血管紧张素II受体拮抗剂合成.ppt
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血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂现临床应用的A II 受体拮抗剂主要为阻断AT1受体作用的药物降压作用良好，没有ACEI的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应1 1、特点及发展、特点及发展（（1）、沙拉新）、沙拉新Saralasin 2020世纪世纪7070年代年代IdentifiersCAS number34273-10-4PubChem6324663PropertiesMolecular formulaC42H65N13O10Molar mass912.05 g/mol（（2 2）、氯沙坦）、氯沙坦LosartanLosartan第一个上市（第一个上市（19941994年底在年底在瑞典）的选择性作用瑞典）的选择性作用ATAT1 1的的A II A II 受体拮抗剂受体拮抗剂口服吸收快，降压作用可口服吸收快，降压作用可维持维持24h24hSystematic (IUPAC) nameSystematic (IUPAC) name(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazol-5-yl)methanolimidazol-5-yl)methanolIdentifiersIdentifiersCAS numberCAS number114798-26-4114798-26-4ATC codeATC codeC09CA01C09CA01PubChemPubChemCID 3961CID 3961IUPHAR ligand IDIUPHAR ligand ID590590DrugBankDrugBankAPRD00052APRD00052Chemical dataChemical dataFormulaFormulaC C2222H H2323ClNClN6 6O O Mol. massMol. mass422.91422.91SMILESSMILESeMolecules eMolecules & PubChem& PubChem 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂（（3 3）、坎地沙坦）、坎地沙坦CandesartanCandesartan19971997年首次在日本上市的年首次在日本上市的强效强效ATAT1 1受体拮抗剂受体拮抗剂Systematic (IUPAC) name2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acidIdentifiersCAS number139481-59-7ATC codeC09CA06PubChemCID 2541IUPHAR ligand ID587DrugBankAPRD00420ChemSpider2445Chemical dataFormulaC24H20N6O3 Mol. mass440.45SMILESeMolecules & PubChem（（4 4）、）、伊伊贝沙坦沙坦 （（3 3）、替米沙坦）、替米沙坦 TelmisartanTelmisartan19981998年上市的年上市的AT1AT1受体拮受体拮抗剂，每日服一次，不良抗剂，每日服一次，不良反应总发生率低反应总发生率低 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂Systematic (IUPAC) name2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoic acidIdentifiersCAS number144701-48-4ATC codeC09CA07PubChemCID 65999IUPHAR ligand ID592DrugBankAPRD01247Chemical dataFormulaC33H30N4O2 Mol. mass514.617 g/mol2 2、分类、分类二苯四咪唑类二苯四咪唑类氯沙坦氯沙坦losartanlosartan、伊贝沙坦、伊贝沙坦Irbesartan Irbesartan 、坎地、坎地沙坦沙坦 CandesartCandesart 非二苯四咪唑类非二苯四咪唑类替米沙坦替米沙坦 TelmisartanTelmisartan、依普沙坦、依普沙坦 Eprosartan Eprosartan 非杂环类非杂环类缬沙坦缬沙坦ValsartanValsartan3 3、构效关系、构效关系芳香基的对位引入取代基有利于提高活性；取代基为苯环，则联苯最好；联芳香基的对位引入取代基有利于提高活性；取代基为苯环，则联苯最好；联苯苯3 3位有取代活性降低（空间位阻的影响）位有取代活性降低（空间位阻的影响）苯基上的取代基为酸性；在邻位具有口服活性，四氮唑取代羧基活性增强；苯基上的取代基为酸性；在邻位具有口服活性，四氮唑取代羧基活性增强；咪唑环可被其他氮杂环和氧化杂环取代，但咪唑环活性最好；咪唑环可被其他氮杂环和氧化杂环取代，但咪唑环活性最好；咪唑环上咪唑环上2 2位引入位引入C2-C6C2-C6组成的烷基、烯基、芳基；以组成的烷基、烯基、芳基；以n-n-丙基或丙基或n-n-丁基活性最丁基活性最高；高；4 4位最好有一个体积适当、具电负性的疏水基团；位最好有一个体积适当、具电负性的疏水基团； 如如Cl>Br>ICl>Br>I；；5 5位取代位取代基变化大，具有可形成氢键的小基团如醛、醇或羧基最好。
基变化大，具有可形成氢键的小基团如醛、醇或羧基最好 药物名称药物名称 每日剂量每日剂量( (mg)mg) 氯沙坦氯沙坦( (Losartan) 50-100Losartan) 50-100 缬沙坦缬沙坦( (Valsartan) 80-320Valsartan) 80-320 依贝沙坦依贝沙坦( (Irbesartan) 150-300Irbesartan) 150-300 坎地沙坦坎地沙坦( (Candesartan cilexilar) 4-16Candesartan cilexilar) 4-16 替米沙坦替米沙坦( (Telmisartan) 40-80Telmisartan) 40-80 埃普沙坦埃普沙坦( (Eprosartan) 400-800 Eprosartan) 400-800 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂4 4、合成、合成缬沙坦缬沙坦参考文献参考文献No.No.1574115741标题标题: :Acyl cpds.Acyl cpds.来源来源: :EP 0443983; JP 1992235149; US 5399578; US 5965592EP 0443983; JP 1992235149; US 5399578; US 5965592 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂缬沙坦缬沙坦参考文献参考文献No.No.242954242954标题标题: :Valsartan, a potent, orally active angiotensin II Valsartan, a potent, orally active angiotensin II antagonist developed from the structurally new antagonist developed from the structurally new amino acid seriesamino acid series来源来源: :Bioorg Med Chem Lett 1994,4(1),29Bioorg Med Chem Lett 1994,4(1),29 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂缬沙坦缬沙坦参考文献参考文献No.No.598419598419标题标题: :Carbon-14 labelling of Diovan(TM) in its valine-Carbon-14 labelling of Diovan(TM) in its valine-moietymoiety来源来源: :J Label Compd Radiopharm 2000,43(13),1245J Label Compd Radiopharm 2000,43(13),1245 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂替米沙坦替米沙坦参考文献参考文献No.No.1874318743标题标题: :Benzimidazoles, medicaments containing them and Benzimidazoles, medicaments containing them and process for their preparationprocess for their preparation作者作者: :Hauel, N.; Narr, B.; Ries, U.; Van Meel, J.; Hauel, N.; Narr, B.; Ries, U.; Van Meel, J.; Wienen, W.; Entzeroth, M. (Dr. Karl Thomae GmbH)Wienen, W.; Entzeroth, M. (Dr. Karl Thomae GmbH)来源来源: :DE 4103492; DE 4117121; EP 0502314; EP 0543263; JP DE 4103492; DE 4117121; EP 0502314; EP 0543263; JP 19923469781992346978 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂替米沙坦替米沙坦参考文献参考文献No.No.236063236063标题标题: :6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide 6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: Synthesis, angiotensin II receptor antagonists: Synthesis, biological activity, and structure-activity biological activity, and structure-activity relationshipsrelationships作者作者: :Ries, U.J.; Mihm, G.; Narr, B.; Hasselbach, K.M.; Ries, U.J.; Mihm, G.; Narr, B.; Hasselbach, K.M.; Wittneben, H.; Entzeroth, M.; van Meel, J.C.A.; Wienen, Wittneben, H.; Entzeroth, M.; van Meel, J.C.A.; Wienen, W.; Hauel, N.H.W.; Hauel, N.H.来源来源: :J Med Chem 1993,36(25),4040-51J Med Chem 1993,36(25),4040-51 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂埃普沙坦埃普沙坦参考文献参考文献No.No.153231153231标题标题: :1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylic acids: Potent 1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylic acids: Potent and selective angiotensin II receptor antagonistsand selective angiotensin II receptor antagonists作者作者: :Weinstock, J.; Keenan, R.M.; Samanen, J.; et al.Weinstock, J.; Keenan, R.M.; Samanen, J.; et al.来源来源: :J Med Chem 1991,34(4),1514-7J Med Chem 1991,34(4),1514-7 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂埃普沙坦埃普沙坦参考文献参考文献No.No.218817218817标题标题: :Potent nonpeptide angiotensin II receptor Potent nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. 2. 1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-antagonists. 2. 1-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylic acidsacrylic acids作者作者: :Keenan, R.M.; Weinstock, J.; Finkelstein, J.A.; Keenan, R.M.; Weinstock, J.; Finkelstein, J.A.; Franz, R.G..; Gaitanopoulos, D.E.; Girard, G.R.; Franz, R.G..; Gaitanopoulos, D.E.; Girard, G.R.; Hill, D.T.; Morgan, T.M.; Samanen, J.M.; Peishoff, Hill, D.T.; Morgan, T.M.; Samanen, J.M.; Peishoff, C.E.; et al.C.E.; et al.来源来源: :J Med Chem 1993,36(13),1880-92J Med Chem 1993,36(13),1880-92 血管血管紧张素素II 受体（受体（AT）拮抗）拮抗剂埃普沙坦埃普沙坦参考文献参考文献No.No.425578425578标题标题: :EprosartanEprosartan作者作者: :Merlos, M.; Casas, A.; Graul, A.; CastaMerlos, M.; Casas, A.; Graul, A.; Casta馿馿r, J.r, J.来源来源: :Drugs Fut 1997,22(10),1079Drugs Fut 1997,22(10),1079 。
