我们决定在随后的研究中使用水合硝酸铁表3：转酰胺反应中最佳三价铁盐的确定序 号 催 化 剂 时 间（h） 产 率（%）1 Fe(NO3)3·9H2O 8.5 902 FeCl3·9H2O 6.5 803α Fe2(SO4)3 24 614 60 NDb反应混合物中加入aA 30 mol %的水b反应产物不能通过原料混合物的1H NMR检测。

但是，通过TLC分析可见转酰胺和其他交换反应是平衡反应，需要一个驱动力推动反应朝目标产物进行以上例子表明，在反应过程中，低沸点的胺或氨交换并释放，这些物质的释放促进平衡并使得最初原料完全转化当我们使用能产生大量液体胺的酰胺，人们预想反应试剂中一种物质过量是必需的关于转酰胺过程中三价铁使用的报告中提到，将酰胺和胺的摩尔比从1:1.1变为1.1:1会造成产率下降在我们的实验中，无论过量的酰胺还是过量的胺，都不会对产率产生较大的影响（详见表4和表5）然而，大大过量的原料会缩短反应时间化学计量的反应试剂仅用于同高活性酰胺的反应，否则，反应时间太长，产率太低（详见表5的序号1和6）为缩短反应时间，我们决定使用1.7当量的酰胺和1当量的胺虽然酰胺通常比胺昂贵，由于当地立法，酰胺比胺更易获得因此，我们通常使用过量的酰胺实验在氩气保护中进行证明了氧气对于反应时间和反应产率没有影响，也不会参与反应过程表4：酰胺和胺的最佳摩尔比选择序 号 胺的含量（当量） 酰胺的含量（当量） 时 间a（h） 1 1.0 1.7 2b 2 1.0 1.5 2.5 3 1.0 1.2 3.5 4 1.0 1.0 24b 5 1.2 1.0 4 6 1.5 1.0 4 7 1.7 1.0 3.5a所有产物的产率都大于98%，经纯化和确定纯度后，这些物质通过1H NMR得以确定。

b在氩气保护下反应时间和产率都无改变表5：苄胺和不同酰胺的反应产物序 号 酰 胺 产 物 时 间（h） 产 率(%)这些产物的a产率是在化学计量的反应试剂存在下反应6天得到的那些产物的b产率和时间是使用1.7当量的酰胺和1.0当量的胺反应得到的. 在这一阶段，我们想要证明这类反应的普遍性因此，我们在甲苯中加入5 mol % Fe(NO3)3·9H2O（详见表2，表3），1.0当量的苄胺，1.7当量的酰胺如表5所示，在该反应条件下，所有酰胺都很活泼使用更加活泼的一级酰胺，甲酰胺（序号2），2小时后，可得到定量的甲酰化产物相反，使用活性较低的苄胺（序号1）需要38小时得到产率为66%的离析纯物质当使用过量的胺时，产率和时间都差不多当使用化学计量的反应试剂，产率会略微降低大概是因为除了释放的胺的蒸发，没有其他驱动力促使达到化学平衡二级胺（序号3）和三级胺，DMF(序号4)活性相当因为N,N-Methylenediacetamide可以从乙酰胺11大量制备，故我们可以选择使用N,N-Methylenediacetamide尿素的活性普遍比酰胺低，通过上述所有转酰胺方法也可以得到高产率的物质。

对于该转酰胺反应，只有Cu(AcO)2才能起催化作用值得强调的一点是，邻苯二甲酰亚胺同样很活泼，这一结果正如文献报道一样，代表一种保护伯胺的有效方法 如表2和表5，作为甲酰化方法，这一方法学是很有吸引力的表6代表芳香族和脂肪族的一级和二级胺甲酰化的反应结果芳香族的伯胺（形成化合物3,13a和13b）和芳杂环的伯胺（形成化合物13d和13e）也可以反应得很好一个特殊的反应是用邻氨基苯硫醇作亲核试剂合成化合物13c奇怪的是，所得的产物是苯并噻唑（83%），表明最初的甲酰化产物已经脱水生成单独的杂环正如预料一样，无阻碍的二级胺极易发生甲酰化作用（生成13f, 13g, 13h, 和13i）然而，使用有阻碍的胺，如二环己基胺，会造成产率(化合物13j)略微下降获得化合物13k的反应表明在醇存在时对胺表现出完全选择性游离的氨基酸不会发生反应，然而，优先的酯化反应和使。