肺癌骨转移的治疗课件.ppt

肺癌骨转移的诊断与治疗,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,2006-8-20,背景资料,肺癌是最常见的恶性肿瘤，在全球许多国家，其发生率和死亡率均占恶性肿瘤的第1位 如2005年，美国的新发肺癌病例为17万，而死亡病例为16万在中国，由于环境污染、普遍吸烟、人口老龄化和城市化进程，肺癌的发生也呈现出逐年上升的趋势背景资料,肺癌容易向远处转移，骨骼是最常见部位之一据统计，约30-40％甚至更多的晚期肺癌出现骨骼转移同时，由于往往合并多处器官的侵犯，具有骨转移的肺癌患者生存期较短，中位生存期（MST）仅为6-7月，1年生存率约40-50％1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.,,,5-year world prevalence, thousands1,Incidence of bone metastases in cancers2,Median survival, Months2-4,,Myeloma,144,70 - 95,6 - 54,Renal,480,20 - 25,12,Melanoma,533,14 - 45,6,Bladder,1,000,40,6 - 9,Thyroid,475,60,48,Lung,1,394,30 - 40,6 - 7,Breast,3,860,65 - 75,19 - 25,Prostate,1,555,65 - 75,12 - 53,,,More lytic,,More blastic,恶性肿瘤骨转移的发生率,不同类型肺癌骨转移发生率,鳞癌 48％-70％ 溶骨性为主 腺癌 66％-70％ 溶骨多见，可见溶骨成分小细胞癌 40％ 常见成骨成分,病理类型 发生率 骨转移类型,,,,肺癌骨转移的类型,肺癌骨转移往往是溶骨性转移和成骨性转移同时存在。

据国内资料统计，肺腺癌骨转移的发生率可达66-70％，常见溶骨性转移，但也可见成骨性破坏；肺鳞癌骨转移发生率40-70％，以溶骨性转移为主，而小细胞肺癌骨转移成骨性破坏常见肺癌骨转移的诊断手段,X线平片和CT特异性高，常常作为诊断骨转移的参考标准，但其敏感性低，需要骨质破坏达1/3-1/2才能显示，出现时间晚于ECT 3-6月，甚至1年半 ECT对于骨转移诊断的灵敏度高，但其特异性差，常常有假阳性出现，特别对于单发病灶假阳性率更高肺癌骨转移的诊断手段,资料显示，在ECT上显示为单发病灶的肿瘤患者中，仅24.8%最终确诊为骨转移如ECT上显示为冷区、条索状时，阳性率较高（71％ vs 79％）由于其灵敏度高，能一次性全身显像，临床上常作为骨转移筛查手段，配合其他手段并结合临床得以确诊肺癌骨转移的诊断手段,MRI对骨转移诊断的灵敏度和特异性均高，但只能显示特定部位，临床上常用来对可疑部位进行确诊同时，由于其显示骨髓浸润，而大多数的骨转移癌均从骨髓浸润发展而来，故可在早期发现骨转移肺癌骨转移的诊断手段,近年来PET-CT临床应用增加，特别是在肺癌术前分期中的作用，其在肺癌骨转移中的作用也受到关注。

资料显示，PET-CT诊断骨转移的灵敏度及特异性均较99mTc-HMDP骨显像高，但18FDG-PET对成骨性病灶的灵敏度仅74%,低于99mTc-HMDP骨显像肺癌骨转移的诊断手段,曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547－551 Kato，Anticancer Res. 2005， 25(6C):4439-4444.,肺癌骨转移常见症状,剧烈骨痛 病理性骨折 脊髓压迫 骨关节活动严重受限 高钙血症,骨细胞生理学,骨组织在人的一生中始终处于动态平衡骨组织中成骨细胞和破骨细胞是最主要的维持骨骼内在平衡的两大类骨细胞 成骨细胞来源于骨祖细胞，主要功能为合成分泌类骨质并使其矿化，形成具有钙盐沉积的骨骨细胞生理学,破骨细胞则通过分泌一系列的酸性物质及蛋白水解酶，使骨盐溶解，有机质被消化，骨质破坏 成骨和溶骨在正常的生理过程中，是一个动态平衡过程，随着骨骼应力的改变以及人体生理情况的变化，不断地形成骨的重塑，来适应不断变化的力学环境的需要成骨细胞和破骨细胞功能和数量也在体液因子的调节下，形成动态平衡骨细胞生理学,核因子кB激活受体（RANK）及其配体（RANKL）之间的相互作用是关键因素。

成骨细胞可合成并分泌RANKL，其与破骨细胞前体表面的RANK结合，使破骨细胞前体进一步分化成具有溶骨活性的破骨细胞同时,成骨细胞能合成分泌护骨素（osteoprotegerin，OPG），其可与RANKL结合，封闭其功能骨细胞生理学,破骨细胞前体,,破骨细胞,活化,增殖,,,,,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,成骨细胞,,占据吸收空洞,,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,,,,动态平衡,,RANK—RANKL,OPG,H+,,肺癌骨转移的机理,肺癌细胞在骨基质内分裂、增殖及成熟时，分泌大量的细胞因子，如TNF、IL1、IL6、IL8、IL10、PTHrP以及RANK-L等，刺激破骨细胞活性，使骨质溶解，骨小梁塌陷； 同时，活化的破骨细胞以及溶解的骨基质释放大量细胞因子，如TGF-ß、PDGF、IGF（胰岛素样生长因子）等，反过来刺激肺癌细胞进一步分泌细胞因子，使破骨细胞进一步恶化，溶骨过程加剧，形成肺癌骨转移的恶性循环肺癌骨转移的机理,另外，许多肿瘤细胞，如前列腺癌、肺癌细胞等，常常分泌一些细胞因子，如uPA（尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂）、ET-1以及PDGF，这些细胞因子可能刺激成骨细胞，使其成骨的能力加强，形成病理性成骨。

成骨和溶骨活动的病理性增强，使其平衡打破，产生上述一系列临床表现骨转移机理—— 种子、土壤 和恶性循环,,+,+,,骨转移治疗的评价,由于骨转移病灶表现为溶骨、成骨或混合型，边界难以界定，且骨组织的修复是一个较长的过程，常用的实体瘤疗效评价指标难以衡量骨转移病灶的变化 结合其症状以及治疗方法，一个特殊的评价系统被用来判断骨转移治疗的效果，即骨相关事件（SREs）骨转移治疗的评价指标,骨相关事件( skeletal-related events , SREs)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症,肺癌骨转移SREs的发生率(%),Primary disease (length of follow up )Breast Myeloma Prostate Lung/Others Events (24 months) (21months) (24months) (21months) Total SREs 68 51* 49 48 Radiation to bone 43 34 33 34 Fractures 52 37 25 22 Hypercalcemia of malignancy 13 9 1 4 Surgery to bone 11 4† 4 5 Spinal cord compression 3 2† 8 4,,*Excluding hypercalcemia † 9-month data,,,,肺癌骨转移治疗手段,肺癌骨转移患者由于生存期短，同时骨痛剧烈，缓解骨痛是治疗的首要目标。

肺癌骨转移疼痛的治疗主要包括： ①止痛药物；②止痛性放疗；③化疗；④双膦酸盐治疗；⑤骨骼外科手术 双膦酸盐在缓解肺癌骨转移所致疼痛方面有着较大的优势手术,,化疗,化疗、放疗,放疗,双膦酸盐,,肺癌骨转移治疗手段,死亡,,确诊,,出现骨转移,,出现骨痛,,化疗,,骨痛缓解,,骨痛,骨痛缓解,,,放疗,止痛剂,,骨骼手术治疗：必要时,双膦酸盐类,双膦酸盐类为内源性焦磷酸盐的类似物，基本结构为P-C-P结构，碳原子结合R1及R2侧链，R2侧链决定双膦酸盐分子的抗骨吸收强度 R2侧链为直链烃时，为第1代双膦酸盐，包括羟乙膦酸钠、氯屈膦酸钠；R2侧链含氮原子为第2代双膦酸盐，抗骨吸收强度明显增加，如帕米膦酸钠；R2侧链上引入含氮杂环后抗骨吸收活性更强，为第3代双膦酸盐，如依班膦酸钠、因卡膦酸钠及唑来膦酸,双膦酸盐的基本结构及分类,第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类:R2侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环,双膦酸盐类,有学者根据其R2侧链是否含有氮原子，将其分为含氮双膦酸盐及不含氮双膦酸盐二者的作用机制有一定的区别随着其R2侧链的结构不同，其抗骨吸收的强度各异。

如将氯膦酸钠的作用强度作为1的话，第2代的帕米膦酸钠的作用强度是其20倍，而第3代的依班膦酸钠和唑来膦酸则高达857倍和16700倍静脉注射双膦酸盐后约70％进入骨骼，约30％以原型从肾脏排泄；口服双膦酸盐的生物利用度较低，仅有不到1％进入骨骼双 膦 酸 盐 分 类,Ibandronate、Zoledronic抑制GTP结合蛋白转录后的修饰,Clodronate细胞内代谢形成ATP 类似物累积,含氨基,不含氨基,,,,,,,,,,,,破骨细胞活性降低,Relative inhibitory potency in vivo, hypercalcemic rat,,,,,,,,,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,,,,,,10,0,10,1,10,2,10,3,,,,,,,,,,,,Zoledronic acid(16700),Risedronate,Ibandronate(857),Alendronate,Olpadronate,Pamidronate(20),Neridronate,Clodronate(1),Etidronate,Relative inhibitory potency in vitro, bone cultures,,,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,双膦酸盐类作用强度比较,双膦酸盐体内分布,双膦酸盐的作用机理,抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力； 诱导破骨细胞凋亡； 抑制破骨细胞的成熟分化； 促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭RANKL的作用； 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触。

双膦酸盐的作用机理,干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释放,打破骨转移恶性循环 直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵； 抑制肿瘤血管生成； 与某些细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应双膦酸盐抗骨转移癌 三大作用,缓解骨骼疼痛； 预防、减少或延缓SRE的发生； 改善生活质量双膦酸盐控制肺癌骨转移 癌疼痛,控制骨转移癌疼痛的方法,系统和局部抗肿瘤化疗 双膦酸盐类 三阶梯止痛药物 放疗（外照射、核素内照射） 外科手术 其他：中药,骨痛,组胺 缓激肽 P物质 前列腺素类 K+ ET TNF？ 神经生长因子 H+,。