《2023年RCOG妊娠滋养细胞疾病管理指南》解读.docx

《2023 年 RCOG 妊娠滋养细胞疾病治理指南》解读(全文)2023 年 9 月，英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists , RCOG )公布了妊娠滋养细胞 疾病的治理指南，该指南为第 4 版前 3 版分别公布于 1999 年、2023 年和 2023 年现对其进展简要解读1 定义妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease f GTD )是 —组疾病的统称，包括属于癌前病变的完全性葡萄胎和局部性葡萄胎(也统称为水泡状胎块)；属于恶性病变的侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌 以及罕见的胎盘部位滋养细胞肿瘤( placental site trophoblastic tumour , PSTT )及上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumour , ETT )非典型胎盘部位结节(placental site nodule z PSN ) 的恶性潜能尚不确定假设有任何证据说明初治后GTD 持续存在，这种 状况属于妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia , GTN ),最常见的表现是持续性人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin , hCG )上升。

GTN 的诊断不需要组织学 确诊，而完全性葡萄胎、局部性葡萄胎、非典型 PSN、PSTT 及 ETT 则需要组织学确诊2 目的和范围本指南的目的是描述GTD 和 GTN 的临床表现、诊断、治理、治疗和 随访，此外，还对将来的妊娠结局和避孕给出了建议3 介绍和流行病学背景依据遗传学和组织病理学特征，葡萄胎可分为完全性和局部性葡萄胎完全性葡萄胎是父源性的二倍体，缺乏胎儿组织大多数〔75%-80% 〕 完全性葡萄胎为单精子复制的空卵受精，少局部〔 20% 25% 〕是双精子的空卵受精局部性葡萄胎通常〔90% 〕为三倍体，具有两组父系单倍体染色体及一组母系单倍体染色体几乎全部局部性葡萄胎都 发生于双精子单卵受精有时，葡萄胎也会消灭四倍体或嵌合体,但 并非全部的三倍体或四倍体妊娠都是局部性葡萄胎局部性葡萄胎通 常会有胎儿或胎儿红细胞局部性葡萄胎的诊断必需有滋养细胞增生 的组织病理学证据GTD 〔水泡状胎块、侵蚀性葡萄胎、绒癌、PSTT〕 在英国 并不常见，发病率为每 714 例活产中有 1 例英国 GTD 的发 生率存在种族差异，来自于亚洲的女性发病率高于非亚洲女性〔分别 为每 387 例活产中有 1 例和每 752 例活产中有 1 例〕。

GTD 的发生 率与年龄有关，在生育年龄的两端发生率较高，年龄＜15 岁者为每 500 例妊娠有 1 例，年龄＞ 50 岁者为每 8 例妊娠有 1 例但是,由 于报道时局部患者没有病理诊断或未能明确诊断,这些数据可能低于 GTD 的真实发病率， 尤其是局部性葡萄胎GTN 可能继发于葡萄胎、 非葡萄胎妊娠或活产，活产后GTN 的发病率约为 5 万分之一妇产 科医生可能平均每 2年只处理 1 个发病例在英国，有一项有效的 注册和治疗工程该工程患者的治愈率为 98% ~ 100% ,局部性葡萄 胎后 GTN 的化疗率为 0.5% -1.0% ,完全性葡萄胎后为 13% ~ 1 6% 临床医生应当意识到， 通过 GTD 中心进展持续治理，GTN 和 GTD 患 者会有更好的结局GTD 患者在GTD 中心注册是对其进展治理的最 低标准4 证据的鉴定及评价本指南是依照进展RCOG Green-top 指南的标准方法学而制定通过Cochrane 图书馆〔包括Cochrane 系统评价数据库、效果评价回忆 性摘要数据库[DARE ]和 Cochrane 比照试验中心登记册[CENTRAL ] 〕、EMBASE、MEDLINE 和 Trip 检索了 2023 年 1 月 至2023 年 6 月发表的全部相关文献。

使用相关的医学主题词〔MeSH 〕〔包括全部副标题和同义词〕搜寻数据库，并将其与关键字搜寻相结 合，搜寻词包括“滋养细胞肿瘤〔trophoblastic neoplasms/tumour 〕“ “滋养细胞疾病〔trophoblastic disease 〕““葡萄胎〔hydatidiform 〕“ 和“葡萄胎妊娠〔molar pregnancy 〕“,搜寻仅限于开展在人类的硏 究以及英 文文献此外，还使用一样标准在国家指南指导中心和国家 卫生与保健优化硏究院〔 NICE 〕中搜寻相关指南具体完整的搜寻策 略可查看支撑数据本指南给出的建议尽可能基于现有证据有 些缺乏证据的局部将突出显示并标注为“好的实践要点“有关证据评 估和建议等级的更多信息参见附录 1o5 匍甸胎的临床表现临床医生应留意葡萄胎妊娠的病症及体征最常见的表现是阴道不规则流血、妊娠试验阳性和特征性超声检查〔C 〕少见的表现包括妊 娠剧吐、子宫过度增大、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿 引起的腹胀［2023 年増］(V )极少数可消灭因肺部或脑部转移 病灶引起的咯血或癫痫发作［2023 年増］(U )阴道流血照旧是 葡萄胎妊娠最常见的病症约占临床表现的 60%。

尽管从 1996—2023 年，葡萄胎妊娠消灭临床病症的孕周有所下降(从孕 11 周降至孕 10 周)，但病症并未转变同期，仅表现为超声特别而无其他表现的患 者比例从 1%±升至12% ( 2+ )妊娠早期行超声检查可早期诊断出 葡萄胎Soto-Wright 等证明白近年来葡萄胎诊断的孕周不断下降， 从孕 1 6 周(1965—1975年)降至孕 12 周(1 988—1993 年)，再 降至孕 9 周(1994-2023 年)经组织学证明的大多数葡萄胎的超 声表现为流产或无胚胎妊娠一项硏究说明，清宫前葡萄胎的诊断准 确率随孕周的增加而增加，孕 14 周前为35% 40% ,孕 14 周后为 60%另一项进一步的硏究说明，在疑似稽留流产的孕妇中，超声检 查可准确识别出 56%的葡萄胎清宫术后常规检查妊娠组织物觉察， 清宫前未诊断出的葡萄胎及非典型PSN 的发生率为 2.7% ( 2+ )完 全性葡萄胎的超声特征包括孕 5 ~ 7 周的息肉样肿块，孕 8 周后绒毛 组织增厚囊性变以及无可识别的妊娠囊局部性葡萄胎表现为胎盘增 大，与空囊或延迟性流产相关的蜕膜反响引起的囊性转变使用这些 标准，完全性葡萄胎诊断的灵敏度为 95% ,局部性葡萄胎为 20%。

然 而，对于两者而言,阳性推想值均较低，完全性葡萄胎为40% ,局部 性葡萄胎为 22%几项回忆性硏究分析完全性和局部性葡萄胎的超声 特征后觉察，局部性葡萄胎的超声诊断需要更加细致这些争论报道 萄胎清宫后预防性应用抗D 免疫球蛋白〔V 〕对于完全性葡萄胎, 因其无胎儿局部，不管子宫大小如何，吸刮术都是去除子宫病灶的方 法此外，对于完全性葡萄胎而言,要避开使用任何药物行清宫术—项纳入 4247 例 GTD 患者的回忆性争论显示，与手术清宫相比，使 用 药物清宫后发生 GTN 且后续需要化疗的风险增高 16 倍另外,理 论上来讲，常规使用强力缩宫素药物有可能通过静脉系统发生栓塞以 及滋养细胞组织的播散，导致成人呼吸窘迫综合征，消灭类似于羊水 栓塞的表现以上这些理论也有临床实例的支持〔2+ 〕对于双胎妊 娠，一胎为非葡萄胎妊娠,另一胎为葡萄胎，如患者要求终止妊娠， 或者共存的胎儿死亡，这种状况下胎儿局部的大小打算了行吸刮术还 是行药物清宫〔2+ 〕药物清宫增加了清宫不全的可能性，而清宫不 全则增加了 GTN 治疗的风险，其中完全性葡萄胎为 13%~ 16% ,部 分性葡萄胎为 0.5% ~ 1%〔 2+ 〕。

目前，尚未觉察有公开发表的文献 评价 GTN 清宫时联合使用超声的作用然而，公认的观点为超声引导 下清宫可能是首选的手术方式未考虑到葡萄胎妊娠而行药物或手术 流产的患者，发生危及生命的 GTN 并发症的风险增加，且需要更多的 手术干预和化疗〔3 〕完全性葡萄胎的绒毛血管形成不良且滋养细胞 缺乏 D 抗原，这意味着完全性葡萄胎患者可以不需要预防性使用抗D 免疫球蛋白，而局部性葡萄胎则需要使用完全性葡萄胎可能难以在 清宫后很快就明确诊断，使得抗D 免疫球蛋白给药延迟所以，假设 完全性葡萄胎无法在清宫后 72h 内确诊，结合实际可考虑进展预防性 赐予抗 D 免疫球蛋白〔 4〕7.2 清宫前行子宫颈预备是否安全 在清宫前即刻行子宫颈预备 是安全的〔D〕在清宫前，用物理方法扩张子宫颈或前列腺素促子宫颈成熟都不会増 加进展为 GTN 的风险一项纳入 219 例患者的病例比照争论显示， 在清宫前促子宫颈成熟与化疗风险增高无关〔2+ 〕7.3 清宫时是 否可以使用缩宫素 阴道流血量过多可能与葡萄胎清宫术有关,建议由有阅历的医生操作〔V 〕在清宫完毕前不推举使用缩宫素输注〔V〕如在清宫前或清宫术中出血严峻，应尽快去除组织物，缩宫 素输注的必要性应权衡发生组织栓塞的风险〔U 〕。

葡萄胎清宫手术 可能会消灭大量阴道流血理论上来讲，常规使用缩宫素〔包括麦角 碱和米索前列醇〕有风险，可通过静脉系统造成栓塞以及滋养细胞 的集中这种状况可发生于正常妊娠，尤其是当子宫活动增加时，如 胎盘早剥，子宫肌层收缩可能使滋养细胞组织进入胎盘着床部位的静 脉系统， 这种组织集中可能使患者病情恶化，消灭肺栓塞和肺转移 但当术中发生致命性大出血或持续性出血时，可使用缩宫素〔4 〕 7.4 2 次手术什么状况下需要 2 次手术？何时进展？对于因阴道持续大量流血而消灭急性血流淌力学障碍的患者，尤其是超声检查 提示妊娠组织物残留时，通常需紧急行外科手术治疗［2023 年增］〔V〕 除紧急状况外，同 1 次妊娠在行 2 次手术前，最好应先询问 相o关 GTD 诊治中心〔D 〕患者消灭阴道持续大量流血且超声提示妊 娠组织物残留时，可能需要再次手术清宫当患者前次清宫疑似GTD 时， 也应行再次清宫当消灭急性血流淌力学障碍时，首选尽快手术处理，而延误治疗对病情不利有生育要求者，可考虑行球囊填塞和 子宫动脉栓塞以降低子宫切除的风险虽然栓塞术并不总能完全止血， 但能有效把握失血量阴道填塞压迫可以削减阴道转移引起的出血(4 )。

几项病例系列硏究觉察，在某些hCG < 5000 U/L 的病例行 2 次清宫术可能有效一项前瞻性口期临床试验显示，GTN 患者行 2 次 清宫术后有 40%的患者避开了化疗，且手术并发症低在初始治疗失 败的34 例 GTN 患者中，有 3 例在 2 次清宫后诊断完全发生了转变， 从葡萄胎变为 PSTT ( 3 )8 GTD 诊断中妊娠组织的组织学检查8.1 是否应对全部自然流产后的妊娠组织进展组织学检查 如在o妊娠的任何阶段均未觉察胎儿局部,推举对全部自然流产者通过药物 或手术处理得到的组织行组织学评估，以排解滋养细胞肿瘤(D ) 推举全部自然流产的患者在流产后 3 周行尿液妊娠试验［2023 年 増］(V ) 由于在自然流产时难以识别是否为GTD ,因此推举：(1 ) 自然流产者通过药物或手术处理得到的全部组织均应送病理检查2 ) 如组织物未送病理检查，则应在自然流产后 3 周行妊娠试验如妊娠 试验仍阳性，则应随访血hCG 水平以确保其处于下降趋势如血hCG 未下降，则应行超声检查以便进一步觉察妊娠组织,此时获得的全部 组织物均应送病理。