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7页艾滋病疫苗-概述 艾滋病疫苗,即艾滋病病毒(HIV)疫苗,它注射了便可以在一段时间内防止艾滋病(类似乙肝疫苗的原理)此疫苗在老鼠身上试验成功,但在人体身上试验失败,造成20多人感染艾滋病病毒HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具HIV(艾滋病病毒)为逆转录病毒,而逆转录酶缺乏校正修复功能,因而HIV的变异频率非常高,每一轮复制都会引入约10个碱基的错误高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体不同时期HIV的基因组都有较大差异,这就导致了从基因角度研制疫苗是非常困难的 艾滋病疫苗 - 概念及特征 疫苗是一种生物制品,是指用微生物或其毒素、酶、人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂HIV疫苗包括HIV灭活疫苗、HIV减毒活疫苗、亚单位疫苗、活载体病毒蛋白疫苗、DNA疫苗等 1、HIV灭活疫苗和HIV减毒活疫苗 在很多传染病的预防工作中,都采用了针对病原体的灭活疫苗或减毒活疫苗来实现预防疾病感染的目的,因为此类疫苗能够模仿具有生物活性的病毒,将整个病毒颗粒呈递给免疫系统,能引起广泛的免疫影响科学家们曾试图用同样的方法来预防HIV感染一些试验结果亦证明:这种疫苗注入体内,可使病人血清HIV抗原转阴,减慢疾病进展速度。
但有人对这种疫苗的安全性表示怀疑,担心这种疫苗引起感染,造成不良后果有研究表明: 用一株自然减毒的猴免疫缺陷病毒(SHIV)活毒株接种猕猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生猕猴中致病,但不能预防病毒感染至今难以证实HIV灭活疫苗能否有效的诱导机体产生细胞免疫应答许多研究人员希望通过删除对HIV的复制必不可少的基因来制备其变异缺陷株,使其在引起强烈免疫反应的同时又不会使人患上艾滋病,但还没有取得有效的研究成果 2、亚单位疫苗 亚单位疫苗即重组的病毒膜蛋白单体或多肽由一种或一种以上HIV蛋白的非传染性颗粒构成,有包装的逆转录病毒核酸序列,故安全性良好美国Vax Gen公司研制的重组gp120蛋白疫苗是唯一已进入人体Ⅲ期临床试验的HIV-1疫苗但该疫苗由于是单体重组蛋白,刺激产生的中和抗体谱较窄,抗HIV-1野生株的攻击力有限因此,为了提高该类疫苗的保护能力,需要继续研制接近天然HIV-1的重组糖蛋白以及近一步了解膜蛋白结构及免疫侵入机制 3、活载体病毒蛋白疫苗 将编码病毒蛋白的基因插入其他活病毒或细胞基因组中并用之感染动物或人体,使外源基因在宿主细胞表达,可产生对基因产物及载体的免疫应答。
活病毒载体包括痘苗病毒、杆状病毒和腺病毒等研究较多的是痘病毒疫苗痘病毒疫苗在感染宿主细胞胞浆中复制,无致癌性,此类疫苗可诱导机体产生细胞免疫和体液免疫且疫苗易于生产和保存但对其安全性问题仍应加以关注HIV感染导致机体免疫抑制,若载体在体内变异,威胁患者本身的生命已报道进入Ⅱ期临床试验的金丝雀痘病毒载体疫苗被证明可产生持久的体液免疫和细胞免疫应答因鸟类痘病毒在人的细胞中没有完整的复制周期,所以其安全性相对较好 4、DNA疫苗 DNA疫苗被称为继完整病原体疫苗和基因工程重组蛋白疫苗之后的第3代疫苗,即将插入并表达目的抗原基因之质粒DNA经各种转移途径转入机体细胞,借用宿主细胞的表达加工合成抗原分子1992年,Tang等首先经鼠皮肤直接接种编码外源蛋白的质粒DNA,发现这种免疫方式也能使机体产生抗体应答,证实“裸”DNA可以通过抗原表达作为免疫原裸露的质粒DNA注入机体后,可以进入细胞并持续表达外源蛋白,从而有效地激发体液免疫和细胞免疫它们在猕猴试验上的有效性已经得到证实,通常可以阻止SIV引起的AIDS通过这种直接体内注射的方法,免疫用蛋白质的抗原表位以一种能被宿主受体自然识别的方式产生出来,抗原肽的呈递与自然感染相似,这一特性对于构象型抗原表位引起的保护性免疫尤为重要。
这种疫苗兼有减毒活疫苗的有效性及亚单位疫苗的安全性,既像接种了活的病毒体一样可以不断表达抗原蛋白,又可方便的精选所需基因片段,激发理想的免疫应答这种疫苗由于可以在机体细胞内表达抗原且具有较好的免疫原性,可诱导体液免疫应答和较强的细胞毒反应,同时它又可以制成多价疫苗,易于改造以适应于流行毒株,并且易于制备和保存,特别适合于发展中国家基于以上种种优点,DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研制的热点,且已有HIV的DNA疫苗进入人体试验阶段 艾滋病疫苗 - 研究意义 艾滋病是一种全球性疾病,蔓延速度快,死亡率高自1981年首次发现艾滋病以来,HIV的感染在世界范围内迅速流行至2002年底世界上至少有193个国家和地区发现有HIV感染者死亡,且其仍以每天感染15000人的速度快速扩展,其中95%以上的HIV感染者生活在发展中国家,中国HIV感染人数现已超过100万已造成全球累计6000余万人感染,2000余万人死于AIDS,艾滋病在非洲是首要死亡病因,而在全球范围内则是第四大死亡病因HIV/AIDS的流行对社会和经济产生了极大的负面影响目前没有针对HIV的特效治疗方法,虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果,但用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制,不能彻底清除病毒,而且抗HIV药物价格昂贵,具有较严重的副作用,药物使用不当,也会诱发耐药株的产生。
因此,研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一HIV易感者通过接种艾滋病疫苗,发生免疫反应,从而产生对疾病的特异抵抗力,提高免疫水平,达到预防、治疗HIV的目的 大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染而发展成疾病,而不在于防止病原进入,但HIV则不同,因为即使很小量的感染都会导致AIDS,所以要求疫苗能产生高效价的中和抗体并有效地记忆,以清除所有进入的病毒以下几种现象表明艾滋病疫苗是可行的首先,HIV病毒株大多是单一型,这就为疫苗诱导免疫反应提供了机会另外,病毒有限制性结构和基因特征,从而可进一步改善保护免疫力的识别机制来源于高暴露但未感染者和长期无进展的免疫反应显示HIV疫苗的可行性在非人灵长类动物模型中有慢病毒感染受被动保护的例子同样证明HIV疫苗是可行的 迄今为止,全球HIV感染和AIDS日趋严重,抗HIV疫苗的研制也日益受到人们的重视,并取得了一些可喜的进展如今在HIV疫苗研制中比较现实的目标是制备出的疫苗能在初始感染时降低其感染水平,并在以后能有效控制病毒复制水平,以减缓临床病程进展随着人们对HIV的深入研究,HIV流行特点、流行株的克隆、测序和重配等基础工作的完成,以及HIV病毒本身生物学特性尤其是基因变异情况的阐明,将不断开发出新的更有效的疫苗,最终实现预防和治疗AIDS的愿望。
艾滋病疫苗 - 疫苗命运 一、命运多舛的HIV疫苗 最初,由VaxGen公司开发的疫苗AIDSVax,是HIV外膜糖蛋白gp120的重组体,虽然采用了乙肝疫苗的成功经验,但是在志愿者中进行的试验表明,该疫苗不能预防感染的发生,显然,AIDSVax不能诱导产生广谱的中和抗体还有一种组合疫苗,先给予基础剂量的vCP1521(一种重组的金丝雀痘病毒载体,SanofiPasteur公司开发),再同时给予加强剂量的病毒载体以及VaxGen公司的AIDSVax,从而可以既能诱导T细胞,又能诱导抗体的产生,这种疫苗目前正在泰国进行大规模的临床试验,其结果有望在2009年底公布 一种成功的疫苗,应该能同时诱导产生广谱的中和抗体以及细胞毒性T淋巴细胞由于前者还存在很大的困难,所以现在有几种研发中的疫苗是诱导细胞毒性T淋巴细胞的在非人类的灵长类动物模型中发现,这类的疫苗虽然不能预防感染,但是能控制病毒的水平,减少早期胃肠道相关淋巴组织中CD4+T细胞的破坏,并延缓疾病的进展此外,如果人类在HIV暴露之前就接种该疫苗,可能能够减低感染的程度,因为疫苗能够降低病毒的水平,而且,二代传播的风险也可能会降低。
但是有几点必须注意 首先,“T细胞疫苗”是否对人类的HIV有作用,尚未得到证明到目前为止,只有一种T细胞疫苗进行过人体试验,即Merck公司的MRKAd5HIV-1(gag、pol、nef)三价疫苗共进行了两项临床研究,第一项是STEP研究(临床试验注册号:NCT00095576),是在北美、南美、加勒比海和澳大利亚进行的;第二项是Phambili研究(NCT00413725),在南非进行的由于STEP研究的数据表明,该三价疫苗不能预防HIV感染,也不能降低接种疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平,所以两项研究均不得不提前中止出乎意料的是,对STEP研究中的数据进行析因分析还发现,接种疫苗者新发HIV感染甚至还高于安慰剂组接种者当中,HIV感染的相对风险最高的,是在入组时未割过包皮,而且先天性获得了病毒载体——腺病毒5的中和抗体的男性,而入组时割过包皮、没有产生腺病毒5中和抗体的,其HIV感染风险则没有明显的增加 此外,T细胞疫苗的免疫反应还因人而异,可能与HLA单倍型有明显的关联因此,T细胞疫苗可能增强人体对HIV的自然免疫反应,而这要取决于个体的HIV单倍型换句话说,此类的疫苗只对有“有利”HLA单倍型的个体有效。
第三,传统的病毒疫苗,比如脊髓灰质炎、天花、麻疹,能够保护接种者不发生感染,完全清除病毒,而且保护作用能够一直持续在人群中广泛接种,可以减少感染人群的数量以及感染的传播率即使只在易感人群中接种,也能大大降低感染的传播,这就是疫苗的群体保护效应但是,HIV的T细胞疫苗不能预防感染,只能通过减低病毒的水平来延缓疾病的进展,那么虽然二代传播的风险会降低,但不会阻断而且病毒复制在一定水平上仍然存在,HIV不可避免地会发生变异,从而最终仍会逃脱免疫的控制,增加二代传播的风险所以,任何一种T细胞疫苗的群体保护效应都是短暂的 第一个T细胞疫苗在控制感染风险或病毒水平方面的失败,迫使HIV疫苗的研发不得不重新寻找方向 二、研制成功希望渺茫 2008年03月03日据英国广播公司报道,HIV(艾滋病病毒)疫苗的研制工作已经有20年历史了,虽然科学家为此付出了艰辛的努力,但这个世人渴望的疫苗却迟迟不愿上场甚至有科学家称,疫苗研制成功的希望“非常渺茫”在参与疫苗研制工作中的所有科学家中,美国科学促进协会会长大卫巴尔的摩教授充当了一个领头羊角色巴尔的摩在接受媒体采访时向人们传递了一个令人沮丧的消息他表示,虽然一直在努力,但研制成功的希望却“非常渺茫”。
1984年,我们被告知这样一种观点:既然已经发现了这种病毒,那对抗它的疫苗一定就躲藏在角落里然而,与发现这种病毒时相比,我们几乎没有向前前进一步 有意思的是,虽然美国科学家给人一种灰心丧气的感觉,但世界其它地区的同行却还是信心十足牛津大学参与疫苗研制工作的昆廷萨坦塔教授便表示,保持一种现实的态度虽然十分必要,但取得突破仍可以很快成为现实他说:“当然了,我们可能永远也找不到一种对抗HIV的疫苗,但这并不意味着我们应该停止寻找的脚步一直以来,我们都在取得进步,虽然只是很小的进步,但任何时候,我们都无法预言会有什么科学发现 在过去的两个世纪,科学家研制出对抗各种病毒的疫苗,但HIV这种病毒绝对是一个难于战胜的对手它拥有很强的伪装能力,让人体的防御系统形同虚设;而为了免遭破坏,它们也一直处于变化状态这也就意味着,利用HIV一个可识别部分预先启动免疫系统的疫苗将无法发挥功效,即使它们以最快的速度进入人体也是如此 三、行进中的疫苗开发 人体为何不能在自然感染期间产生广谱的中和抗体,如果能够回答这一问题,将有助于开发有效的疫苗,诱导产生相应的抗体而且,通过疫苗诱导的免疫反应必须要比自然感染诱导的免疫反应更为强效。
