无菌药品生产工艺验证培训教材课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,*,*,,,,,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,,*,无菌药品生产工艺 验证,,,无菌药品生产工艺 验证,1,概述,最终灭菌的无菌药品,（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等）,－－制品耐热,－－关键：最终有一个可靠的灭菌措施,非最终灭菌的灭菌药品,（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装无菌原料）,－－制品不耐热,－－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制,无菌药品分类,,,概述最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服,2,概述,关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密封件）所暴露的环境区域。

关键表面：与无菌产品或容器/密封件相接触的表面,无菌药品生产的特殊要求,,,概述关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密,3,概述,环境：1万级＋局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控,；（应在组分和产品暴露区取样，如配料区和制备区等应监控无菌作业区的微生物学质量，以确定灌封过程中无菌条件是否得到保持）,无菌药品生产的特殊要求,,,概述环境：1万级＋局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控,4,概述,操作人员：洁净工作服＋灭菌,原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原,工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤,生产设备：或离线清洗和灭菌,清洁工具：清洁灭菌和消毒,消毒剂：酒精要除菌过滤,无菌药品生产的特殊要求,,,概述操作人员：洁净工作服＋灭菌无菌药品生产的特殊要求,5,洁净（无菌）厂房确认,优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程,设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节,,,洁净（无菌）厂房确认优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生,6,降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）,98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低,洁净（无菌）厂房确认,,无菌药品生产洁净区域分区基本原则,,,降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）洁净（无菌）厂房确认,7,关键：无菌区域和非无菌区域之间的工艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁净区域的联系和区别（,万级无菌/非无菌操作区,）,最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用,洁净（无菌）厂房确认,无菌药品生产线厂房基本要求,,,关键：无菌区域和非无菌区域之间的工艺联系和隔离措施，搞清无菌,8,非最终灭菌产品：万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌；百级洁净区不得设置地漏,清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理文件,洁净（无菌）厂房确认,洁净生产区域内的卫生设施,,,非最终灭菌产品：万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间,9,洁净（无菌）厂房确认,送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质,不得设置可开启式窗户,检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室,,,洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）,,,洁净（无菌）厂房确认送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长,10,洁净（无菌）厂房确认,重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证,配料：最好在万级洁净度下进行。

也允许在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降低污染可能的手段如采用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万级保护下）,无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气洁净度等级为100级最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点,,,洁净（无菌）厂房确认重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验,11,洁净（无菌）厂房确认,保证产品无菌特性国际认可标准：非最终灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级背景下（B）的局部百级(A)保护,欧美国家及世界卫生组织要求动态测试,我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌操作的特殊防范污染措施，,无菌1万级和非无菌1万级划分理由,,,洁净（无菌）厂房确认保证产品无菌特性国际认可标准：非最终灭,12,洁净（无菌）厂房确认,未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内,经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内,清洗验证和灭菌验证需完整,非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键,,,洁净（无菌）厂房确认未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内非最终,13,工艺与设备验证确认,最终灭菌产品：关键在于内包完成后，制品灭菌工艺过程完整性验证非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制,器械灭菌，湿热，干热灭菌,液体原料的除菌：0.22微米滤膜。

关键在于过滤器完整性灭菌工艺确认,,,工艺与设备验证确认最终灭菌产品：关键在于内包完成后，制品灭菌,14,工艺与设备验证确认,去除方法：,超滤,（液体原料）、,高温,（大于180℃）、,酸碱处理,（重铬酸钾硫酸溶液等） 、,注射用水洗涤,（胶塞处理） 、,活性炭吸附,等,,无菌药品细菌内毒素控制,,,工艺与设备验证确认去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于18,15,工艺与设备验证确认,洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差,运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度,洗涤与干热灭菌验证,,,工艺与设备验证确认洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响,16,工艺与设备验证确认,标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝,减少量,>,3,（对数单位）,洗涤内包材的主要目标为去除热原,,玻璃瓶洗涤效果验证,,,工艺与设备验证确认标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝玻璃瓶洗涤效果,17,工艺与设备验证确认,原理：使微生物氧化分解,除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻,若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验,干热灭菌工艺,,,工艺与设备验证确认原理：使微生物氧化分解干热灭菌工艺,18,工艺与设备验证确认,空载热分布试验,负载热穿透试验,试验材料,微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备,内毒素－大肠杆菌内毒素的制备,灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度,灭菌机热量和风量平衡确认,干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目,,,工艺与设备验证确认空载热分布试验干热灭菌实例：隧道灭菌机验证,19,工艺与设备验证确认,,原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固,标准灭菌时间F,0,基本要求,－－设备升温、降温速度符合要求,－－,应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验,,湿热灭菌,,,工艺与设备验证确认湿热灭菌,20,工艺与设备验证确认,方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点,判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过,±2.5℃为合格,空载热分布试验,,,工艺与设备验证确认方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，,21,工艺与设备验证确认,试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验,判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH,>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F,0,>6,负载热穿透试验,,,工艺与设备验证确认试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每,22,工艺与设备验证确认,灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统,所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等）,灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）,蒸汽灭菌程序的验证内容,,,工艺与设备验证确认灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、,23,工艺与设备验证确认,待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大及最小装载量）,灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）,关键参数允许的变化范围（最大及最小）,产品所能承受的F,0,值限度,对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告,再验证计划,蒸汽灭菌程序的验证内容,,,工艺与设备验证确认待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大,24,工艺与设备验证确认,禁止使用含石棉的过滤器材,过滤装置是否吸附药物组分、释放物质,除菌过滤设备的基本要求,,,工艺与设备验证确认禁止使用含石棉的过滤器材除菌过滤设备的基本,25,工艺与设备验证确认,,无泄露,压力、流速、温度要求,化学性质、pH值,溶剂溶出物,生物性质应确认,毒性试验,通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求,过滤系统要求,,,工艺与设备验证确认过滤系统要求,26,工艺与设备验证确认,便于操作和调节,便于清洁处理,与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态,可重复重现工作状态（验证目的）,高灵活性,灌装封口设备基本要求,,,工艺与设备验证确认便于操作和调节灌装封口设备基本要求,27,工艺与设备验证确认,－－装量准确，精度好，装量检测方便,－－速度满足生产规模要求,－－分装部件可/离线清洗灭菌,－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低,－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能,－－加塞位置准确,－－轧盖松紧适中，产品密封性好,灌装封口设备基本要求（具体内容）,,,工艺与设备验证确认－－装量准确，精度好，装量检测方便灌装封口,28,工艺与设备验证确认,在设备最低速时进行静态充填重量检测,100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）,人工检测时应尽量加大检测频率,灌封重量监测系统,,,工艺与设备验证确认在设备最低速时进行静态充填重量检测灌封重量,29,工艺与设备验证确认,制品包装的气密性,－－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）,－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）,－－电真空检漏,－－设备自动检漏,封口设备的验证,,,工艺与设备验证确认制品包装的气密性封口设备的验证,30,工艺与设备验证确认,需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露,计量装置准确，不会对系统造成污染,材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑,系统清洗、消毒功能好,搅拌密封严密，不会对配料造成污染,阀门、管路连接严密，装卸方便,系统应方便进行清洗（CIP）、灭菌（吸吮）,,配制工艺设备与管道系统基本要求,,,工艺与设备验证确认需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露配制工,31,工艺与设备验证确认,清洗介质－水（溶解度较大物质）,－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。

－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素,－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素,清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）,配制工艺设备与管道系统的清洁验证,,,工艺与设备验证确认清洗介质－水（溶解度较大物质）配制工艺设备,32,工艺与设备验证确认,残留物：小等于10ppm,重铬酸钾残留物：小等于10ppm,pH值：与原注射用水一致,杂菌：小于25cfu/ml,内毒素：小于0.25EU/ml,,判断标准,,,工艺与设备验证确认残留物：小等于10ppm判断标准,33,工艺与设备验证确认,采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量,,,工艺与设备验证确认 采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂,34,卫生管理系统的验证,检查无菌区域内的厂房清洁规程,－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件,－－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期,无菌厂房的清洁灭菌,,,卫生管理系统的验证检查无菌区域内的厂房清洁规程无菌厂房的清洁,35,卫生管理系统的验证,无菌设备的清洁,－－清洁完成后，应将水排空,－－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器,－－使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物检测,,无菌厂房的清洁灭菌,,,卫生管理系统的验证无菌设备的清洁无菌厂房的清洁灭菌,36,卫生管理系统的验证,检查条款5204：100000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时是否按照要求灭菌。

按此条款理解，无菌操作区工作服可在,十万级,，甚至,三十万级区,清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器中，然后作为一个,无菌物料,经,物料缓冲间,送入,无菌操作区,，但在无菌药品生产过程中，这种做法存在污染的风险，,应尽量避免，除非有强有力的数据证明可行洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认,,,卫生管理系统的验证 检查条款5204：100,37,卫生管理系统的验证,液体消毒剂灭菌,－－室内地面、墙面、天棚、门窗,－－设备、用具、操作台、桌椅表面,－－设备搬入过程的消毒,无菌1万级区域灭菌方法,,,卫生管理系统的验证液体消毒剂灭菌无菌1万级区域灭菌方法,38,卫生管理系统的验证,气体消毒剂灭菌（无菌室内空间）,－－甲醛气体,－－石碳酸与乳酸混合气体（1：1）,－－戊二醛气体,－－气化双氧水,－－臭氧,－－紫外线,无菌1万级区域灭菌方法,,,卫生管理系统的验证气体消毒剂灭菌（无菌室内空间）无菌1万级区,39,卫生管理系统的验证,1,0,7个枯草芽孢杆菌灭菌后含菌量应减少3个对数单位,无菌室灭菌标准,,,卫生管理系统的验证无菌室灭菌标准,40,卫生管理系统的验证,细菌挑战试验,－－方法：每个试验位置的培养皿内有含10,7,个枯草芽孢杆菌的试纸2张，设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸做菌检，如果无菌则试验完成，若有菌用另一张试纸做含菌数试验,－－标准：灭菌后枯草杆菌残留10,4,为合格,－－熏蒸无菌后室内残留量的测试应有残余浓度,<1～2ppm,无菌万级区域消毒灭菌系统验证,,,卫生管理系统的验证细菌挑战试验无菌万级区域消毒灭菌系统验证,41,验证管理,生产环境（厂房）,设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌装）,材料（瓶、塞、铝盖）,介质（N,2,、压缩空气）,人员（鞋、帽、衣、手套、口罩）,工艺（灌装作业要求）,,无菌药品生产验证主要内容,,,验证管理生产环境（厂房）无菌药品生产验证主要内容,42,验证管理,检验方法：无菌检查,滤器完整性检查：数据汇总表（趋势分析）,无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果,无菌分装或无菌灌装线的培养基灌装试验，二年一次,,无菌药品生产验证主要内容,,,验证管理检验方法：无菌检查无菌药品生产验证主要内容,43,验证管理,若为无菌操作产品，重点检查以下验证内容和结果,－－器具、设备灭菌程序验证的验证报告,－－容器干热灭菌验证数据,－－生产人员无菌衣的清洁、灭菌记录,－－无菌生产环境的监控数据,,生产工艺验证,,,验证管理若为无菌操作产品，重点检查以下验证内容和结果生产工艺,44,验证管理,为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和无菌灌封工艺的验证,－－无菌培养基灌装试验：灌装过程中，模拟实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、表面和环境，然后将装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际灌封生产中单位产品的污染概率,无菌分装工艺验证,,,验证管理为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和无菌灌封工艺的,45,验证管理,担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、生产设备、器具进行彻底清洁、消毒,灌装频率和批次：至少灌装独立的3批，每二年一次，连续两批合格即为合格,灌装批量：批灌装量应足以确保对低污染率具有较高的检测水平,培养基：关键在于其促微生物生长能力,环境条件：应模拟实际生产条件且最好是在规定限度内的最差条件下进行试验,培养基无菌灌装的问题,,,验证管理担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、生产设备、器具进,46,验证管理,供试品：3％胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌,菌液：大肠杆菌，32℃培养48小时，标定,供试品浸入，32℃培养14天，淋洗，消毒,检查：供试品是否浑浊，有无破裂,标准：不得浑浊，破裂者除外,阳性对照,无菌药品密封性试验,,,验证管理供试品：3％胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌无菌药品密封,47,验证管理,玻璃瓶、硬质塑料瓶等无菌制,品采用真空检漏。

验证管理 玻璃瓶、硬质塑料瓶等无菌制,48,生产管理过程的确认,无菌药品生产直接接触药品包装材料不得回收使用,无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定,无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤和灌装完毕的时间间隔应有规定,,,生产管理过程的确认无菌药品生产直接接触药品包装材料不得回收使,49,生产管理过程的确认,无菌操作区不设置水池和地漏,更衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置，防止污染空气倒流,关键操作间应设压差表，规定压差范围,人员进入，必须穿无菌衣、鞋、手套及口罩,无菌万级区域的防污染要求,,,生产管理过程的确认无菌万级区域的防污染要求,50,生产管理过程的确认,所用消毒酒精须除菌过滤,所用清洁工具须清洁、消毒、灭菌，无菌操作区清洁结束后，清洁工具应立即从无菌区取出,所用容器、工器具、过滤器均需灭菌或消毒,胶塞必须洗涤除热原和灭菌,玻璃小瓶或安瓿瓶需经干热灭菌,无菌万级区域的防污染要求,,,生产管理过程的确认所用消毒酒精须除菌过滤无菌万级区域的防污染,51,生产管理过程的确认,药液经除菌过滤进入无菌操作间,若轧盖工序设置在无菌万级，则铝盖应当灭菌,连续生产条件下的除菌过滤用过滤器通常使用串连方式（2只过滤器串连），确保除菌过滤全过程的安全可靠性,无菌万级区域的防污染要求,,,生产管理过程的确认药液经除菌过滤进入无菌操作间无菌万级区域的,52,生产管理过程的确认,每批产品均需进行环境监测（生产环境、关键设备表面、人员手、工作服），且监测报告纳入批记录,每年通过模拟灌装方式对无菌操作区的洁净状态进行再验证,无菌万级区域的防污染要求,,,生产管理过程的确认每批产品均需进行环境监测（生产环境、关键设,53,无菌检测的确认,白色念珠菌,枯草芽孢杆菌,黑曲霉菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,梭状芽孢杆菌,无菌检查验证选用的菌株,,,无菌检测的确认白色念珠菌无菌检查验证选用的菌株,54,无菌检测的确认,补偿次佳生长条件,考虑到潜在的低生长者,修复受损细胞,全球一体化,无菌检测为什么要14天？,,,无菌检测的确认补偿次佳生长条件无菌检测为什么要14天？,55,无菌检测的确认,无菌检验中污染菌鉴别：至少应鉴别除属类，若该种微生物试验环境中很少见，则产品本身污染的可能性更大；若该种微生物在试验、生产环境中都很常见，不得轻易排除产品污染,试验室长期检验记录：FDA要求，试验室所有无菌试验中初检阳性结果不超过,0.5％,属正常,无菌检测基本要求,,,无菌检测的确认无菌检验中污染菌鉴别：至少应鉴别除属类，若该种,56,无菌检测的确认,生产区环境监测：关键区域内微生物监测结果的趋势上升则倾向于产品本身的污染是导致无菌试验失败的原因。

调查环境的微生物状况时，不应局限于与涉嫌批的批、日期或班次的生产环境的监测结果产品灭菌前的带菌量：其趋势可能会反应与无菌试验失败有关的问题带菌量趋势上升与无菌试验失败同时发生更能说明产品污染无菌检测基本要求,,,无菌检测的确认生产区环境监测：关键区域内微生物监测结果的趋势,57,无菌检测的确认,应审查全部批生产、控制记录，查明是否有生产偏差或与产品无菌特性有关的反常迹象无菌复检,－－复检量为初检量的2倍,－－复试不合格，该批产品做不合格处理，除非有充分数据表明污染菌来自取样或检验过程，可做第二次复检,－－第二次复检量为第一次复检量的2倍,无菌检测基本要求,,,无菌检测的确认应审查全部批生产、控制记录，查明是否有生产偏差,58,无菌检测的确认,生物制品复检,－－第一次无菌复检量不必为初检量2倍,－－若有理由进行第二次复检，则需加倍取样,－－生物制品原料药不允许进行第二次复检,无菌检测基本要求,,,无菌检测的确认无菌检测基本要求,59,非最终灭菌无菌产品常见问题,最大问题在于工艺平面的总体设计上，不区分万级无菌及万级非无菌，将二者混淆,在无菌高风险操作区设置水池及地漏,在无菌操作区设置与普通万级相同的洁具间，有水源，有地漏,将药液的配制设在万级无菌操作区，表面上提高了除菌过滤的级别，实际上给无菌操作区增加了污染的风险,,,非最终灭菌无菌产品常见问题最大问题在于工艺平面的总体设计上，,60,,11,、人生的某些障碍，你是逃不掉的。

与其费尽周折绕过去，不如勇敢地攀登，或许这会铸就你人生的高点12,、有些压力总是得自己扛过去，说出来就成了充满负能量的抱怨寻求安慰也无济于事，还徒增了别人的烦恼13,、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相钱多了会压死你，你承受得了吗,?,带，带不走，放，放不下时时刻刻发悲心，饶益众生为他人14,、梦想总是跑在我的前面努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹15,、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获,;,勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果人生需要挑战，更需要坚持和勤奋,!,,16,、人生在世：可以缺钱，但不能缺德,;,可以失言，但不能失信,;,可以倒下，但不能跪下,;,可以求名，但不能盗名,;,可以低落，但不能堕落,;,可以放松，但不能放纵,;,可以虚荣，但不能虚伪,;,可以平凡，但不能平庸,;,可以浪漫，但不能浪荡,;,可以生气，但不能生事17,、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西18,、在人生的舞台上，当有人愿意在台下陪你度过无数个没有未来的夜时，你就更想展现精彩绝伦的自己。

但愿每个被努力支撑的灵魂能吸引更多的人同行19,、积极的人在每一次忧患中都看到一个机会，而消极的人则在每个机会中看到了某种忧患莫找借口失败，只找理由成功20,、每一个成就和长进，都蕴含着曾经受过的寂寞、洒过的汗水、流过的眼泪许多时候不是看到希望才去坚持，而是坚持了才能看到希望1,、有时候，我们活得累，并非生活过于刻薄，而是我们太容易被外界的氛围所感染，被他人的情绪所左右2,、身材不好就去锻炼，没钱就努力去赚别把窘境迁怒于别人，唯一可以抱怨的，只是不够努力的自己3,、大概是没有了当初那种毫无顾虑的勇气，才变成现在所谓成熟稳重的样子4,、世界上只有想不通的人，没有走不通的路将帅的坚强意志，就像城市主要街道汇集点上的方尖碑一样，在军事艺术中占有十分突出的地位5,、世上最美好的事是：我已经长大，父母还未老,;,我有能力报答，父母仍然健康6,、没什么可怕的，大家都一样，在试探中不断前行7,、时间就像一张网，你撒在哪里，你的收获就在哪里纽扣第一颗就扣错了，可你扣到最后一颗才发现有些事一开始就是错的，可只有到最后才不得不承认8,、世上的事，只要肯用心去学，没有一件是太晚的要始终保持敬畏之心，对阳光，对美，对痛楚。

9,、别再去抱怨身边人善变，多懂一些道理，明白一些事理，毕竟每个人都是越活越现实10,、山有封顶，还有彼岸，慢慢长途，终有回转，余味苦涩，终有回甘11,、失败不可怕，可怕的是从来没有努力过，还怡然自得地安慰自己，连一点点的懊悔都被麻木所掩盖下去不能怕，没什么比自己背叛自己更可怕12,、跌倒了，一定要爬起来不爬起来，别人会看不起你，你自己也会失去机会在人前微笑，在人后落泪，可这是每个人都要学会的成长13,、要相信，这个世界上永远能够依靠的只有你自己所以，管别人怎么看，坚持自己的坚持，直到坚持不下去为止14,、也许你想要的未来在别人眼里不值一提，也许你已经很努力了可还是有人不满意，也许你的理想离你的距离从来没有拉近过,......,但请你继续向前走，因为别人看不到你的努力，你却始终看得见自己15,、所有的辉煌和伟大，一定伴随着挫折和跌倒；所有的风光背后，一定都是一串串揉和着泪水和汗水的脚印16,、成功的反义词不是失败，而是从未行动有一天你总会明白，遗憾比失败更让你难以面对17,、没有一件事情可以一下子把你打垮，也不会有一件事情可以让你一步登天，慢慢走，慢慢看，生命是一个慢慢累积的过程18,、努力也许不等于成功，可是那段追逐梦想的努力，会让你找到一个更好的自己，一个沉默努力充实安静的自己。

19,、你相信梦想，梦想才会相信你有一种落差是，你配不上自己的野心，也辜负了所受的苦难20,、生活不会按你想要的方式进行，它会给你一段时间，让你孤独、迷茫又沉默忧郁但如果靠这段时间跟自己独处，多看一本书，去做可以做的事，放下过去的人，等你度过低潮，那些独处的时光必定能照亮你的路，也是这些不堪陪你成熟所以，现在没那么糟，看似生活对你的亏欠，其实都是祝愿11、人生的某些障碍，你是逃不掉的与其费尽周折绕过去，,61,。