中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点.ppt

新新 药药 研研 究究生物学评价生物学评价或有效性、或有效性、安全性评价安全性评价互相渗透互相渗透互相依存互相依存药学研究药学研究药理研究药理研究临床研究临床研究临床前临床前评价评价是实验部分，是实验部分，临床的基础临床的基础是实验的继续是实验的继续和最后判定和最后判定化学评价化学评价中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点第六章第六章 中药新药药效、毒理中药新药药效、毒理 研究的基本要点研究的基本要点n一、主要药效学一、主要药效学n二、一般药理试验二、一般药理试验n三、急性毒性试验三、急性毒性试验n四、长期毒性试验四、长期毒性试验n五、过敏性、刺激性等特殊安全性试验五、过敏性、刺激性等特殊安全性试验n六、致突变、生殖毒性及致癌试验六、致突变、生殖毒性及致癌试验n七、动物药代动力学试验七、动物药代动力学试验中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点一、主要药效学一、主要药效学（一）中药新药药效学研究目的（一）中药新药药效学研究目的n1.初步明确新药初步明确新药是否有效是否有效；；n2.药理作用的药理作用的强弱和范围强弱和范围；；n3.与同类药或同剂型比较药效或毒性反应与同类药或同剂型比较药效或毒性反应的优缺点和的优缺点和特色特色。

n确定有无确定有无实用价值实用价值及发展前景，可否开始及发展前景，可否开始人体试用及进行系统的临床研究人体试用及进行系统的临床研究中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点n（二）中药新药药效学研究重要性（二）中药新药药效学研究重要性n1.1.发现新药及对药物进行再评价发现新药及对药物进行再评价n中中医医用用药药强强调调辩辩证证施施治治，，个个体体化化强强，，随随证证加加减，多为处方煎剂服用减，多为处方煎剂服用n研研制制的的新新药药是是经经提提取取的的、、有有固固定定的的处处方方和和剂剂型；工业化生产，有一定的提取工艺型；工业化生产，有一定的提取工艺n药药物物性性质质和和作作用用均均有有变变化化，，特特别别是是原原有有的的治治疗疗和和毒毒副副作作用用可可能能变变化化应应用用上上强强调调通通用用性性和和社会化社会化n因因此此，，有有必必要要进进行行药药效效学学研研究究，，对对药药物物的的安安全性和有效性进行再评价全性和有效性进行再评价中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点n2.2.为新药的临床研究奠定基础为新药的临床研究奠定基础n动动物物试试验验作作为为人人的的替替身身，，在在新新药药用用于于人人体体之之前前，，先先进进行行药药效效和和毒毒理理试试验验，，确确保保受受试试病病人人不不致致延延误误病病情及产生不良后果。

情及产生不良后果保安）（保安）n尽尽管管人人与与动动物物有有差差异异，，但但药药物物在在人人体体和和动动物物尤尤其其是是在在哺哺乳乳动动物物所所表表现现的的作作用用和和毒毒性性在在大大多多数数情情况况下下与临床研究的结果是一致的与临床研究的结果是一致的可行）（可行） 如如：：黄黄连连的的抗抗菌菌，，人人参参提提高高免免疫疫功功能能，，丹丹参参扩扩冠冠、、抗心肌缺血抗心肌缺血中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点n3.3.补充临床研究的不足补充临床研究的不足n药药效效学学研研究究可可严严格格控控制制实实验验条条件件和和各各种种影影响响因因素素，，便便于于在在复复杂杂因因素素中中发发现现内内在在规规律律性性，，满满足足实实验验研研究究客客观观性性、、准准确确性性、、重重现现性性及及数数据据化化的的要求n动动物物实实验验不不存存在在人人体体试试验验所所受受的的各各种种限限制制和和社社会会道道德德舆舆论论，，可可反反复复进进行行在在人人体体无无法法进进行行的的伤伤害试验n4.4.揭示中药复方药效的揭示中药复方药效的物质基础及配伍规律物质基础及配伍规律n5.5.传传统统中中药药即即使使无无毒毒，，但但长长期期大大量量服服用用也也会会导导致致肝肝肾肾损损害害，，尤尤其其是是类类别别高高的的新新药药。

如如灵灵芝芝注注射液过敏较多射液过敏较多中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点n（三）药效学研究的局限性（三）药效学研究的局限性n动物与人存在动物与人存在种属差异种属差异，临床疾病与动物模，临床疾病与动物模型存在差异型存在差异n有些药物有些药物对人有明显作用对人有明显作用而对动物无作用而对动物无作用如巴豆的峻下逐水如巴豆的峻下逐水n有些药物在在动物试验中有效，在临床却无有些药物在在动物试验中有效，在临床却无效或效或临床效果不好临床效果不好如丹皮酚可降低实验性如丹皮酚可降低实验性高血压；葛根黄酮对小鼠的避孕作用高血压；葛根黄酮对小鼠的避孕作用中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（四）药效学研究的技术要点（四）药效学研究的技术要点1.试验设计试验设计 （（1）依据与原则：）依据与原则： 依据药政依据药政法规法规、参照新药、参照新药组方、剂型、给药途径、组方、剂型、给药途径、功能主治、临床经验等功能主治、临床经验等 原则：原则：实事求是、体现高水平、坚持中药特色实事求是、体现高水平、坚持中药特色 严格做到：严格做到：随机、对照、重复，数学统计学处理随机、对照、重复，数学统计学处理。

n（（2）根据新药的不同情况）根据新药的不同情况设计试验方案设计试验方案n以病名为主治的新药以病名为主治的新药：急支（抗感染、抗炎、镇咳：急支（抗感染、抗炎、镇咳祛痰、解热）祛痰、解热）n以中医证名为主治的新药以中医证名为主治的新药：脾虚证（胃肠功能试验、：脾虚证（胃肠功能试验、抗应激试验、免疫功能测定）抗应激试验、免疫功能测定）n缺乏适当模型的新药缺乏适当模型的新药：精神病、梅核气、银屑病精神病、梅核气、银屑病中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（（3）新药研究要求达到的水平）新药研究要求达到的水平 ①多方面、多层次阐述药理作用多方面、多层次阐述药理作用但必须但必须紧扣功能主治，重点突出，避免以广取胜紧扣功能主治，重点突出，避免以广取胜主要作用：主要作用：1～～3项，每项选项，每项选2～～3种实验方法种实验方法其它作用：其它作用：2～～5项，每项选项，每项选1～～2种实验方法种实验方法 ②药效试验应尽量反映受试药的特点药效试验应尽量反映受试药的特点，包，包括作用强度、作用时间、作用特点括作用强度、作用时间、作用特点中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点2.试验方法与指标的选择试验方法与指标的选择（（1）试验方法）试验方法①体外试验体外试验：： 适于分析试验和作用适于分析试验和作用机制机制的研究。

的研究重现性好重现性好，，排除体内干扰，但与临床远，排除体内干扰，但与临床远，失去整体统一性失去整体统一性和神经体液调节和神经体液调节 如栀子苷的利胆作用弱，而在体内的代谢物如栀子苷的利胆作用弱，而在体内的代谢物京尼平作用增强京尼平作用增强②体内试验体内试验：： 新药药效学研究新药药效学研究以体内试验为主以体内试验为主 正常动物或病理模型动物、急性实验和慢性正常动物或病理模型动物、急性实验和慢性实验中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（（2）指标的选择）指标的选择①特异性：特异性：针对性要强专属性好针对性要强专属性好如血压变化不是急性肾炎的特异指标如血压变化不是急性肾炎的特异指标②敏感性敏感性：：准确反应病情、证候变化及药物的防治作用准确反应病情、证候变化及药物的防治作用③重现性重现性：指标稳定、结果可靠指标稳定、结果可靠④客观性客观性：肉眼观察带有主观性，仪器测试：肉眼观察带有主观性，仪器测试指标更为客观指标更为客观⑤指标的量化指标的量化：质反应指标和量反应指标：质反应指标和量反应指标中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点3.动物与动物模型动物与动物模型（（1）动物：）动物： ①种种 ②品系动物等级品系动物等级和健康和健康(普通清洁级普通清洁级) ③③实验设施实验设施(封闭管理封闭管理) ④年龄年龄 ⑤性别性别（（2）模型）模型：： ①病理模型的要求：临床相似，中医特点。

病理模型的要求：临床相似，中医特点 ②模型的相对性模型的相对性 需改进、完善、积累如风湿模型与人的病需改进、完善、积累如风湿模型与人的病因病机不一样因病机不一样 有的剂型很难在动物身上实施有的剂型很难在动物身上实施小鼠、大鼠小鼠、大鼠：最常用：最常用家兔家兔：体温敏感，解热、抗炎；：体温敏感，解热、抗炎；豚鼠豚鼠：过敏；：过敏；猫狗猫狗：血压稳定，：血压稳定，狗狗的血循环、的血循环、神经发达，消化系统与人似，神经发达，消化系统与人似，毒理与人接近；毒理与人接近；猪猪：皮肤组织构造与人近皮肤组织构造与人近中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点4.对受试药物与对照药物的要求对受试药物与对照药物的要求（（1）受试药物：）受试药物：①处方固定处方固定②制备工艺、质量标准应基本稳定制备工艺、质量标准应基本稳定③制剂和提取物作受试药的优缺点制剂和提取物作受试药的优缺点④给药途径对受试药的要求给药途径对受试药的要求（（2）对照药物的要求）对照药物的要求①正常对照组：空白对照，复防止假阳性；正常对照组：空白对照，复防止假阳性；②模型对照组：有效性测定；模型对照组：有效性测定；③阳性对照组：防止假阴性；阳性对照组：防止假阴性； 可比性；合法性；择优性可比性；合法性；择优性④原剂型对照原剂型对照中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点5.药效学试验的剂量与给药途径药效学试验的剂量与给药途径（（1）剂量的确定）剂量的确定①临床等效剂量临床等效剂量②根据临床用量的体重计算根据临床用量的体重计算③根据半数致死量计算根据半数致死量计算④根据文献估计计算根据文献估计计算⑤通过预试验测定剂量通过预试验测定剂量（（2）给药途径和方法）给药途径和方法 1）给药途径：应与临床相符；）给药途径：应与临床相符； 2）给药方法）给药方法 ①给药容量：小鼠给药容量：小鼠0.4、大鼠、大鼠1－－2ml ②不同剂量的体现不同剂量的体现:浓度不同浓度不同 ③给药方式：预防性、治疗性。

给药方式：预防性、治疗性中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（三）药效学研究的技术要点（三）药效学研究的技术要点6.试验结果的处理试验结果的处理（（1）图表）图表（（2）统计学处理）统计学处理①质反应资料：质反应资料：X2 检验，离散的计数资料；检验，离散的计数资料；②量反应资料：量反应资料：t 检验：连续的如体温、血压；检验：连续的如体温、血压；③等级资料：等级资料：-,+,++,+++，如潜伏期等如潜伏期等中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点二、一般药理学试验二、一般药理学试验1.1.研究内容：研究内容： 主要药效学以外的广泛药理，包括呼吸、主要药效学以外的广泛药理，包括呼吸、循环、神经等循环、神经等2.2.目的目的：：①①进一步全面了解新药对机体进一步全面了解新药对机体各方面的影响各方面的影响②②发现发现有意义的作用和潜在的危险性有意义的作用和潜在的危险性，以便做，以便做到物尽其用或扩大适应证；避免或减少临床上到物尽其用或扩大适应证；避免或减少临床上的不良反应揭示用药注意事项的不良反应揭示用药注意事项中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点三、毒理学研究的目的和必要性三、毒理学研究的目的和必要性（一）目的：（一）目的：1.排除不安全药物进入临床试验；排除不安全药物进入临床试验；2.了解新药可能出现的毒副反应；了解新药可能出现的毒副反应；3.为临床确定治疗剂量提供依据；为临床确定治疗剂量提供依据；4.为确定临床禁忌证提供参考。

为确定临床禁忌证提供参考中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（二）必要性：（二）必要性：1.中药应用，历史悠久但未进行过系统的毒理中药应用，历史悠久但未进行过系统的毒理学研究如对毒性的认识临床上认识的多而如对毒性的认识临床上认识的多而从本质、机制上认识的少，短期毒性了解的从本质、机制上认识的少，短期毒性了解的多，长期毒性了解的少多，长期毒性了解的少2.用现代技术研制、生产的中药制剂，其安全不用现代技术研制、生产的中药制剂，其安全不容忽视如醇提物集中毒性大的生物碱等，如醇提物集中毒性大的生物碱等，而弃去毒性小的蛋白、多糖等又如传统汤而弃去毒性小的蛋白、多糖等又如传统汤剂挥发油逸出，而现代单独提取挥发油，其剂挥发油逸出，而现代单独提取挥发油，其毒性增强毒性增强中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点GLP的由来的由来1.19751.1975年，美年，美FDAFDA被批评对某药审查不严格，对此被批评对某药审查不严格，对此进行调查，发现致癌试验有问题进行调查，发现致癌试验有问题1 1）当技术员不在时，饲养员把对照和给药组混）当技术员不在时，饲养员把对照和给药组混淆了。

淆了2 2）对死亡动物处理不当，全部试验）对死亡动物处理不当，全部试验500500只动物，只动物，只对存活的只对存活的9696只做病理，可信性差只做病理，可信性差 1976 1976年制药企业联合会制定年制药企业联合会制定GLPGLP，之后发现频频，之后发现频频出现问题，记录不全，动物识别困难，数据任意出现问题，记录不全，动物识别困难，数据任意挑选19791979年生效，以法律的形式执行年生效，以法律的形式执行2.2.我国于我国于19931993年年1212月试行，月试行，19991999年施行中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点GLP的基本要求的基本要求1.合格的工作人员素质合格的工作人员素质2.合格的设备和设施合格的设备和设施3.健全的标准操作规程健全的标准操作规程4.严格的质量保证措施严格的质量保证措施（（1）良好的职业道德，）良好的职业道德，科学作风，相应的学科学作风，相应的学历；历；（（2）熟悉）熟悉GLP规范，规范，掌握并执行掌握并执行SOP；；（（3）及时准确记录，）及时准确记录，定期汇报；定期汇报；（（4）根据岗位着装；）根据岗位着装；（（5）定期体检。

定期体检中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（三）急性毒性试验（三）急性毒性试验n1.1.目的目的n(1)(1)推测新药对人的推测新药对人的急性毒性的强弱急性毒性的强弱n(2)(2)为为长期毒性长期毒性、三致等试验的设计提供、三致等试验的设计提供剂量选择剂量选择依据和有关毒性信息依据和有关毒性信息n(3)(3)推测受试药物毒性发生的推测受试药物毒性发生的速度和持续速度和持续时间时间中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点2.2.技术要点技术要点（（1）动物）动物①种类种类②年龄、性别、体重年龄、性别、体重③数量数量（（2）给药方法）给药方法①动物禁食动物禁食②给药途径给药途径中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点（（3 3）试验方法）试验方法①①半数致死量的测定半数致死量的测定②②最大给药量试验最大给药量试验③③近似致死量试验近似致死量试验（（4 4）试验结果的评价）试验结果的评价①①可靠性评价可靠性评价②②安全性评价：毒性强弱和类型安全性评价：毒性强弱和类型③③对临床的指导意义：探讨安全有效剂量；对临床的指导意义：探讨安全有效剂量；④④对长期毒性试验剂量的参考价值。

对长期毒性试验剂量的参考价值中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点(四四) 长期毒性试验长期毒性试验1.1.长期毒性试验的目的和意义长期毒性试验的目的和意义目的目的：：①①观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的毒性反应，毒性毒性反应，毒性量效量效的关系，主要靶器官毒性反的关系，主要靶器官毒性反应的应的性质性质和和损害程度及可逆性损害程度及可逆性等；等；②②实验动物能实验动物能耐受的剂量范围耐受的剂量范围，无毒反应的剂量、，无毒反应的剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围；毒性反应剂量及安全剂量范围；③③了解毒性产生了解毒性产生时间时间、持续时间、可能反复产生毒、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否性反应的时间、有否迟发性毒性反应迟发性毒性反应、有否、有否蓄积蓄积毒性或耐受性等毒性或耐受性等中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点n2.2.试验设计试验设计n试验周期试验周期n剂量剂量n指标的选择指标的选择 n恢复期观察恢复期观察 n资料的整理和结果的分析资料的整理和结果的分析中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点第七章第七章 新药临床研究的一般要求新药临床研究的一般要求n临床试验临床试验：是指任何一种有受试者参与的：是指任何一种有受试者参与的有计划的试验，目的是为寻求一种在相同条有计划的试验，目的是为寻求一种在相同条件下，对未来患者的一种最恰当的预防或医件下，对未来患者的一种最恰当的预防或医疗方法。

疗方法一、基本内容一、基本内容1.1.药物临床研究药物临床研究 (1) (1)临床试验临床试验 (2) (2)生物等效性试验生物等效性试验●●须经国家药监局批准须经国家药监局批准●●须执行须执行GCPGCP中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点2. 2.临床试验的分期：临床试验的分期：Ⅰ期期: :初步的临床药理学及人体安全性评价试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验 目的：目的：①①观察人体对新药耐受程度和药代动力学；观察人体对新药耐受程度和药代动力学；②②为制定给药方案提供依据为制定给药方案提供依据； Ⅱ期：期：治疗作用初步评价阶段治疗作用初步评价阶段目的：目的：①①初步评价药物的治疗作用和安全性；初步评价药物的治疗作用和安全性；②②为为Ⅲ期临床设计和给药剂量提供依据；期临床设计和给药剂量提供依据；Ⅲ期：期：治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段目的：目的：①①进一步验证药物对的治疗作用和安全性；进一步验证药物对的治疗作用和安全性；②②评价利益与风险关系，为药物获申请批准提供评价利益与风险关系，为药物获申请批准提供充分的依据充分的依据中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点ⅣⅣ期期：：新新药药上上市市后后由由申申请请人人自自主主进进行行的的应应用用研研究阶段。

究阶段目的：目的：①考察广泛使用时药物的疗效和不良反应；考察广泛使用时药物的疗效和不良反应；①评评价价在在普普通通或或特特殊殊人人群群中中使使用用的的利利益益与与风风险险关系；关系；③改进给药剂量等改进给药剂量等n3.受试例数受试例数nⅠ期：期：20-30nⅡ期：期：100nⅢ期：期：300nⅣ期：期：2000n生物利用度试验：生物利用度试验：19-25中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点二、临床实施前申请人的职责二、临床实施前申请人的职责1.1.确确定定临临床床研研究究的的负负责责单单位位、、主主要要研研究究者者及及参加单位，与其签定合同参加单位，与其签定合同2.2.提提供供受受试试者者知知情情同同意意书书样样稿稿和和临临床床试试验验研研究者手册究者手册3.3.提提请请临临床床试试验验机机构构伦伦理理委委员员会会对对临临床床方方案案的科学性和伦理问题进行审查的科学性和伦理问题进行审查4.4.承承担担临临床床研研究究所所需需要要的的费费用用向向临临床床免免费费提提供供研研究究用用药药和和对对照照用用药药对对临临床床研研究究用用药物的质量负有全部责任药物的质量负有全部责任。

中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点。