免疫缺陷病 中山大学 免疫学.ppt

免疫缺陷病Immunodeficiency disease, IDD范艳莹主 要 内 容o概 念：免疫缺陷病、原发性免疫 缺陷病和继发性免疫缺陷病 o一 般 特 点o原发性免疫缺陷病o继发性免疫缺陷病o治 疗 原 则概 念免疫缺陷病: 是免疫系统先天发育不全或 后天损害而使免疫细胞的发育/分化/增殖 和代谢异常,并导致免疫功能障碍所出现 的临床综合征原发性免疫缺陷病(Primary IDD)获得性免疫缺陷病(Acquired IDD)免疫缺陷病的特点p感染：死亡主要原因机会性感染，呼 吸道感染最常见p恶性肿瘤：主要是T细胞免疫缺陷者，白 血病、淋巴瘤p伴发自身免疫病：SLE、类风湿性关节炎p遗传倾向性：原发性免疫缺陷,约1/3常 染色体遗传，1/5为性染色体遗传一 原发性免疫缺陷病(PIDD)p概念：又称为先天性免疫缺陷病（ congenital IDD, CIDD)由于免疫系统遗传基因异常或先天性发育 缺陷导致的先天性免疫功能不全 p分类 ü原发性B细胞缺陷病 ü原发性T细胞缺陷病 ü原发性联合免疫缺陷 ü原发性吞噬细胞缺陷 ü原发性补体缺陷 （一）原发性B细胞缺陷oX-性连锁无丙种球蛋白血症o选择性IgA缺陷oX-性连锁高IgM综合征X-性连锁无丙种球蛋白血症 （X-Linked Agammaglobulinemia， XLA)特点X-性连锁隐性遗传B细胞数目减少或缺失血清中各类Ig明显降低或 缺失T细胞数量和功能正常出生6-9个月发病，反复化脓性感染Most common form of immunodeficiency选择性IgA 缺陷（Selective IgA deficiency）特点常染色体显性遗传或隐性遗传血清IgA降低，SIgA含量极低细胞免疫功能正常X-性连锁高IgM综合症（X-linked Hyper- IgM immunodeficiency, XHM)特点X性联隐性遗传，CD40L基因突变B细胞不能增殖和进行Ig的类别转换IgM增高，其他类型Ig缺乏X-性联高IgM综合症导致B细胞活化增殖障碍（二）原发性T细胞缺陷oDiGeorge综合征oT细胞活化和功能缺陷DiGeorge syndromeDiGeorge综合征先天性胸腺发育不全22号染色体部分区域缺失T细胞数目降低，缺乏应答B细胞数目正常，但TD抗原 刺激无法产生抗体患儿具有特殊面容DiGeorge 综合征HE染色切片胸腺淋巴结oT细胞膜分子表达异常或缺失CD3ε或γ链基因变异ZAP-70基因变异T细胞活化和功能缺陷（三）原发性联合免疫缺陷o重症联合免疫缺陷病X-性连锁重症联合免疫缺陷病 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷MHCI类分子或 MHCII类分子缺陷引起的SCIDo其他 SCIDoX性连遗传缺陷oIL-2Rγ链基因突变o患者T细胞和NK细胞 显著减少或缺乏oB细胞数量正常，功能 障碍X-性连锁重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷SCID 男孩SCID 裸鼠（四）补体系统缺陷o遗传性血管神经性水肿 C1抑制因子基因缺陷，补体经典途径过度激活o阵发性夜间血红蛋白尿 衰变加速因子（CD55）和CD59基因缺陷C1-inhibitor deficiency: angioedema（五）吞噬细胞缺陷o中性粒细胞数量减少 髓样干细胞分化发育障碍o吞噬细胞功能缺陷 白细胞黏附功能障碍 慢性肉芽肿：NADPH氧化酶基因缺陷慢性肉芽肿病（ CGD）NADPH氧化系统基因缺陷吞噬细胞杀菌过程受阻持续感染刺激肉芽肿形成二 获得性免疫缺陷病(AIDD)（一）概念和诱发因素概念：机体免疫系统发育完整，由各种后天因 素 (如营养不良，感染，肿瘤，创伤，药物， 老龄化等)引起机体免疫功能低下，导致继发 性免疫缺陷非感染因素感染因素：如HIV感染引起的AIDS（二）获得性免疫缺陷综合症（获得性免疫缺陷综合症（AIDSAIDS））人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)一种逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS ）AIDS的传播 传染源：HIV携带者和AIDS患者 主要传播途径：p性接触p静脉注射途径p输入或注射HIV污染的血液或血制品p母婴垂直传播《2007年全球艾滋病流行最新 报告》 “ 据估计，目前全世界艾滋病毒感染者总数 为3320万，感染艾滋病毒的成年人的数量 最近几年来一直呈稳定趋势，约占世界总 人口的0.8%，今年新感染艾滋病毒的人 数为250万，.因艾滋病导致的死亡人数 .为210万人。

联合国艾滋病规划署和WHO《艾滋病流行最新报告》(2006)1982 HIV随第8因子传入中国1983 HIV感染第一个中国公民1985 发现第一例艾滋病人1989 发现吸毒者感染HIV1994 发现供血者感染HIV中国艾滋病的流行情况中国艾滋病防治联合评估报告 2007 “中国现存70万艾滋病病毒感染者和病人中， 异性传播占40.6％，男男性传播占11.1％ 约50万感染者还没有被发现”AIDSAIDS统计统计——中国p三种传播途径并存吸毒和性传播是主要 途径，分别占37.0%和28.0%经性途径感 染呈上升趋势p艾滋病疫情进一步蔓延的危险因素仍然存 在感染者的流动、大量人口流动和性病 疫情上升等是造成艾滋病蔓延的重要因素 1、HIV分子结构pHIV有两型，基因结构相似，蛋白不同 ，HIV-1多见pHIV基因：两条相同的RNA，由结构基 因和调节基因组成pHIV蛋白：核心蛋白；包膜糖蛋白；酶人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的结构HIV--HIV--病毒病毒胞膜:来源于宿主两种糖蛋白: gp160 gp120 和 gp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧， 以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白HIVHIV－－病毒－－病毒特异性抗原p17: 内表面 - 豆蔻酸基团p9:与RNA相连的核蛋白p24:核壳体HIV-- HIV-- 病毒病毒• 多聚酶(逆转录酶)•整合酶•蛋白酶 酶HIV病毒结构及基因结构示意图o表达CD4抗原的细胞CD4+T细胞单核巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞2、AIDS的发病机制HIV感染的细胞（1）HIV侵入免疫细胞的机制HIV通过gp120结合CD4+T细胞CD4+T细胞数量减少，功能缺陷以CD4+T细胞为例：进入细胞CD4+T细胞是主要的靶细胞人 HeLa 细 胞转染CD4抗原的人 HeLa细胞没有感染感染HIV病毒进入CD4+T细胞CD4 抗原辅助受体CD4+T细胞HIV gp120结合CD4/辅助受体CCR5CXCR4CD4CD4 CD4HIVCCR5 CCR5趋化因子 突变CCR5CD4+T进入不感染HIV病毒进入CD4+T细胞(2)HIV的细胞损伤机制oCD4+T细胞：gp120和CD4结合，通过 多种机制损伤T细胞o巨噬细胞：是HIV的庇护所o树突状细胞：庇护及传递病毒oB细胞：可被多克隆激活oNK细胞:功能下降pCD4+T细胞：数量显著减少，功能严重受 损，CD4/CD8比值下降HIV直接杀伤靶细胞：ü病毒颗粒的出芽释放ü抑制细胞膜磷脂合成ü感染细胞与未感染细胞融合ü病毒增殖影响细胞生理功能ü感染骨髓CD34＋前体细胞HIV间接杀伤靶细胞：üHIV感染诱导细胞产生细胞毒性细胞因子ü识别病毒肽的CD8+T杀伤CD4+T细胞üHIV诱生抗体通过ADCC作用杀伤靶细胞üHIV编码的超抗原诱导靶细胞凋亡ü补体介导的溶解HIV诱导细胞凋亡：ügp120在细胞凋亡中的作用üHIV编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞 对Fas/FasL效应的敏感性p巨噬细胞：是HIV病毒的重要庇护所和运 输者。

p树突状细胞：也是HIV感染的重要靶细胞 和病毒的庇护所pB细胞：可被HIV多克隆激活，产生多种 自身抗体pNK细胞Figure 11-22NK cell function among AIDS patients (% cytotoxicity)(3)HIV逃逸免疫攻击的机制o表位序列变异与免疫逃逸o滤泡树突状细胞与免疫逃逸o潜伏感染与免疫逃逸RNA聚合酶 II 有较高的错误率：1:2,000-10,000HIV 基因组 9749 核苷酸因此每个新病毒至少有一个碱基突变因此每个新病毒至少有一个碱基突变! !每天有1%的病毒发生两个碱基的突变HIVHIV从感染患者到出现临床症状，病毒已从感染患者到出现临床症状，病毒已 发生很大变化发生很大变化逆转录病毒用宿主细胞的RNA 聚合 酶II 去复制它们的基因组3、HIV诱导的免疫应答p细胞免疫应答üCD8+T细胞应答üCD4+T细胞应答：Th1和Th2平衡失调p体液免疫应答ü中和抗体ü抗P24壳蛋白抗体ü抗gp120和gp41抗体4、AIDS的临床表现p急性期（4-8周)：急性病毒血症期，似感冒,CD4+T明显减少p无症状潜伏期（2-12年）：CTL和Ab使HIV受到抑制，HIV减少但仍在 淋巴组织复制.p症状期（2-3年）：出现AIDS相关症候群pAIDS发病期：机会感染；恶性肿瘤；神经症状,死亡（1）预 防国际上控制艾滋病流行的成功经验p健康教育p控制并切断传播途径推广避孕套使用规范性病治疗针具管理血液管理孕妇抗病毒治疗减少母婴传播p防止医院内感染5、AIDS的预防和治疗HIV医院内感染情况p 合胞体 细胞间传播 (体液中的抗体无效, 需要CTL)p 隐藏的表位p 病毒株多样性和高度变异性 (其抗体可与MHC II结合)抗抗HIVHIV疫苗疫苗（（2 2）治疗）治疗----抗抗HIVHIV的策略的策略p核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂p蛋白酶抑制剂高效抗逆转录病毒疗法(鸡尾酒疗法) ( (H Highly A Active A Anti-R Retroviral T Therapy,HAART)两种逆转录酶抑制剂+ 一种蛋白酶抑制剂6、AIDS的免疫学诊断oHIV抗原检测（P24）o抗HIV抗体的检测oCD4+T细胞的计数三 免疫缺陷病的治疗原则p抗感染p免疫重建：骨髓移植p基因治疗p免疫制剂：输入Ig或免疫细胞小 结o概念：免疫缺陷病、原发性免疫缺陷病和 继发性免疫缺陷病o免疫缺陷病的一般特征oAIDS的免疫学发病机制 o免疫缺陷病的治疗原则谢 谢！AIDS病人的临床表现扁桃腺肿大带状疱疹为什么为什么CD4+TCD4+T 细胞在消失细胞在消失? ? 穿膜病毒出芽导致细胞被破坏未感染的 CD4+T细胞Gp120 阴性细胞融合CD4+T细胞被破坏 合胞体形成被感染的 CD4+T细胞Gp120 阳性为什么为什么CD4+TCD4+T细胞在消失？细胞在消失？合胞体不具有 免疫应答功能细胞毒性 T 细胞杀伤CD4细胞 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用为什么为什么CD4+T CD4+T 细胞在消失细胞在消失? ? 游离的Gp120结合CD4 抗原，使没有感染的 CD4+T细胞看着象感染 细胞 补体介导溶解可以解释未感染HIV的 CD4+T细胞的丢失巨噬细胞可通过两种途径被感染巨噬细胞可通过两种途径被感染CD4Fc 受体HIV gp120 结合巨噬细胞 表面的CD4 抗原巨噬细胞通过Fc受体与抗 gp120 抗体病毒复合物中 的抗体的Fc段结合，发挥 调理吞噬作用将病毒摄取HIVgp120HIV抗-gp120。