2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导(全文).doc

２０２２　巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导（全文）研究证实斑块内巨噬细胞数量的增加代表了斑块的进展，而斑块内巨噬细胞数量减少则反映出斑块的消退影响斑块内巨噬细胞数量的因素都可以影响动脉粥样硬化的消退和逆转斑块内巨噬细胞的迁移是动脉硬化消退的特征，其受多种因素控制和调节Ｍ１　型巨噬细胞代表着动脉粥样硬化的进展，而消退斑块富含　Ｍ２　型巨噬细胞Ｍ２　型巨噬细胞富集于斑块表示斑块的消退，而　Ｍ１　型巨噬细胞促进动脉粥样硬化并促进斑块不稳定而　Ｍ２　型巨噬细胞促进组织修复和斑块稳定性在体外，Ｍ１　和　Ｍ２　型巨噬细胞的表型是可以相互转化，转化同样受到多种因素的控制功能性高密度脂蛋白（ＨＤＬ）颗粒浓度的增加可能是　ＡＳＣＶＤ　消退的重要因素，因为它们能够介导胆固醇流出、促进泡沫细胞迁移和诱导　Ｍ２　极化在小鼠模型中，淋巴系统被证明是胆固醇逆向转运的关键组成部分，有助于去除从斑块巨噬细胞中流出的胆固醇明确了上述影响巨噬细胞的因素就可以找到逆转　ＡＳＣＶＤ　的新靶点和新药物1 糖尿病损害斑块巨噬细胞炎症消退尽管降低心血管风险的治疗取得了进展，但糖尿病患者的　ＡＳＣＶＤ　风险以及相关的发病率和死亡率比无糖尿病患者高出　２～４　倍［１－２］。

值得注意的是，糖尿病不仅会增加心血管病事件，还会增加影响到巨噬细胞对ＡＳＣＶＤ　的消退或逆转［２］与临床数据一致，糖尿病小鼠的动脉粥样硬化消退受损，这是通过积极降脂后斑块巨噬细胞的数量和炎症状态来评估的［３－４］小鼠中的糖尿病还通过激活骨髓生成增加单核细胞增多症，　增强单核细胞浸润和斑块巨噬细胞含量，并削弱斑块巨噬细胞极化至　Ｍ２　状态［５］最近，研究提示提高了糖尿病小鼠功能性高密度脂蛋白（ＨＤＬ）的浓度，并确定了糖尿病患者接受降脂治疗后　ＨＤＬ　通过使　Ｍ１　型巨噬细胞转变为　Ｍ２　巨噬细胞表型和抑制异常骨髓生成，促使斑块逆转，从而克服了糖尿病介导的损伤［６－７］在逆转的背景下，提高功能性　ＨＤＬ　的有益作用归因于其胆固醇流出能力和抗炎功能—在糖尿病患者和小鼠中均失调的途径2 斑块巨噬细胞的靶向治疗即使有效降低胆固醇，许多患者仍会发生严重的心脏不良事件　ＦＯＵＲＩＥＲ　试验的数据强调了这一点，该试验表明，随机接受前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶／ｋｅｘｉｎ　９　型（ＰＣＳＫ９）抑制剂（联合他汀类药物治疗）的　ＡＳＣＶＤ　患者的中位　低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）达到　３０　ｍｇ／ｄｌ；在　２６　个月的中位随访期间，１０％　的患者仍然发生心血管事件［８］。

这些有效降低　ＬＤＬ－Ｃ　的数据以及其他试验表明，仅降低胆固醇不足以完全降低　ＡＳＣＶＤ　相关发病率和死亡率［９－１３］虽然　ＰＣＳＫ９　抑制剂可维持显著的　ＬＤＬ－Ｃ　降低，并可能导致　ＡＳＣＶＤ　消退，但消退的程度有限［１４］残余炎症风险已成为个体易患心血管事件的一种机制，即使在人类中进行积极的　ＬＤＬ－Ｃ　降低治疗［１５－１７］此外，即使在小鼠中，积极的　ＬＤＬ－Ｃ　降低在大多数情况下也不会导致病变的完全消退　［１８］事实上，如果在降低血脂水平的同时阻止巨噬细胞炎症的减少，则不会发生最　大的斑块消退［１８］结合降脂疗法，特异性靶向斑块巨噬细胞介导的炎症可能是减少残留炎症的可行选择人类和小鼠的心血管风险并加速斑块消退即通过促进巨噬细胞胞吐、迁移或极化至促分解表型来减少斑块巨噬细胞含量的疗法与较佳药物疗法相结合时可能具有有益的临床结果目前的临床前试验包括靶向递送　ＬＸＲ　激动剂以减少斑块巨噬细胞炎症和促进胆固醇流出（例如，Ｇｕｏ　等［１９］和　Ｙｕ　等［２０］）虽然　ＬＸＲ　通路激活的益处得到了认可，但临床前研究尚未在临床上得到很好的转化，因为合成的　ＬＸＲ　配体强烈激活甾醇调节元件结合蛋白　１，诱导高甘油三酯血症［２１］。

然而，最近，在体内显示了去甾醇和合成去甾醇模拟物特异性靶向巨噬细胞中的　ＬＸＲ　通路，对肝细胞的影响最小，提供了一种潜在的新治疗策略［２２］除了减少斑块脂质含量外，增加的胆固醇外流有望有利地影响巨噬细胞的炎症状态并增强其迁移能力［２３－２４］临床前和临床观察表明，斑块巨噬细胞重编程为抗炎　Ｍ２　表型将促进　ＡＳＣＶＤ　消退和斑块稳定发现用蠕虫衍生抗原（一种真核寄生虫，强烈诱导抗炎、免疫反应）治疗　Ｌｄｌｒ－／－小鼠可抑制骨髓细胞活化、斑块内炎症（ＴＮＦ－α、ＭＣＰ－１）并减少募集［２５］这些研究提出了一个有趣的假设，即蠕虫衍生成分或诱导　Ｍ２　极化的替代策略可能为介导　ＡＳＣＶＤ　消退和减少全身炎症提供新的机会［２６］在　ＡＳＣＶＤ　消退过程中，Ｍ１　和　Ｍ２　巨噬细胞的平衡转换，　Ｍ２　样巨噬细胞占优势代谢变化在确定病变中巨噬细胞表型中的作用以及这种变化如何响应降低胆固醇是一个热点研究领域进一步研究以破译导致斑块巨噬细胞代谢和表观遗传重编程的原因，以及促进或抑制体内巨噬细胞极化的因素（即线粒体功能、诱导型糖酵解抑制剂），可能会转化为促进　ＡＳＣＶＤ　消退的新治疗机会［２７－２８］3 疫苗介导的促炎免疫反应抑制斑块巨噬细胞和树突状细胞可作为抗原呈递细胞（ＡＰＣ）激活包括　Ｔ　细胞和　Ｂ　细胞在内的适应性免疫系统成员，ＡＰＣ－Ｔ　细胞相互作用的证据表明通过斑块中的免疫突触激活抗原特异性免疫［２９］。

斑块巨噬细胞与　Ｔ　细胞的相互作用越来越多地被认为可以改变巨噬细胞和斑块炎症，因为　Ｔ　辅助　１　型、Ｔｈ２　和调节性　Ｔ　细胞　（Ｔｒｅｇｓ）　分泌的因子可以不同地转变巨噬细胞表型［３０］Ｔｒｅｇ　可通过分泌抗炎细胞因子来抑制效应　Ｔ　细胞反应［３１－３３］，通过分泌　ＩＬ－１０　促进　Ｍ１　巨噬细胞向　Ｍ２　巨噬细胞的极化，并减少巨噬细胞脂质积累［３４－３５］Ｔｒｅｇ　对巨噬细胞表型的影响表明，促进内源性和抗原特异性　Ｔｒｅｇ　活性的疗法可以缓解斑块炎症在动脉粥样硬化的背景下，被确定为触发　Ｔ　细胞活化的主要抗原是氧化低密度脂蛋白（ｏｘＬＤＬ）［３６］、ａｐｏＢ－１００［３７］和热休克蛋白（ＨＳＰ）的表型　６０／６５［３８］通过平衡和抗动脉粥样硬化　Ｔ　细胞反应来解决　ＡＳＣＶＤ　和肽的抗原蛋白免疫研究目前仅限于临床前研究［３９－４０］然而，这种方法具有前景，因为与动脉粥样硬化相关的抗原已被证明可诱导抗原特异性Ｔｒｅｇｓ　并具有动脉粥样硬化保护作用［４１］这些研究乐观地表明，恢复对自身抗原的耐受性的疗法可能是一种可行的策略，可以降低　ＡＳＣＶＤ　患者的残余炎症风险，并通过将巨噬细胞极化到组织修复状态来促进　ＡＳＣＶＤ　消退。

4 小结糖尿病可以通过激活骨髓生成增加单核细胞增多症，　增强单核细胞浸润和斑块巨噬细胞含量，并削弱斑块巨噬细胞极化至　Ｍ２　状态而升高　ＨＤＬ　血浓度的药物可以通过使　Ｍ１　型巨噬细胞转变为　Ｍ２　巨噬细胞表型和抑制异常骨髓生成，促使斑块逆转，从而克服了糖尿病介导的损伤通过促进巨噬细胞胞吐、迁移或极化至促分解表型来减少斑块巨噬细胞含量的疗法与较佳药物疗法相结合时可能具有有益的临床结果目前的临床前试验包括靶向递送　ＬＸＲ　激动剂以减少斑块巨噬细胞炎症和促进胆固醇流出；此外，蠕虫衍生成分或诱导　Ｍ２　极化的替代策略可能为介导　ＡＳＣＶＤ　消退和减少全身炎症提供新的机会ｏｘＬＤＬ、ａｐｏＢ－１００　和　ＨＳＰ　６０／６５　可以触发　Ｔ　细胞活化，促进动脉粥样硬化进展恢复对自身抗原的耐受性的疗法可能是一种可行的策略，可以降低　ＡＳＣＶＤ　患者的残余炎症风险，并通过将巨噬细胞极化到组织修复状态来促进　ＡＳＣＶＤ　消退。