HBeAg阳性慢乙肝的临床实践与思考.doc

HBeAg 阳性慢乙肝的临床实践与思考中国医学论坛报 2013-10-24 分享作者 首都医科大学附属北京佑安医院 闾军应答指导治疗（RGT）策略，是指在慢性乙型肝炎干扰素治疗过程中，根据患者应答情况来指导治疗，临床上可以选择联合核苷（酸）类（NA）药物治疗或延长干扰素（IFN）治疗疗程等优化措施RGT 策略提高疗效、合理分配医疗资源基于 HBsAg 定量的 RGT 策略对于 HBeAg（+）CHB 患者的 RGT 策略，初始循证医学证据建议：PEG-IFN 治疗24 周，若 HBsAg＜1500 IU/ml，患者获得持续应答，则其实现 HBsAg 转阴可能性很大，应鼓励患者完成治疗疗程；若 HBsAg 为 1500~20000 IU/ml，应鼓励患者完成 48 周 PEG-IFN 治疗，并适当调整治疗方案，延长 PEG-IFN 的治疗时间；若 HBsAg＞20000 IU/ml，患者用 PEG-IFN 治疗获得应答可能性很小，应换用或联合应用 NAs 药物在以获得持久免疫控制为目标的前提下，临床实践中对 CHB 治疗追求更高的目标，RGT 策略的补充建议更具临床可操作性，具体为：IFN 治疗 HBeAg（+ ）患者 24 周时，如 HBsAg 定量下降至≤1500 IU/ml，继续治疗至 48 周；对治疗 48 周发生 HBeAg 血清学转换且 HBsAg 定量持续、明显下降至 250 IU/ml 以下者，可延长治疗至 72 周或更长，争取实现 HBsAg 清除；对 48 周仍未发生 HBeAg 血清学转换者，如治疗 24 周时，其HBsAg 定量下降至 1500~20000 IU/ml，亦可继续延长治疗至 72 周。

个体化调整治疗方案增加患者获益在临床治疗过程中应用 RGT 原则，常为 HBsAg 和 HBeAg 定量越低，早期应答越快，取得治疗成功的机率越高但具体治疗方案仍须根据患者具体情况个体化调整，可使更多患者能够实现 HBV 感染有效的持续免疫控制，甚至达到功能性治愈，从而使慢乙肝患者能够摆脱长期用药的痛苦和用药安全性问题的困扰，改善患者生活质量对于应答不佳的患者，遵循 RGT 原则及时调整治疗方案，联合应用或换用 NAs 药物治疗，可增加患者获得持续应答的机会，还可合理有效地分配医疗资源，减轻患者不必要经济负担，以达到对 HBV DNA 的长期有效抑制为目标，减少乙肝相关并发症的发生，降低复发率和耐药发生率RGT 治疗 HBeAg 阳性慢乙肝患者的思考合理应用 RGT 策略可提高免疫控制率目前，用于治疗 CHB 的药物主要是 IFN 和 NAs 药物NAs 药物直接作用于 HBV，可使多数 CHB 患者获得病毒抑制，但 HBsAg 消失率和血清学转换率低 IFN 同时具抗病毒和免疫调节作用，但仅能使约 1/3 的 HBeAg（+ ）CHB 患者获得持久免疫控制对于应答不佳的患者，其仍面临着长期乃至终身治疗的困境。

通过 IFN 和 NAs 药物联合治疗或延长疗程能使患者的持久免疫控制率提高 10%~20%与 HBeAg（- ）CHB 患者相比，HBeAg（+）者 IFN 治疗后获得的持久免疫控制率更高因此，对 HBeAg（+）CHB 患者，合理灵活运用 RGT 策略，可争取使此类患者获得的持久免疫控制最大化，甚至 HBsAg 清除，达到治疗的理想终点自身免疫系统助力持久病毒控制HBV 是高度依赖宿主机制进行复制的病毒（如转录、翻译及病毒的分泌等过程）为形成慢性感染，病毒利用各种策略逃逸宿主免疫系统的杀伤HBV 对天然免疫的逃逸可导致机体慢性 HBV 感染，其中 T 细胞功能失调可能是 HBV 感染慢性化的关键原因，而乙肝自然史研究表明感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，如围产期感染的 HBV 患者，90% 将发展成慢性感染，而 5 岁以后感染者仅为 5%~10%发展成慢性感染临床实践发现在 CHB 患者中，少部分患者可自然痊愈，说明宿主能通过自身免疫系统产生持久病毒控制临床研究也表明 HBsAg 消失或血清学转换的患者，其 HBV 特异性T 细胞反应可以恢复，提示 CHB 病程 T 细胞功能不良是可逆的。

cccDNA 清除和 HBsAg 血清学转换是治疗目标近期有研究报道，NAs 药物和 IFN 联合治疗 HBeAg（+）CHB，NAs 药物可抑制HBV，而 IFN 则可使机体免疫系统快速活化，同时应用 RGT 策略可筛选出可能获得持久免疫控制的优势患者事实上，慢性乙肝的治疗过程是机体获得免疫恢复和免疫重建的过程对 HBV 感染的生命周期深入了解发现，肝细胞内共价闭合环状脱氧核苷酸（cccDNA）的存在是临床上治愈 CHB 的关键障碍HBV 感染的肝细胞中新形成的cccDNA，可在 NAs 药物治疗过程中得到有效的阻断或抑制，但其内已存在的 cccDNA 池，却很难被 NAs 药物清除，因为 NAs 药物作用于逆转录病毒过程中 cccDNA 合成的下游NAs 药物能够阻断新病毒组的产生，但是不能抑制病毒 mRNA 的转录、病毒抗原的翻译和分泌换言之，患者的抗原血症可独立于病毒血症存在，或病毒血症被抑制后仍可产生抗原血症因此，能治愈慢性乙肝的方案须能影响 cccDNA 池或者通过增强机体免疫应答，进而达到对病毒复制的持久控制目前在遵循 RGT 原则的基础上，经有效恢复抗病毒 T 细胞免疫应答的治疗策略是值得探索的。

当前从理论和患者的实际需求出发，迫切需要新的治疗方法和策略，以达到CHB 治疗的理想有限疗程和功能性治愈目标因此，未来无论是针对病毒还是宿主相互作用新型药物和治疗策略，都将会指向cccDNA 的清除和 HBsAg 的血清学转换知识链接》》》经典病例：遵循 RGT 策略实现持久免疫控制病例资料一般情况 患者男性，37 岁，已婚发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg ）阳性 20 余年，乙肝病毒 e 抗原（ HBeAg）、乙肝病毒核心抗体（ HBcAb）阳性期间患者不定期检查，肝功能基本正常近两年来，患者丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）反复波动升高，伴乏力，休息后可缓解无乙肝家族史，无抽烟史，偶尔饮酒检查结果 体重正常，无明显阳性体征 HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA 4.65×107 IU/ml，ALT 248.1 U/L，AST 171.5 U/L，总胆红素（ TBIL）7.5μmol/L血常规、血糖、血脂、自身抗体和甲状腺功能检查均正常，HBV 基因型为 C 型诊断与治疗 诊断为“HBeAg（+ ）慢性乙型肝炎（CHB）”选择皮下注射聚乙二醇干扰素（PEG-IFN） 180 μg/w 48 周方案治疗，并遵循 RGT 策略进行调整，期间各检测指标如表。

治疗 24 周，HBsAg 定量下降至 514.6 IU/ml，下降幅度超过 2 logIU/ml，同时 HBV DNA 也降至 214 IU/ml，根据 RGT 原则，继续治疗至 48 周治疗结束时，患者获得HBeAg 血清学转换，同时 HBsAg 定量下降至 25.96 IU/ml，遂延长 PEG-IFN 治疗至 72周停药随访 24 周，患者获得 HBsAg 血清学转换，产生乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）■ 点评本病例的治疗遵循 RGT 原则，并根据患者实际情况进行灵活应用基线评估时，综合考虑患者年龄较轻，近两年 ALT 反复升高，既往无乙肝家族史，无糖尿病等其他疾病史，因此考虑应用 PEG-IFN 治疗经过 24 周治疗后，患者应答较好，据此判断 48 周时患者可能产生良好预期结果，因此鼓励患者继续治疗，并积极处理药物副作用等，增加患者依从性患者顺利完成 48 周疗程治疗 48 周发现通过前期治疗，患者出现 HBeAg 血清学转换，且其 HBsAg 定量一直持续下降，48 周时降至 25.96 IU/ml，故再次建议患者完成 72 周治疗患者得到鼓励后继续治疗，最终获得持久免疫控制，达到理想的 HBsAg 清除及 HBsAb 产生。

HBeAg（+）CHB 患者的个体化治疗可简单分为治疗前基线指导治疗和治疗中 RGT策略医生可根据患者具体情况和需求，参考可能影响治疗应答的因素如年龄、性别、肥胖、胰岛素抵抗、感染时间、ALT 水平、病毒基线水平、基因型、肝脏组织病变情况等，灵活应用基线指导评估，选择适合 IFN 治疗的患者，通过治疗 24 周 HBsAg 定量变化判断预后，并根据评估结果及时调整后续治疗方案，是运用 RGT 策略指导治疗成功的关键。