艾滋病起源.docx

艾滋病起源艾滋病发源于非洲，1979年在海地青年中也有散发，后由移民带入美国1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathy associated virus，LAV)1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)1.HIV-1 起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。

1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2 依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图12)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ong terminal repeat，LTR)的RNA序列，长约634bpLTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)3个结构基因是gag、pol和envgag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。

pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用缺乏时，gag和env蛋白不能合成vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。

nef(4970～5043 bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4 表达，对HIV复制起负调节作用　　根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行中国流行的主要为HIV-1的A、B、B’亚型、C、E 五型，某些流行区还有B/C重组株3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4 细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合随后，病毒核心部分被注入胞质内。

尽管CD4 T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库部分CD4 T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体近年的研究发现，HIV-1感染CD4 和CCR5 巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白HIV-1侵入人体后，首先感染DC这一过程是借助于gpl20于DC-SIGN的特异性结合来完成的随后病毒被DC吞噬进入细胞内DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染在胞质内，HIV RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIV RNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。

并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV RNA和mRNA，并被转移至胞质HIV mRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒2.HIV-2 是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例最近发现HIV-2有不同株别差异存在HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。

所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强对热敏感，56℃，30min能灭活一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒二)发病机制基本病理 ：具免疫缺陷病的共同特点(a. 对感染的易感性明显增加;b. 易发生恶性肿瘤; c. 临床及病理表现多样化)(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。

A) HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态　　B) HIV感染引起的免疫抑制：HIV对CD4 细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏， 阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等T细胞的数量异常主要是CD4 辅助性T细胞的数量减少，当CD4 T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染但更重要的是B细胞功能的异常在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。

单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染与CD4 T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等C) HIV感染致CD4 细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种1)免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4 T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4 T细胞减少以至耗竭2)HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡当受染的CD4 T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4 T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。

3)细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。