TOC在线监测法规及对制药水系统的意义.pdf

1 TOC 监测的法规及对制药水系统的意义2 ChinaP 2005 版2010版3 ChinaP 2010 版在在《《中国药典中国药典》》2010年版附录增修订及科研项目任务表中年版附录增修订及科研项目任务表中的的《《拟增修订通用检测方法和指导原则拟增修订通用检测方法和指导原则》》第第20条中提到了条中提到了“清洁验证清洁验证”和和“制药用水中总有机碳测定法制药用水中总有机碳测定法”增订有关清洁验证的内容药典会制药用水中总有 机碳测定法进一步推行制药用水的在制药用水的在 线测定线测定，生产线上用制药 用水的药典标准拟参考 USP的近期版本组织有 研究能力并在水的测定上 有一定经验的制药企业进 行研究，拟订标准并进行 推广中检所江苏所、山东 所、北京所、 大连所、黑龙 江所、重庆所、 河北所、湖北 所、天津所、 青岛所4 市场热点－2010药典5 ChinaP 2010版6 ChinaP 2010版7 中国药典 2010版 关于TOC监控－18 中国药典 2010版 关于TOC监控－29 中国药典 2010版 关于TOC监控－310 中国药典 2010版 关于TOC监控－411 GMP 2010 关于TOC监控• 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 • 卫生部部务会议审议通过 • 自2011年3月1日起施行。

• 注射用水在GMP中： ? 98版GMP：4 摄氏度以下保温存放，48小时内 用不完去消毒72小时内必须用完 ? 2010新版GMP：注射用水采用70度以上保温循 环12 制药用水的质量标准制药用水的质量标准 新版中国药典关于制药用水的质量标准新版中国药典关于制药用水的质量标准，，除适当减少了某些化除适当减少了某些化 学检查项外学检查项外，，主要是增加了两项检查主要是增加了两项检查：：•（（1））电导率检查电导率检查：：用于控制各种阴阳离子的污染程度用于控制各种阴阳离子的污染程度•（（2））总有机碳检查总有机碳检查：：控制有机污染控制有机污染（（有机小分子有机小分子，，微生物微生物））上述两项的检测可对制水系统进行实时流程监控上述两项的检测可对制水系统进行实时流程监控引用自杜平华GMP培训教程 杜平华教授杜平华教授：：国家药典委员会微生物专业组委员、2010版《中国药 典》宣贯指定教师；2010版《中国药典》微生物限度与无菌检查的 编写与审定稿工作； 2010版药典三部无菌检查法的起草工作GMP 2010 关于TOC监控13 制药水系统制药水系统•回水的参数回水的参数：：温度温度、、电导率电导率、、TOC、、流量表流量表（（没有流速表没有流速表）） ，，这这4个个，，一定要测一定要测。

如果电导率与如果电导率与TOC超标超标，，就排就排放放，，不不 要再进要再进入系统入系统•纯化水纯化水：：电导率电导率，，pH，，NaNO2，，很多参数很多参数但最重要的但最重要的，， 是去离子是去离子，，去微生物去微生物（（什么直接体现什么直接体现，，TOC！）！）引用自盛国章GMP培训教程 盛国章盛国章：：国家药监局客座讲师国家药监局客座讲师、、工程师工程师曾在大连辉瑞制药、西 安杨森制药等外资企业担任工程管理负责人，主要从事厂房设计、 水系统、空调系统、计量等硬件设施的设计与确认GMP 2010 关于TOC监控14 水系统监测的应用水系统监测的应用15 典型水系统16 典型水系统给水 (gpm) 744120 7913317761776133211991199444107912011991199119911991079500UPW Return 5001579157915791500UPW Supply1000 79Primary (RO) Tank活性碳IXUPW Polish TankU.F.UV 254 nmUV 185 nmIWW脱气 仅半 导体Polish Mixed Bed IXUV 254 nmTOC 测试位置仅半导体反渗透反渗透给水塔主混床17 半导体去离子水• 一切都超低的• TOC (18 MOhm or , EP ,ChP 2010?过程检测, 控制, 和RTR—US FDA’s “Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century—A Risk-Based Approach”—US FDA’s Guidance: “PAT- A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance”(PAT-创新中的医药发展,制造,和质量保证的框 架结构)—US FDA’s Guidance: “Process Validation: General Principles and Practices” (pending)过程验证:总原则和实践( 未决)29 TOC 分属两种验证检测类型： 限度检测和定量检测PassFail> 500 ppb C 或EP 对RTR的要求是 不够的，至少必须也满足ICH Q2(R1)验证的要求• 如果TOC是用于显示过程趋势、变化、或用于过 程控制和检测表现指数，那么必须用ICH Q2（R1） 进行验证33 TOC 法定限度检测：小结规范的定义规范的定义重要事项重要事项主要缺点主要缺点• 经CFR, 211.194合法验证 • 对杂质法定限度检测的规范的分析流程 • 经USP验证 • 如用于RTR = 可供选择的检测方法• 红灯 – 对杂质来说是绿灯 • 是履行法定规范的最低 要求 • 必须符合现有使用的要求 • 必须按CFR 211.194 进行校验• 红灯 – 绿灯 = “失败的边缘” • 不能促进对 PAT/Process的理解 • 不是FDA/法定方法 • 在被检查是存在高风险重要论据重要论据: 211.194 (a)(2) - … “法定检测方法的适应性必须在使用的实 际情况下进行校验…除非他是可选方法.” USP - …“作为限度测定使用时解释仪器结果的指导性 文件.” FDA Guide for Inspection QC Laboratories (GFIQCL) … FDA 检查品控实验室的指导性文件(GFIQCL) “系统适应性实验不能单独作为方法验证.”PassFail> 500 ppb C) • 在许多公司会引起文化变革 • 对QA/QC 部门必须完全掌握知识重要论据重要论据: 211.110-… “必须建立控制流程来监测产出和验证过程 …” 211.160-… “如果仪器不能保证准确度和精度 …将不能使用.” PAT Guide - …“ 必须符合RTR 检测per 211.165.” 211.165 - … “检测方法的准确度, 特异性, 再现性将用 211.194来验证.” ICH Q2 (R1) …定量数据的 验证/校验PassFail35 为什么用TOC-RTR?• RTR的目的的目的：：对制造过程更加了解和更好的控制对制造过程更加了解和更好的控制1) 改进药品质量2) 改进质量保证3) 改进设备和过程控制4) 基于科学和风险改进对过程的了解5) 降低费用6) 达到现代规范的期望36 TOC 和 RTR：考量• 风险—连续测量, 降低水系统的风险—小心地选择好的TOC，轻率的选择将增加风险—失败的系统适应性或验证实验会将放行的水处于被 污染的风险中，需要可靠的系统适应性实验（SST）• 质量—自动化的生产过程增加可信度（减少错误）和测量 准确度。

它将极大地降低TOC的变化和超标（OOS） 的样品• 财务—从减少错误中降低成本，减少分析仪器的人力成本 ，减少取样，快速得到结果，改进对水系统的控制37 INTENDED USE OF ON-LINE INSTRUMENT SENSORF0R INFO. ONLYUP WATER FOR UTILITY USE•PRODUCT IMPACT X •PROCESS IMPACT XULTRA PURE WATER GENERATIONFEED WATERQC LAB RELEASE - CURRENT STATERELEASE REPORT RRRELEASE REPORT RRBATCH RECORD RRINSTRUMENTS OF RECORD QUANTITATIVE TEST VALIDATED PER ICHQ2R1Comparison of Permanent Installation (24D) to Sampling Point 15D-20-15-10-5051015203/17/2009 0:003/17/2009 12:003/18/2009 0: 003/18/2009 12:003/ 19/2009 0:003/ 19/2009 12:003/20/2009 0:003/20/2009 12:003/21/2009 0:00TOC Difference (ppb)TO C D iffe r e nceLower Limit 1U p per Limi t 1Lower Limit 2U pp er Limit 2REAL TIME RELEASE - DESIRED STATEUP WATER FOR PRODUCTION•PRODUCT IMPACT RR •PROCESS IMPACT RRUP WATER FOR CLEANING•PRODUCT IMPACT RR •PROCESS IMPACT RR XANALYZERREAL TIME RELEASE•PROCESS CONTROL•BECOMES INST. OF RECORD•PAT ALTERNATIVE METHOD•QUANTITATIVE TEST PER ICHQ2R1•CALIBRATION•VERIFICATION•ACC./PRECISIO N•LINEARITY•SPECIFICITY•ROBUSTNESS•LOD•LOQ•SYS. SUIT.•PROCESS MONITORING•NOT INST. OF RECORD•USP 643 VVVVVVVVVVV VVVV •LIMIT TEST PER ICHQ2R1 VVVVV•CALIBRATION•SYS. SUIT. ULTRA PURE WATER DISTRIBUTION38 TOC ANALYZERSTOC SENSORSTECHNOLOGYMEMBRANE CONDUCTOMETRIC DIRECT CONDUCTIVITYINTENDED USEMEASURES A CHANGE INDICATES A CHANGECONTROLS A PROCESS MONITORS A PROCESSPRIMARY MEASUREMENT SECONDARY MEASUREMENTCTQ - CRITICAL TO QUALITY FIO - FOR INFORMATION ONLYUSED TO SOLVE USED TO TROUBLESHOOTUSED TO VERIFY OR VALIDATE USED TO DIAGNOSEUSED TO MANAGE QUALITY USED FOR TRENDINGPERFORMANCEMORE ACCURATE LESS ACCURATEEXTREMELY SENSITIVE LESS SENSITIVEABSOLUTE MEASUREMENT RELATIVE MEASUREMENTGOOD STANDARDS PERFORMANCE POOR STANDARD。