大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病耐受性临床研究.doc

1大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞 白血病耐受性临床研究作者：韦润红，赵国兴，陈疏敏，程志【关键词】 甲氨蝶呤;儿童;急性淋巴细胞白血病;亚叶酸钙;耐受性［摘要］目的: 观察大剂量甲氨蝶呤（MTX）连续 24h 持续静脉输注治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床耐受性 方法: 72 例次急性淋巴细胞白血病患儿进行大剂量甲氨蝶呤连续 24h 持续静脉输注，第 36h 亚叶酸钙解救，检测 36h、48h、72h MTX 血药浓度，观察不良反应发生率 结果: 不良反应表现为消化道症状、肝功能损害和Ⅰ°～Ⅱ°白细胞减少、Ⅰ°～Ⅱ°口腔粘膜损害，无严重不良反应发生92.5%的患儿 72h MTX 血药浓度0.1μmol.L 结论: 大剂量 MTX 加亚叶酸钙解救治疗儿童急性淋巴细胞白血病，耐受性较好个别患儿出现排泄延迟，通过监测 MTX 血药浓度，增加亚叶酸钙解救次数，可防止严重不良反应发生 ［关键词］ 甲氨蝶呤;儿童;急性淋巴细胞白血病;亚叶酸钙;耐受性The clinical study on the tolerance of the high-dose methotrexate in the treatment of the children with acute lympho-blastic leukemia［Abstract］ Objective:To observe the tolerance of high-dose methotrexate（HD- MTX）infused intravenously for24h in the treatment of the children with acute lymphoblastic leukemia（ALL）.Methods:HD-MTX was infused for24h in72cases of children acute lymphoblastic leukemia and fol-lowed by calcium folinate（CF）for rescue at the36th hour，and then at the36th，48th，72nd hour，the blood medicine concentration was exam-ined and the incidence rate of the side effects observed.Results:The advers reaction appeared as digestive tract symptoms，the liver function dam-aged，the white blood cell reduced forⅠ°～Ⅱ°and the oral mucosal diseases forⅠ°～Ⅱ°，without other serious adverse reactions.The children with blood 2medicine concentration of MTX of92.5%at the72nd hour were less than0.1μmol.L.Conclusions:The tolerance of HD-MTX in addi-tion to the CF in rescuing and treating the children with ALLwas good，though a few children appeared the excretion retarded.Through monitoring the blood medicine concentration of MTX and increasing the times of CF，the serious advers reaction can be avoided.［Key words］Methotrexate;Childhood;Acute lymphoblastic leukemia;Calcium folinate;Tolerance大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）联合化疗方案的重要组成部分，是预防和治疗髓外白血病的重要手段，明显提高了患儿的长期存活率，已逐渐取代颅脑放疗［1］ 。

但 HD-MTX 的不良反应多，有的程度重应用 HD-MTX 导致的不良反应，可通过亚叶酸钙（CF）解救得到减轻监测 MTX血药浓度，为在恰当时间应用恰当剂量亚叶酸钙解救，在减轻不良反应的同时增加疗效，保证化疗方案的顺利实施提供了依据本文对此进行了观察分析，现报告如下 1 资料与方法1.1 临床资料所有病例均为 2001 年 6 月～2005 年 3 月住院患儿，经骨髓细胞形态学及免疫组织化学确诊的 ALL 患儿 72 例次，其中标危组 50 例次，高危组 22 例次，男 42例次，女 30 例次，年龄 2～13 岁，中位年龄 6.9 岁于诱导缓解及巩固化疗之后应用 HD-MTX 预防髓外白血病每次化疗前常规查血常规、肝肾功能及心电图均正常1.2 治疗方法所有患儿均采用 VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松）方案3诱导缓解，CAT（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案巩固，EA（足叶乙苷、阿糖胞苷）早期强化，MM（6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）维持治疗HD-MTX 预防髓外白血病于巩固治疗结束后开始，维持治疗期间每 3 个月 1 次，总疗程达 8～10 次后停用MTX 剂量 3.0g.m 2 用于标危患儿，MTX 剂量 5.0g.m 2 用于高危患儿。

两组患儿均采用 MTX 总量 1.3 于 1h 内滴入（最大剂量不超过 500mg）［2］ ，余 2.3 量在 23h 内均匀静脉滴注（应用输液泵控制滴速）1.3 量滴入后给予“三联鞘注”（地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤），剂量和用法参照小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议［2］ CF 解救于 MTX 静脉滴注结束后 12h开始，总剂量为 MTX 总量的 5%，首剂加倍，余量分 5 次静脉滴注，每 6h1 次监测 MTX 血药浓度，如 72h 仍大于 0.1μmol.L，增加解救剂量及次数［3］ 在应用HD-MTX 治疗同时充分止吐、碱化（静脉滴注 5%碳酸氢钠 3～5mL.kg，使尿液pH7.0）、水化（每日液体量为 3000mL.m 2 ），保护肝功能，保护口腔消化道粘膜（亚叶酸钙液含漱后咽下），控制感染等至解救结束 1.3 MTX 血药浓度测定HD-MTX 开始后 36h、48h、72h 分别采静脉血 1mL，检测血清药物浓度（采用荧光偏振单克隆法）仪器为 TDx FLx（美国雅培公司）参考标准:给药后 24h 血药浓度5.0μmol.L，48h0.5μmol.L，72h0.1μmol.L。

1.4 不良反应观察HD-MTX 的不良反应分度按照 WHO 关于抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准评价［4］ 2 结果42.1 MTX 血药浓度各时间点血清 MTX 浓度见表 1表 1 MTX 开始输入后各时间点血清药物浓度 （略）2.2 不良反应不良反应表现及分度见表 2两组不良反应发生率无明显差异出现排泄延迟共 5 例次，经过增加亚叶酸钙解救次数及剂量，两组出现较严重口腔溃疡各 1 例，经对症支持治疗好转高危组出现肾功能损害 1 例，经治疗很快恢复正常最常见不良反应是粘膜炎，还可见轻度转氨酶升高、呕吐、轻度腹泻、皮疹、白细胞减少和发热 表 2 HD-MTX 主要不良反应（略）3 讨论HD-MTX 是预防髓外白血病不可缺少的特异性较强的药物MTX 是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，与二氢叶酸还原酶结合力比二氢叶酸强 10 倍MTX 与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，造成 DNA 合成障碍而对肿瘤细胞产生明显的抑制作用［5］ 一般化疗药物不能透过血脑屏障和血睾屏障，而MTX 可透过血脑屏障和血睾屏障，对耐药细胞和深部肿瘤细胞起到杀伤作用然而 MTX 用量较常规剂量高出数百倍，在发挥良好抗肿瘤作用同时，也对多种器官系统造成严重损害。

其不良反应发生率和严重程度直接取决于 MTX 血药浓度的高低和持续时间的长短以 CF 作为 MTX 解救剂，可以有效防止其毒性反应，5从而增加机体对大剂量 MTX 的耐受性CF 解救避免 HD-MTX 不良反应的同时，在一定程度上也解救了肿瘤细胞故 CF 的解救原则是最大程度发挥 MTX 杀伤肿瘤细胞的作用，且不会造成致命性的不良反应，不会因此影响下一疗程的化疗，因此，必须适时、适量应用亚叶酸钙，消除对正常细胞的损害，又对肿瘤细胞进行有效杀伤目前公认的 MTX 中毒血药浓度为:给药后24h10.0μmol.L，48h1.0μmol.L，72h0.1μmol.L一般认为给药后 24h血药浓度5.0μmol.L，48h0.5μmol.L 较少发生不良反应，如超过则提示药物清除缓慢［6］ 测定 MTX 血药浓度，及早发现血浆清除缓慢患儿并及时增加亚叶酸钙解救剂量和次数，对预防不良反应发生尤为重要我们通过监测应用 MTX36h 血药浓度指导第一次亚叶酸钙解救时间及剂量，48h 和 72h 指导解救次数及停止解救时间观察发现 MTX 给药后 36h 开始解救是最佳时间，在初始剂量加倍情况下，至 48h MTX 血药浓度几乎均0.5μmol.L，有 5 例患儿 48h MTX 血药浓度0.5μmol.L，在增加亚叶酸钙解救剂量后，有 2 例患儿至 72h 仍0.1μmol.L，继续延长解救次数及剂量后，这2 例患儿出现口腔溃疡，并出现轻微尿素氮升高 1 例，经积极治疗后好转，其余患儿未见明显药物损害的临床表现。

分析排泄延迟主要原因为消化道反应影响口服补液量，导致 MTX 排泄延迟，血药浓度高所以为了减轻 MTX 的不良反应，在治疗前尽可能让患儿处于比较良好的身体状态，做好水化、碱化，消化道反应明显患儿应加大静脉补液量，保护皮肤粘膜和肝功能，密切观察骨髓抑制状况，积极控制感染和支持治疗在此基础上，我们建议有条件的单位尽可能做药物浓度监测，6给予及时适当的亚叶酸钙解救，防止出现危及生命的严重不良反应，并且可避免过度解救而影响疗效我们认为，HD-MTX3～5g.m 2 连续 24h 静脉滴注，第 36h CF 解救方案是治疗急性淋巴细胞白血病的一种安全可行的方法，在没有血药浓度监测条件的基层医院，若能严格遵循 HD-MTX 治疗原则，是完全可以实施的 参考文献:［1］叶 辉.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展［J］.中华血液杂志，1999，20（2）:110-113.［2］顾龙君，孙桂香，卢新天，等.小儿急性淋巴白血病诊疗建议（第二次修订草案）［J］.中华儿科杂志，1999，37（5）:305-307.［3］叶 辉，顾龙君，陈 静，等.大剂量甲氨蝶呤静滴后四氢叶酸钙解救方案的探讨［J］.中华血液杂志，2000，21（2）:92-93.［4］黄绍良.小儿血液病手册［M］.第 2 版.北京:人民卫生出版社，2000:941-943.［5］彭 健，姚敏元.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的药代动力学［J］.中国药房，1996，7（2）:77.［6］Evans WE，Relling MV，Boyett JM，et al.Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of high-dose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia:what can we learn from small studies［J］?Leuk Res，1997，21:435-437.。