流行病学：06章 实验流行病学.ppt

实验流行病学实验流行病学Experimental Epidemiology 第一节第一节 概述概述 1 1、概念、概念实验实验：：人为控制研究条件人为控制研究条件实验流行病学实验流行病学：是指研究者根据研究目的，按：是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象照预先确定的研究方案将研究对象随机分配随机分配到到试验组和对照组，对试验组试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果处理因素的效果 James Lind（（1747年）：年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病预防坏血病Goldberg（（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：：美国洛克菲勒研究所的美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的及英国的Topley、、Wilson、和、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究等进行了动物流行病学的经典研究1946年：年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（（1946-1950年）：年）：百日咳菌苗的预防试验百日咳菌苗的预防试验1953年：年：美国美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验 简史2 2、实验流行病学研究的特点、实验流行病学研究的特点 （（1））属于属于前瞻性研究前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象，即必须直接跟踪研究对象 （（2）是）是实验法而非观察法实验法而非观察法，必须对实验组（以个体，必须对实验组（以个体 或群体为单位）施加一种或多种干预措施或群体为单位）施加一种或多种干预措施 （（3）研究对象必须是）研究对象必须是来自同一总体的抽样人群来自同一总体的抽样人群，研，研 究对象的究对象的分组必须采用随机分配原则分组必须采用随机分配原则 （（4））必须设立严格的平行的实验组和对照组必须设立严格的平行的实验组和对照组，两组，两组 研究因素之外的其它因素应均衡、可比研究因素之外的其它因素应均衡、可比3 3、实验流行病学研究的分类、实验流行病学研究的分类 临床试验（临床试验（clinical trial）） 现场试验（现场试验（field trial）） 社区干预试验（社区干预试验（community intervention trial））临床试验（临床试验（clinical trialclinical trial）） Ø 研究对象：研究对象：以病人个体为单位，包括住院和未住以病人个体为单位，包括住院和未住 院病人院病人Ø研究目的：研究目的：某种药物或治疗方法的效果检验和评价某种药物或治疗方法的效果检验和评价  现场试验（现场试验（field trialfield trial）） 也称人群预防试验也称人群预防试验研研究究对对象象：：以以人人群群个个体体为为基基本本观观察察单单位位，，可可以是正常人群或未患所研究疾病者以是正常人群或未患所研究疾病者研研究究目目的的：：一一般般在在高高危危人人群群中中进进行行，，以以评评价价预防措施的效果，属于第一级预防预防措施的效果，属于第一级预防社区试验社区试验 Ø 也称社区干预试验（也称社区干预试验（CITCIT））Ø 研究对象：研究对象：以人群作为整体以人群作为整体Ø 研究目的：研究目的：对某种预防措施或方法进行考对某种预防措施或方法进行考 核或评价核或评价Ø 设计模式：设计模式：同同““现场试验现场试验”” 一、明确实验研究目的 首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题： 第二节 实验流行病学研究的设计与实施 单纯单纯验证病因验证病因？？ 考核考核评价评价预防措施的预防措施的效果效果？？ 预防性预防性实验？实验？ 治疗性治疗性实验？实验？ 控制个体发病？控制个体发病？ 控制疾病流行？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题一次实验最好解决一个问题二、选择研究对象二、选择研究对象n根据研究目的选择研究人群，包括根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组实验组和对照组入选标准和排除标准入选标准和排除标准必须明确必须明确 选择的原则（以临床试验为例）选择的原则（以临床试验为例）u必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。

对照组的可比性u入选的研究对象应能从试验中受益入选的研究对象应能从试验中受益u尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象u尽可能不用孕妇作为研究对象尽可能不用孕妇作为研究对象u尽量选择依从者作研究对象尽量选择依从者作研究对象三、确定样本大小三、确定样本大小 影响样本大小的因素：影响样本大小的因素： • 干预措施实施前后研究人群中研究事件的发生率干预措施实施前后研究人群中研究事件的发生率 • 第第І型错误出现的概率型错误出现的概率α α • 第第ⅡⅡ型错误出现的概率型错误出现的概率β β • 单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 • 研究对象分组研究对象分组 公式：计数资料和计量资料公式：计数资料和计量资料四、随机化分组四、随机化分组实验研究的一个重要原则是：实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到随机分配研究对象到试验组或对照组中试验组或对照组中去，做到各组去，做到各组均衡、齐同、可比均衡、齐同、可比，，避免造成偏倚避免造成偏倚 A A 简单随机分组简单随机分组 优点是简单易行，随时可用缺点是当研究对象优点是简单易行，随时可用。

缺点是当研究对象 数量大的时候，难以作到数量大的时候，难以作到 B B 分层随机分组分层随机分组 优点是可以增加组间的均衡性优点是可以增加组间的均衡性 C C 整群随机分组整群随机分组 优点是比较方便，适用于大规模调查缺点是抽优点是比较方便，适用于大规模调查缺点是抽 样误差大样误差大实验组和对照组如何选择和分组是个关键问题实验组和对照组如何选择和分组是个关键问题 ① ① 对照组与实验组的基本条件要有均衡性对照组与实验组的基本条件要有均衡性 ② ② 两组成员的易感性要有可比性两组成员的易感性要有可比性 ③ ③ 两组成员感染疾病的机会要可比两组成员感染疾病的机会要可比 ④ ④ 两两组组发发现现病病例例的的方方法法、、诊诊断断标标准准、、措措施施等等各方面都要一致各方面都要一致 ⑤ ⑤ 对两组的调查应同样重视对两组的调查应同样重视 ⑥ ⑥ 最好用最好用““双盲法双盲法””处理实验组和对照组处理实验组和对照组五、设立对照五、设立对照意义：意义： 1、通过对照组可获得研究指标的数据差异、通过对照组可获得研究指标的数据差异 2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响影响干预结局的因素：影响干预结局的因素：A A 不能预知的结局不能预知的结局 B B 霍桑效应霍桑效应人人们们因因为为成成为为研研究究的的目目标标而而改改变变其其行行为为的的一一种种趋趋向向，，与与他们接受干预措施的特异性作用无关。

他们接受干预措施的特异性作用无关C C 安慰剂效应安慰剂效应某某些些研研究究对对象象，，由由于于依依赖赖医医药药而而表表现现的的一一种种正正向向心心理理效效应 D D 潜在的未知因素潜在的未知因素E E 疾病的自然史疾病的自然史A A 安慰剂对照安慰剂对照安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物相近B B 自身对照自身对照实验前后以同一人群作对比实验前后以同一人群作对比C C 交叉对照交叉对照在实验中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组在实验中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组给予干预措施，另一组为对照组，结束后两组对换，这给予干预措施，另一组为对照组，结束后两组对换，这样每个研究对象兼做实验组和对照组样每个研究对象兼做实验组和对照组D D 标准对照标准对照E E 互相对照互相对照六、盲法应用六、盲法应用n概念：概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果从而避免他们的行为和决定干扰试验结果n目的：目的：控制信息偏倚控制信息偏倚A A 单单盲盲（（single single blindblind））：：指指只只有有研研究究者者了了解解分分组组情情况况，，研研究究对对象象不不知知道道自自己己是是试试验验组组还还是对照组。

是对照组B B 双盲（双盲（double blinddouble blind）：）：研究对象和研究研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验来安排和控制全部试验C C 三盲（三盲（triple blindtriple blind）：）：不但研究者和研不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况分析的人员也不了解分组情况 在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法析及效果考核的指标和方法 在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析察目的整理分析 先进行统计描述，然后用先进行统计描述，然后用χχ2 2检验，检验，t t检验及保护检验及保护率等计算进行效果分析率等计算进行效果分析 第三节 研究资料的收集和分析偏倚的防止偏倚的防止A A 排除排除在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对于干预措施有在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对于干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，以及不符合标准的研究对象，都应排除。

以及不符合标准的研究对象，都应排除B B 退出退出是指研究对象被随机分配到实验组或对照组后，在实验是指研究对象被随机分配到实验组或对照组后，在实验过程中，由于种种原因而退出实验这不仅会造成原定过程中，由于种种原因而退出实验这不仅会造成原定的样本量不足，使研究工作效力降低，而且易产生偏倚的样本量不足，使研究工作效力降低，而且易产生偏倚原因包括原因包括不合格不合格、、不依从不依从和和失访失访 实验结果的分析方法实验结果的分析方法 同队列研究基本相同同队列研究基本相同 指标选择的要求指标选择的要求实验效果的主要评价指标和方法 （（1））不但用定性指标，并尽可能用定量指标不但用定性指标，并尽可能用定量指标 （（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度）测定方法具有较高的灵敏度和特异度 （（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受）要易于观察和测量，且易为受试者接受 实验效果的主要评价指标（评价治疗措施效果）实验效果的主要评价指标（评价治疗措施效果）（（1）有效率（）有效率（effective rate）） 治疗有效例数治疗有效例数 有效率有效率= 治疗的总例数治疗的总例数（（2）治愈率（）治愈率（cure rate）） 治愈人数治愈人数 治愈率治愈率= 治疗人数治疗人数×100%×100% 实验效果的主要评价指标（评价治疗措施效果）实验效果的主要评价指标（评价治疗措施效果）（（3）病死率）病死率 因某病死亡人数因某病死亡人数 病死率病死率= 某病受治疗人数某病受治疗人数（（4）生存率（）生存率（survival rate）） N年存活的病例数年存活的病例数 N年生存率年生存率= 随访满随访满N年的病例数年的病例数×100%×100%实验效果的主要评价指标（评价预防措施效果实验效果的主要评价指标（评价预防措施效果 ））保护率（保护率（protective rateprotective rate）） 对照组发病（或死亡）率对照组发病（或死亡）率-实验组发病（或死亡）率实验组发病（或死亡）率 保护率保护率= 对照组发病（或死亡）率对照组发病（或死亡）率效果指数（效果指数（index of effectivenessindex of effectiveness）） 对照组发病（或死亡）率对照组发病（或死亡）率效果指数效果指数= 实验组发病（或死亡）率实验组发病（或死亡）率 抗体阳性人数抗体阳性人数抗体阳性率抗体阳性率= 检查总人数检查总人数×100%×100%×100%第四节第四节 优缺点和注意的问题优缺点和注意的问题 优点优点Ø按照随机化的方法，将研究对象分为试验组按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，提高了可比性，能较好的控制研和对照组，提高了可比性，能较好的控制研究中的偏倚和混杂。

究中的偏倚和混杂Ø为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预过程和结局自始至终观察到底，通过和对照组比过程和结局自始至终观察到底，通过和对照组比较，最终的论证强度高较，最终的论证强度高Ø有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系预和多个结局的关系 缺点缺点Ø整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度大，在实际工作中有时难以做到度大，在实际工作中有时难以做到Ø受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以至会不同程度的影响实验结象代表性不够，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体果推论到总体Ø研究人群数量大，随访时间长，因此依从性研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价不易做得很好，影响实验效应的评价Ø由于研究因素是研究者为实现研究目的而施由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题。

加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题第五节第五节 实验流行病学研究应注意的问题实验流行病学研究应注意的问题l伦理道德（伦理道德（ethicsethics）问题）问题l可行性问题可行性问题l随机化分组和均衡性问题随机化分组和均衡性问题l报告研究结果要注意的问题报告研究结果要注意的问题研究实例研究实例—社区干预试验社区干预试验n最最为为常常见见的的人人群群实实验验研研究究是是预预防防接接种种和和药药物物预预防防的的效效果果评评价价伤伤寒寒疫疫苗苗自自18961896年年开开始始被被应应用用，，此此后后对对其其预预防防效效果果存存有有争争论论，，19621962年年南南斯斯拉拉夫夫伤伤寒寒委委员员会会报报告告了了在在人人群群中中预预防防实实验验结结果果后后，，才才首首次次肯肯定定了了其其预预防防效效果果受受试试者者随随机机分分三三组组，，第第一一组组接接种种伤伤寒寒石石炭炭酸酸死死菌菌苗苗，，第第二二组组接接种种伤伤寒寒乙乙醇醇死死菌菌苗苗，，第第三三组组未未接接种种为为对对照照组组结结果果伤伤寒寒石石炭炭酸酸死死菌菌苗苗组组和和对对照照组组的的罹罹患患率率有有显显著著差差异异，，伤伤寒寒石石炭炭酸酸死死菌菌苗苗组组与与伤伤寒寒乙乙醇醇死死菌菌苗苗组组之之间间伤伤寒寒罹罹患患率也有差异（见附表）。

率也有差异（见附表）石炭酸菌苗组石炭酸菌苗组 乙醇菌苗组乙醇菌苗组 对照组对照组 1954年接种人数年接种人数 1150312012711988发病例数发病例数 7 17 23 罹患率罹患率(1/万万) 6.1 14.1 19.21955年接种人数年接种人数 8595 8913 9200发病例数发病例数 2 6 8罹患率罹患率(1/万万) 2.3 6.7 8.9 病例数合计病例数合计 9 23 31 接种组与对照组伤寒罹患率比较接种组与对照组伤寒罹患率比较 社区干预试验： New-burgh -Kingston龋齿与饮水加氟试验 背景背景 美国纽约州的两个城市美国纽约州的两个城市New-burgh和和Kingston，，位位于哈德逊河畔，相距约于哈德逊河畔，相距约35公里，人口约公里，人口约3万左右，龋齿发病万左右，龋齿发病率相似于率相似于1945年在这两个城市进行了供水系统中加年在这两个城市进行了供水系统中加NaF预预防龋齿的社区干预试验（类实验）。

防龋齿的社区干预试验（类实验） 分组和干预措施分组和干预措施 由于人群无法随机分组，对由于人群无法随机分组，对New-burgh作为氟处理区作为氟处理区，于，于1954年年5月月2日开始在供水系统中加入日开始在供水系统中加入NaF，，把氟的浓度从原来的把氟的浓度从原来的0.15ppm提高到提高到1.2ppmKingston同同意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变，仍为，仍为0.05ppm 随访随访 在实验连续进行了在实验连续进行了10年以后，进行最终评价年以后，进行最终评价每个地区有每个地区有2000名左右的儿童接受牙科检查虽然临床名左右的儿童接受牙科检查虽然临床检查不是以检查不是以“盲法盲法”进行，但进行，但X线检查以及线检查以及X片的分配是片的分配是在州卫生部门随机进行的，读片的医生并不了解他读的在州卫生部门随机进行的，读片的医生并不了解他读的是来自上述哪个城市的片子是来自上述哪个城市的片子 评价指标评价指标 衡量龋齿发生率的指标之一是衡量龋齿发生率的指标之一是100个生成恒个生成恒齿中，龋齿、缺失齿或修补齿（齿中，龋齿、缺失齿或修补齿（DMF））的数目。

的数目☉☉在在6-9岁儿童组中，岁儿童组中， Kingston为为23.1，，New-burgh为为10.0，比，比Kingston相对下降了相对下降了57%New-burgh各年龄组儿童龋齿都下降，各年龄组儿童龋齿都下降，但在年龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童组但在年龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童组☉☉ 16岁年龄儿童的岁年龄儿童的DMF发生率发生率Kingston为为56.9，，New-burgh为为34.8，比，比Kingston下降下降41%☉☉实验中对氟化水的有害效应进行了观察，没有发现致畸牙、氟实验中对氟化水的有害效应进行了观察，没有发现致畸牙、氟中毒或斑釉中毒或斑釉☉☉比较了两市居民的健康状况，没有发现由于氟供水引起有关医比较了两市居民的健康状况，没有发现由于氟供水引起有关医学指标和生命统计指标的显著性差异学指标和生命统计指标的显著性差异☉☉伊利诺斯州的伊利诺斯州的Aurora地区的龋齿发生少，该地区水中天然含氟地区的龋齿发生少，该地区水中天然含氟量为量为1.2ppm在New-burgh和其它实施供水加氟地区龋齿发生率下和其它实施供水加氟地区龋齿发生率下降到与降到与Aurora地区相同水平。

地区相同水平 结果与评价结果与评价302010 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1945年5月2日后年数DME数1/100生成恒齿New-burgh 和 Kingston 6-12岁儿童生成恒齿中龋齿数（1944-1945）New-burghKingston。