抗菌药物作用机制.ppt

抗菌药物作用机制• 干扰细菌细胞壁的合成 • 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的屏障作 用 • 影响细菌蛋白质的合成，细菌丧失生长 繁殖的物质基础 • 影响细菌核酸代谢 • 其他常用抗生素的作用靶位• 作用部位 抗生素类别 • 细菌细胞壁合成 β-内酰胺类、万古、磷霉素、 • 环丝氨酸 • 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 • 类（咪 酮 氟 伊）、杆菌肽、 • 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 • 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 • 链阳菌素类、恶唑酮类 • 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 • 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素• 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶抗菌药物作用机制——干扰细 菌细胞壁的合成• 磷霉素---抑制细胞壁粘肽合成第一步 • 环丝氨酸—抑制细胞壁粘肽合成第一步 • 第一步—细胞质内完成， • 万古霉素—主要抑制细胞壁粘肽合成第 二步 • 杆菌肽—主要抑制细胞壁粘肽合成第二 步 • 第二步—在细胞膜内完成。

抗菌药物作用机制——干扰细 菌细胞壁的合成• ß-内酰胺类抗生素—抑制粘肽合成的第三 步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形 成坚韧的细胞壁 • 抑制内肽酶--中隔细胞壁合成，丝状体， 如氨苄西林 • 抑制糖苷酶--外周细胞壁合成，不能伸长 • 抑制内肽酶与糖苷酶，球形体，如阿莫西 林抗菌药物作用机制——干扰细 菌细胞壁的合成• ß-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞膜上 的青霉素结合蛋白(PBPs)• 如大肠杆菌有7中PBPs ， PBP1a， PBP1b（转肽酶）， PBP2（形状）， PBP3（分裂）， PBP4、PBP5、 PBP6（羧肽酶） 抗菌药物与细菌耐药性• 细菌耐药性从医院内向医院外扩散• 不仅引起医院内感染，而且引起社 区感染，如耐青霉素肺炎球菌， MRSA等• 原因？？？细菌耐药机制• 细菌耐药性的客观存在 • MRS MRSA MRSE MRCo NS • VRE • PRSP PISP • VRS VRSA VRSE • MDR-TB，MDR-GNB • 耐氨苄西林流感嗜血杆菌细菌耐药机制• 青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 • 金葡菌引起的医院感染增加 • 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 • 1960年，甲氧西林问世 • MRSA的出现 • VISA的出现细菌耐药机制• 一、产生抗菌药物灭活酶 • 二、抗菌药物作用靶位改变 • 三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物 不易进入 • 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 • 五、其他机制一、产生抗菌药物灭活酶• 1、 β-内酰胺酶 • 2、氨基糖苷钝化酶 • 3、氯霉素乙酰转移酶 • 4、红霉素酯化酶β-内酰胺酶• 革蓝阳性菌中葡萄球菌是产β-内酰胺酶 的主要致病菌。

水解青霉素类，胞外酶 ，可诱导，肠球菌少产酶• 革蓝阴性菌均可产生某些染色体介导的 β-内酰胺酶其中多数可水解头胞菌素 革蓝阴性菌产生的β-内酰胺酶远较革 蓝阳性菌多而广泛β-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP)• Class A (活性丝氨酸残基(P) • Class B (金属酶) (主要C) • Class C (丝氨酸残基在活性部位带aa • 序列/染色体介导)(C) • Class D (苯唑西林酶) (P)β-内酰胺酶的分类 1973(R & S) 根据染色体/质粒介导,pI,底物分5类• Class I 诱导或体质B-内酰酶 • Class Ⅱ 染色体介导 主为青霉素酶 • Class Ⅲ 质粒介导青霉素酶 头胞霉素酶 • Class Ⅳ 染色体介导青霉素酶 头胞霉素酶 • Class Ⅴ 水解苯唑青霉素及羧苄青霉素β-内酰胺酶的分类Bush1995• Group 1 头孢酶 CA- • Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 广谱酶CA+ • Group 2be 超广谱酶CA+ Group 2br 青霉素酶CA- + • Group 2c 羧苄青霉素酶CA+ • Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ - • Group 2e 头孢酶CA+ • Group 2f 非金属卡巴配能酶CA+ • Group 3 金属酶,卡巴配能酶CA- • Group 4 青霉素酶CA-ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)• 主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等 肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突 变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头 孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感 的β-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内 酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药 有关。

ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)• ESBLs的代表菌株 • 大肠埃希菌(主要) • 克雷伯肺炎杆菌(主要) • 黏质沙雷菌 • 弗劳地枸橼酸菌 • 阴沟肠杆菌 • 铜绿假单胞菌等ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)• ESBLs的靶抗菌素 • 头孢泊肟 • 头孢他定 • 头孢曲松 • 头孢噻肟 • 氨曲南TEM家族中的ESBL• β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-1E.coli 1963 0.1250.250.125 • TEM-2P.aerug 1969 0.1250.50.25 • TEM-13M.morga 1990 • Derivatives • TEM-3(CTX-1)K.pneu84326416 • TEM-4E.coli 1986323216 • TEM-5K.pneu 1987412864 • TEM-6E.coli 1987TEM家族中的ESBL• β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-7C.freundii1988 • TEM-8(CAZ-2)K.pneu1989 • TEM-9(RHH-1)K.pneu1987 • TEM-10/23K.pneu1989 • TEM-11K.pneu 1989 • TEM-12E.coli 1987 • TEM-14K.pneu 1990 • TEM-15/17K.pneu1990TEM家族中的ESBL• β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-16K.pneu 19904.025664 • TEM-18K.pneu 1990 • TEM-19E.coli 1990 • TEM-20-24K.pneu 88-90 • TEM-25S.mbandaka 1990841 • TEM-26K.pneu 1988 • TEM-27S.enterica 19890.56432TEM家族之外的质粒介导的ESBL• β-内酰胺酶 功能组 细菌株分离报告时间 •SHV-1 2b E.coli 1974 •SHV-2a 2be K.pneu1986 •SHV-3 2be K.pneu1986 •SHV-4 2be K.pneu1987 •SHV-5 2be K.pneu1987 •Shv-6 2be E.coli 1993 •OXA-10 2d P.aerug1978 •OXA-11 2d P.aerug1991 •OXA-14 2d P.aerug1991• PER-1 2be P.aerug1991头胞噻肟酶（CTX-M酶）• 重要的ESBLs类别与数量 • TEM 92 • SHV 37 • OXA 13 • CTX-M 20 • 其他 10头胞噻肟酶（CTX-M酶）• 对头胞噻肟水解能力强 • 对头胞他啶水解能力弱 • 被克拉维酸抑制 • 与TEM和SHV的同源性不到50% • 近10年世界各地报告 • 分CTX-M和Toho系列头胞噻肟酶（CTX-M酶）• 用E试验法和纸片协同法发现中国与北美ESBL检 出率的差异 • 北美 用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的 ESBL阳性率高于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸 的检出率 • 中国用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的 ESBL阳性率低于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸 的检出率 • 为什么存在差异？？？？头胞噻肟酶（CTX-M酶）• 北京 CTX-M-3 • 上海 CTX-M-3 • 杭州 CTX-M-3、14、9、15、22 • 广州 CTX-M-3、11头胞噻肟酶（CTX-M酶）• 在头胞噻肟酶流行的医院应该停止头胞 噻肟、头胞曲松一段时间 • 细菌室要作好药敏实验并总结通报 • 临床医师总结治疗产头胞噻肟酶细菌的 经验 • 重症感染、败血症、重症肺炎等如果选 用卡巴培南，在细菌学检查报告后，应 进行调整ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)• 怀疑ESBLs存在的临床证据 • 1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药 (若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也 应报告耐药) • 2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效 果不好 • 3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗 效果不好ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)• 产ESBLs细菌感染的治疗可以选择 • 亚胺培南、 • 阿米卡星、 • 酶复合制剂、如舒普深 • 头孢西丁、 • 喹洛酮类治疗 • 目前似以亚胺配能效果较佳染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)• 产生菌株 • 铜绿假单胞菌（100%） • 吲哚阳性变形杆菌（100%） • 肠杆菌属（80%） • 枸橼酸菌属（80%） • 沙雷菌属（80%） • 摩根菌属 • 普罗威登斯菌染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)• 产生机制 • 染色体AmpC基因突变• Ⅰ 型β内酰胺酶 • （通常产量较高）染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)• 染色体AmpC基因去阻抑活化 • （该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头 胞时被活化）• 编码产生Ⅰ 型β内酰胺酶 • 一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加 去掉抗生素后又减低至原来水平染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)• 诱导机制 • 内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细 胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎 片有胞外进入胞内，与AmpC基因上的阻 抑蛋白结合，使 AmpC基因去阻抑，启 动子活化，开始表达AmpC基因。

染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)• Ⅰ 型β内酰胺酶基因所处的位置 • 染色体（经典） • 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属 • • • 质粒（新近发现） • 大肠杆菌、克雷伯杆菌染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶 (AmpC酶)质粒介导的AmpC酶• 除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒 介导的AmpC酶来源：染色体上的Ⅰ 型 β内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大 肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临 • 床株获得质粒介导的AmpC酶 • 染色体上的基因来源于肠杆。