利巴韦林滴眼液工艺验证方案.doc

利巴韦林滴眼液（8ml:8mg）工艺验证方案起草人： 年 月 日审核人： 年 月 日审核人： 年 月 日批准人： 年 月 日目 录1 引言2 目的3 验证对象4 验证时间5 验证小组成员及职责6 验证内容6.1 验证相关确认6.2 产品处方、处方依据及工艺流程6.3 生产工艺过程确认7 验证结果与评价8 再验证周期确认9 各种验证记录的空白样张1 引言利巴韦林滴眼液规格 8ml:8mg，批准文号为国药准字 H21021010，执行标准为《中国药典》2010 年版二部我公司新建滴眼剂厂房，并引进了先进的设备，各种生产条件都发生变更，因此在该产品正式投入生产前进行工艺验证2 目的利巴韦林滴眼液的制备工艺由称量、浓配、稀配、理洗瓶、盖塞清洗、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量通过对利巴韦林滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。

3 验证对象此次验证包括 3 个批次利巴韦林滴眼液，采用主要设备详见设备描述，按照《规范》要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位 SOP 连续生产 3 个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整4 验证时间从 20122 年 11 月 15 日-17 日月进行连续三批工艺验证5 验证小组成员及职责职 务 所属部门 姓 名 职 责组 长 生产技术部根据验证总计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证起草验证报告，对整个项目验证负责对验证过程进行组织、协调滴眼剂车间 对验证过程中的工艺执行情况进行指导、监督对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产质量部 QA 对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样组 员质量部 QC对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果供应仓储部 保证工艺验证过程中所需物料的供应设备部 保证验证过程设备正常运行及能源供应6 验证内容6.1 验证相关确认6.1.1 相关文件的确认文件名称 文件编号 存放地点人员进出一般生产区标准操作规程 生产技术部人员进出洁净区标准操作规程 生产技术部物料进入一般生产区标准操作规程 生产技术部物料进入洁净区标准操作规程 生产技术部一般生产区工作服清洁标准操作规程 生产技术部洁净区工作服清洁标准操作规程 生产技术部利巴韦林滴眼液工艺规程 生产技术部滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间称量岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间浓配岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间稀配岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂理洗瓶岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间盖塞清洗岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程 生产技术部滴眼剂车间包装岗位标准操作规程 生产技术部电子秤标准操作规程 生产技术部电子秤维护、保养标准操作规程 生产技术部配液系统标准操作规程 生产技术部配液系统维护、保养标准操作规程 生产技术部LP 自动理瓶机标准操作规程 生产技术部LP 自动理瓶机标维护、保养准操作规程 生产技术部GTX 滚筒式洗瓶机标准操作规程 生产技术部GTX 滚筒式洗瓶机维护、保养标准操作规程 生产技术部CMG 隧道式臭氧灭菌干燥机标准操作规程 生产技术部CMG 隧道式臭氧灭菌干燥机维护、保养标准操作规程 生产技术部SLX 内塞外盖清洗机标准操作规程 生产技术部SLX 内塞外盖清洗机维护、保养标准操作规程 生产技术部CYX 臭氧灭菌烘箱标准操作规程 生产技术部CYX 臭氧灭菌烘箱维护、保养标准操作规程 生产技术部YGX 全自动眼药水灌装机标准操作规程 生产技术部YGX 全自动眼药水灌装机维护、保养标准操作规程 生产技术部灯检机标准操作规程 生产技术部灯检机维护、保养标准操作规程 生产技术部GLT 立式高速自动贴标签机标准操作规程 生产技术部GLT 立式高速自动贴标签机维护、保养标准操作规程 生产技术部传递窗使用标准操作规程 生产技术部传递窗使用维护、保养标准操作规程 生产技术部洗衣机标准操作规程 生产技术部洗衣机维护、保养标准操作规程 生产技术部CG 型纯蒸汽灭菌柜标准操作规程 生产技术部CG 型纯蒸汽灭菌柜维护、保养标准操作规程 生产技术部澄明度检测仪标准操作规程 生产技术部澄明度检测仪维护、保养标准操作规程 生产技术部利巴韦林滴眼液中间产品检验标准操作规程 质量管理部利巴韦林滴眼液检验标准操作规程 质量管理部利巴韦林滴眼液中间产品质量标准 质量管理部利巴韦林滴眼液质量标准 质量管理部6.1.2 相关验证报告的确认本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行。

文件名称 文件编号 存放地点厂房设施验证管理规程 质量管理部滴眼剂车间厂房设施验证方案 质量管理部滴眼剂车间空调系统验证方案 质量管理部臭氧消毒系统验证方案 质量管理部压缩空气系统验证方案 质量管理部纯化水系统验证方案 质量管理部注射用水系统验证方案 质量管理部液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案 质量管理部LP-100 全自动理瓶机验证方案 质量管理部GTX 型滚筒式洗瓶机验证方案 质量管理部CMG 隧道式臭氧灭菌干燥机验证方案 质量管理部YGX 眼药水双针灌装机验证方案 质量管理部CXS-1 超声波清洗机验证方案 质量管理部CYX 臭氧灭菌烘箱验证方案 质量管理部GLT-A 型立式自动贴标机验证方案 质量管理部250L 浓配罐验证方案 质量管理部500L 稀配罐验证方案 质量管理部CG-0-24 纯蒸汽灭菌柜（3）验证方案 质量管理部CG-0-36 纯蒸汽灭菌柜验证方案 质量管理部臭氧消毒柜(3)验证方案 质量管理部6.1.3 人员培训情况确认确认项目 评价方法 结果生产人员培训查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训6.2 产品处方、处方依据及工艺流程处方（规格：8ml：8mg，计划产量：2 万支）序 号 原辅料名称 1000 ml 用量 16.6 万 ml 用量 备 注1 利巴韦林 1g 166g 折干折纯2 氯化钠 8.5g 1411g 3 苯扎溴铵溶液 2ml 332ml6.2.2 依据：《中国药典》2010 年版二部6.2.3 生产工艺流程原料饮用水 塑瓶 盖、塞纯化水注射用水D 级C 级B 级A 级用示意图描述如下：过滤粗滤浓配理瓶蒸馏反渗透精滤洗瓶 稀配精滤干燥灭菌加盖、旋盖、灌装灯检贴标签包装入库纸盒 包装箱成品化验洗塞、盖 中间体检验6.3 生产工艺过程验证方法按工艺规程规定批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。

按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目，制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结按同一生产工艺进行三批产品验证本验证方案对利巴韦林滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下：6.3.1 理洗瓶、塞盖清洗岗位6.3.1.1 操作过程6.3.1.1.1 理瓶、洗瓶：按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将塑瓶倒入理瓶机槽内，经理瓶机将理好的塑瓶传输至洗瓶机，通过洗瓶机进行纯化水及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的塑瓶进入臭氧烘箱进行干燥灭菌 6.3.1.1.2 洗内塞、外盖：按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将内塞、外盖倒入洗塞洗盖机槽内，通过洗瓶机进行及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的内塞、外盖进入臭氧烘箱进行干燥灭菌6.3.1.2 验证项目、验证方法及合格标准验证项目 验证方法 合格标准洗瓶水可见异物用 250ml 洁净取样瓶取洗瓶水 200ml，按可见异物检查法确认洗瓶水的可见异物，每一小时检查一次，连续检查三批无可见异物洗瓶水及压缩空气压力每半小时检查一次洗瓶水及压缩空气压力，连续检查三批。

注射用水压力≥0.15Mpa压缩空气压力≥0.30Mpa洗瓶效果取清洗后的塑瓶，分别灌注可见异物合格的注射用水，按可见异物检查法检查可见异物，清洗后的内塞放入可见异物合格的注射用水中，检查可见异物，每半小时检查 1 次，连续检查 3 批无可见异物，合格率臭氧灭菌效果随机取臭氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖，按微生物检查法检查，连续检查三批按《内包材质量标准》微生物或无菌要求6.3.1.3 取样方法在洗瓶开始后对洗瓶水可见异物、洗瓶水及压缩空气压力、洗瓶、洗塞、盖效果及塑瓶、内塞、外盖的臭氧灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批6.3.1.4 检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善检查结果见验证记录 16.3.2 配剂岗位6.3.2.1 操作过程按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序投料在浓配罐用全量 25%注射用水溶解、搅拌均匀，经钛滤棒粗滤后，将药液输送至稀配罐，在稀配罐内补水至全量，调 pH 值至 5.5-6.5，经 0.45μm 和 0.22μm 柱状过滤器循环过滤 20 分钟后，取样测定含量、pH 值，合格后精滤至可见异物检查合格，通过二级过滤、将药液输送灌装岗位。

6.3.2.2 验证项目、验证方法及合格标准平衡收率 记录、计算 98.0%～100.0%验证项目 验证方法 合格标准浓配量 计量加入 全量 25%的注射用水搅拌时间 计时 搅拌 15 分钟含量、pH值、颜色按利巴韦林滴眼液中间体质量标准检查药液的含量、pH 值、颜色，连续考查 3批利巴韦林滴眼液中间体质量标准存放时间 4 小时、8 小时、12 小时、16 小时 中间体质量标准可见异物用洁净取样瓶从取样点接取药液 200ml，依可见异物检查法检查，连续考查 3 批 无可见异物平衡收率 记录、计算，连续考察三批 95.0%～100.0%6.3.1.3 取样方法在配液过程中对温度、时间等关键控制点进行监控，配液结束后检查含量、pH 值、颜色及可见异物，合格后物料方可流入下道工序考察药液放置过程中 pH 值、含量变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批6.3.1.4 检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善检查结果见验证记录 2。

6.3.3 灌装岗位6.3.3.1 操作过程首先启动局百层流电源开关净化 30 分钟后开启灌装机启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位调整针头及装量，并检查可见异物，正常后方可连续操作，将检查合格的药液用灌装机灌装于 8ml 塑瓶中6.3.3.2 验证项目、验证方法及合格标准6.3.3.3 取样方法在灌装开始时和结束时各进行一次取样，之后按验证方法中规定时间间隔进行取样，可见异物及灌装装量每半小时检查一次，加塞、旋盖一小时检查一次6.3.3.4 检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，。