质量风险管理在制药业中的运用.ppt

9/25/2024质量风险管理质量风险管理在制药业的应用在制药业的应用 华瑞制药华瑞制药 2008-11 2008-11 马涛马涛ma.tao@0510 8596050519/25/2024提提 纲纲n基本原理和概念基本原理和概念n背景背景n原理和概念原理和概念n应用范围应用范围n应用实例应用实例n无菌保证体系无菌保证体系n质量管理体系（质量回顾、偏差、质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）、变更）n生产计划生产计划n厂房和环境厂房和环境n供应商审计计划供应商审计计划29/25/2024质量风险管理历程和背景质量风险管理历程和背景n历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成质量风险管理最终稿完成n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件附件n背景背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加越高，研发创新药物风险增加n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念要有创新的管理理念n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式式39/25/2024历程和背景nICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ））n国际药品监管和工业的协调沟通机制国际药品监管和工业的协调沟通机制n六个主要成员：欧盟六个主要成员：欧盟(EMEA为主为主)；欧洲药业；欧洲药业协会协会(EPPIA)；日本卫生部；日本卫生部(MHW)；日本制；日本制药厂协会药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)nICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8药品开发；药品开发；Q9质量风险管理和质量风险管理和 Q10药品质量体系，从药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化标志着监管指导思想发生了重大变化 49/25/2024历程和背景n传统的欧盟药品审批和符合性监管（传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，，GCP，，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南）指导思想：强调符合法规和技术指南n指南体现的新指导思想：指南体现的新指导思想：n倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法 n突出质量源于设计的理念突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；艺设计范围、质量标准和质量控制策略；n建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、规范、Q8药品药品开发、开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现，从而保证实现药品设计规定的质量。

药品设计规定的质量n这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求但对应用并符这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题和监督检查中的具体问题 59/25/2024ICH Q9 ICH Q9 质量风险管理质量风险管理n以科学为基础的系统而公开的决策方法以科学为基础的系统而公开的决策方法n范围：供工业界和监管部门应用n以保护公众利益为根本目的n安全、有效、可获得性n以科学为基础n资源投入与风险级别相适应n通过公开透明的决策过程建立信任69/25/2024质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念n质量风险质量风险n指质量危害出现的可能性和严重性的结合指质量危害出现的可能性和严重性的结合n质量风险管理质量风险管理n在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程制、信息交流和回顾评审的系统化过程79/25/2024启动质量风险管理过程启动质量风险管理过程 风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风风 险险评评 估估风险风险控制控制风险风险回顾回顾不接受质质量量风风险险信信息息交交流流 质量风险管理过程的结果质量风险管理过程的结果质质量量风风险险管管理理工工具具质量风险管理的基本流程质量风险管理的基本流程89/25/2024重要环节－风险评估重要环节－风险评估n风险识别风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题什么可能会出现问题”，以及可能的后，以及可能的后果果n风险分析风险分析 是对已识别危害的估计，可用定是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。

和严重性n风险评价风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别分析的风险进行比较、判别99/25/2024重要环节－风险控制重要环节－风险控制n风险控制风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：和措施，它重点关注：n质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？n可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？n在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？n风险降低风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施重性或其发生概率所采取的措施109/25/2024重要环节－风险回顾重要环节－风险回顾n风险回顾评审风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程监测，并定期对其进行回顾评审的过程 119/25/2024质量风险管理工具质量风险管理工具n非正式工具－以经验和企业内部非正式工具－以经验和企业内部SOP为基为基础，被实践证明行之有效，如：础，被实践证明行之有效，如：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量趋势分析产品质量趋势分析n偏差处理，偏差处理，CAPAn正式管理工具－在足够数量的基础数据支正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理持下，可定量或半定量地进行风险管理129/25/2024Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效应分析）（缺陷模式效应分析）n通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果其对产品可能的后果n降低风险的方法针对各种缺陷模式降低风险的方法针对各种缺陷模式nFMEA依赖对生产过程的深入了解依赖对生产过程的深入了解nFMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化通过解析生产过程，将复杂问题简单化nFMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来起来139/25/2024质量风险管理的应用范围质量风险管理的应用范围n涵盖药品生命周期的全过程涵盖药品生命周期的全过程n质量管理体系质量管理体系n文件文件n培训培训n质量缺陷质量缺陷n产品质量回顾产品质量回顾n变更控制变更控制n持续改进持续改进/CAPAn监管监管n研发研发n设备和设施设备和设施n物料管理物料管理n生产及其计划生产及其计划n实验室管理和稳定性研究实验室管理和稳定性研究n包装材料和标签包装材料和标签149/25/2024应用实例应用实例n无菌保证体系无菌保证体系n质量管理体系（质量回顾、偏差、质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、、变更）变更）n生产计划生产计划n厂房和环境厂房和环境n供应商审计计划供应商审计计划159/25/2024质量保证体系之无菌保证体系质量保证体系之无菌保证体系n无菌保证体系的两大构成部分（潜在无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）风险）n无菌保证工艺无菌保证工艺n质量管理体系质量管理体系169/25/2024无菌保证体系分解图无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证体系无菌保证体系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭灭菌菌执执行行过过程程灭灭菌菌工工艺艺验验证证包装密封性包装密封性原原料料与与内内包包材材生生产产过过程程生生产产环环境境至至灭灭菌菌时时间间质量管理体系质量管理体系无菌保证工艺无菌保证工艺设设备备与与清清洁洁179/25/2024F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSAL＝＝F F0 0/D – lgN/D – lgN0 0nSAL:SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数生物残存概率）的负对数nF F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间nD D：：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数189/25/2024灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值≥6残存概率残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境灌装区的环境非最终灭菌非最终灭菌工艺（无菌工艺（无菌生产工艺）生产工艺）无菌保证值无菌保证值≥3199/25/2024 实际问题实际问题复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液无菌保证风险管理无菌保证风险管理209/25/2024灭菌工艺的风险评估灭菌工艺的风险评估 n灭菌工艺灭菌工艺 121℃121℃，，F F0 0 值值12(8-16)12(8-16)n风险因素：灭菌程序的风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染值偏低、二次污染n缺陷后果：灭菌不彻底缺陷后果：灭菌不彻底n措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护日常管理和维护 n水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染n验证热穿透标准验证热穿透标准 8≤ F0平均－平均－3SD ≤ F0平均＋平均＋3SD ≤ 16n温度探头每温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透个月校验一次，每年再验证热穿透n微生物挑战试验体现最差条件微生物挑战试验体现最差条件n每天监测灭菌冷却水每天监测灭菌冷却水n每每3个月热交换器检漏个月热交换器检漏219/25/2024水循环喷淋灭菌柜水循环喷淋灭菌柜纯化水或注射用水纯化水或注射用水作传热介质作传热介质-过热水过热水灭菌灭菌加热时开工业蒸汽加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻冷却时，可用冷冻水或自来水冷却水或自来水冷却受热均匀受热均匀软袋灭菌时，用过热水软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气较多，但需加压缩空气229/25/2024n质量风险评价质量风险评价n灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其即产品能均匀受热，使其F0达到达到8-12n微生物挑战试验证明微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前在最小时，产品灭菌前污染量污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中瓶，且污染菌在产品中D值值≤1分钟时，无菌保证水平分钟时，无菌保证水平≤10-6n不会发生二次污染不会发生二次污染n风险水平：可以接受风险水平：可以接受灭菌工艺的风险评估灭菌工艺的风险评估 239/25/2024灭菌前微生物控制灭菌前微生物控制－原料和内包材的风险评估－原料和内包材的风险评估 n缺陷模式缺陷模式n微生物质量失控微生物质量失控n后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控n缺陷的原因缺陷的原因n供应商质量保证不完善－污染不均匀供应商质量保证不完善－污染不均匀n常规取样检验不能保证发现缺陷常规取样检验不能保证发现缺陷249/25/2024原料和内包材的风险评估原料和内包材的风险评估n管理措施管理措施n采购标准控制原辅料微生物限度采购标准控制原辅料微生物限度n供应商均按供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验规定经过严格筛选和检验n每批检查微生物含量，严格管理仓储条件每批检查微生物含量，严格管理仓储条件n输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染污染n对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施n风险水平：通过年度质量回顾数据证明风险水平：通过年度质量回顾数据证明259/25/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n缺陷模式：灭菌前微生物失控缺陷模式：灭菌前微生物失控n后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底不彻底n原因：原因：n设备清洁、消毒不当设备清洁、消毒不当n包装容器清洗不当包装容器清洗不当n生产环境和操作人员引入生产环境和操作人员引入n关键设备偏差关键设备偏差n残留微生物在适宜的条件下繁殖残留微生物在适宜的条件下繁殖n生产安排不恰当生产安排不恰当269/25/2024n管理措施－监控管理措施－监控n制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准n经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法验方法nSOP保证样品的代表性保证样品的代表性n进行年度样品结果回顾以反映整体状况进行年度样品结果回顾以反映整体状况灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估279/25/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n管理措施（设备清洁）管理措施（设备清洁）n设备的状态管理（计算机管理，人工管理）设备的状态管理（计算机管理，人工管理）n经验证的经验证的CIP和和SIP程序程序n控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等nSOP详细规定各种生产计划模式下详细规定各种生产计划模式下CIP、、SIP的周期与有效期的周期与有效期289/25/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）n洁净区的动态监控洁净区的动态监控n备料和配液为备料和配液为C级级n灌装为灌装为C级背景下的局部级背景下的局部A级级n压盖为压盖为C级级nA级下连续微粒监测，级下连续微粒监测，C级区每周监测级区每周监测nHVAC系统由计算机控制的恒风量送风系统由计算机控制的恒风量送风n每年每年2次次DOP测试测试n计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会的机会299/25/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n管理措施（工艺和关键设备偏差）管理措施（工艺和关键设备偏差）n控制各步骤的时限控制各步骤的时限n选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证整性测试，使用周期经过验证n发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品nSOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。

环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施n洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证设置洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器n规定洗瓶水过滤器最长使用时间规定洗瓶水过滤器最长使用时间309/25/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n2007年某肠内营养乳剂产品年某肠内营养乳剂产品n批量：批量：5000Ln灭菌柜次：灭菌柜次：10次次n配制到最后柜次开始时限为配制到最后柜次开始时限为18小时小时n等待灭菌时存放温度等待灭菌时存放温度20℃以下以下n偏差现象偏差现象n第第9、第、第10柜产品出现絮凝柜产品出现絮凝319/25/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n偏差调查：实验室、生产过程、生产安排偏差调查：实验室、生产过程、生产安排n发现嗜冷微生物大量繁殖发现嗜冷微生物大量繁殖n当天第当天第2批，两批间只进行批间淋洗批，两批间只进行批间淋洗n结论：结论：n原料中偶染嗜冷微生物原料中偶染嗜冷微生物n已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染除污染n在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变329/25/2024实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当n风险评估风险评估n原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制和控制n批量过大，每天批量过大，每天2批的生产安排不恰当批的生产安排不恰当n措施措施n每天生产一批，完成后作彻底清洁每天生产一批，完成后作彻底清洁n未来考虑增加未来考虑增加UHT设备，灭菌配制好的药设备，灭菌配制好的药液液n风险回顾：无类似偏差发生风险回顾：无类似偏差发生339/25/2024灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估n风险评价风险评价n对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制评价，可以证明风险得到了有效的控制n生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好境状况良好n关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差n根据实践针对性地制定、修订相关根据实践针对性地制定、修订相关SOPn灭菌前各工序风险可以接受灭菌前各工序风险可以接受349/25/2024灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估n缺陷模式缺陷模式n灭菌不完全或过度灭菌灭菌不完全或过度灭菌n二次污染二次污染n已灭菌产品和未灭菌产品混淆已灭菌产品和未灭菌产品混淆n后果：达不到无菌保证的要求后果：达不到无菌保证的要求n原因原因n记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真n热交换器泄漏，导致热传递介质染菌热交换器泄漏，导致热传递介质染菌n管理不当管理不当359/25/2024灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估n管理措施管理措施n启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。

效期内n灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下n每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平每季度对热交换器进行泄漏检测每季度对热交换器进行泄漏检测369/25/2024灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估n管理措施（防止混淆）管理措施（防止混淆）n整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离n采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置n待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离n在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带n灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数封签的解封由双人负责封签的解封由双人负责n严格的物料平衡采用自动化灭菌车装载与卸载设严格的物料平衡采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险备，最大限度地避免人员操作带来的风险379/25/2024灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估n风险评价风险评价n从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。

从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件n从未出现灭菌过程的从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度值低于内控限度n灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件n风险水平评级：可以接受风险水平评级：可以接受389/25/2024灯检与包装工序风险评估灯检与包装工序风险评估n缺陷模式：存在极少密封破坏的产品缺陷模式：存在极少密封破坏的产品n后果：个别产品污染微生物后果：个别产品污染微生物n原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等烈变温等399/25/2024灯检与包装工序风险评估灯检与包装工序风险评估n管理措施管理措施n对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除剔除n产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除n灯检工经培训考核灯检工定期接受视力检查灯检工经培训考核灯检工定期接受视力检查n灯检工每连续灯检灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休分钟后，眼睛必须休息息10分钟分钟n灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。

外包装通过严格的跌落试验，确保其对保护外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用产品的保护作用409/25/2024灯检与包装工序风险评估灯检与包装工序风险评估n风险评估风险评估n已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市n市场投诉率可以接受市场投诉率可以接受n风险可以接受风险可以接受419/25/2024产品密封系统的风险评估产品密封系统的风险评估n缺陷模式缺陷模式n产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性效期内的密封完好性 n后果：产品无菌得不到保证后果：产品无菌得不到保证n原因：包装密封材料和密封方法设计不合原因：包装密封材料和密封方法设计不合理理 429/25/2024产品密封系统的风险评估产品密封系统的风险评估n管理措施管理措施n胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计n抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准n符合国际标准的胶塞－瓶口密封系统设计符合国际标准的胶塞－瓶口密封系统设计n在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。

统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证n密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（（PDA）和美国）和美国USP有关专论的要求有关专论的要求n风险评估：可以接受风险评估：可以接受439/25/2024无菌保证体系分解图无菌保证体系分解图无菌保证体系无菌保证体系灭灭菌菌前前微微生生物物取取样样微微生生物物检检查查方方法法供供应应商商审审计计偏偏差差管管理理变变更更控控制制CAPA无菌保证工艺无菌保证工艺质量管理体系质量管理体系质质量量评评价价培培训训449/25/2024生产过程微生物质量监控生产过程微生物质量监控n缺陷模式－质量监控失败缺陷模式－质量监控失败n样品缺乏代表性样品缺乏代表性n检测结果不科学检测结果不科学n后果后果n造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象n产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市品而放行上市 459/25/2024生产过程微生物质量监控生产过程微生物质量监控n原因原因n检测方法不科学检测方法不科学n取样方案不科学，使得样品不具有代表性取样方案不科学，使得样品不具有代表性n管理措施管理措施n在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验n所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证过科学的验证469/25/2024生产过程微生物学质量监控生产过程微生物学质量监控n风险评估风险评估n检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性代表性n风险水平评级：可以接受风险水平评级：可以接受479/25/2024管理和操作人员的风险评估管理和操作人员的风险评估n缺陷模式：各种人为差错（有章不循）缺陷模式：各种人为差错（有章不循）n后果：各种偏差后果：各种偏差n原因：培训，经验，责任心，工作强度原因：培训，经验，责任心，工作强度n管理措施管理措施n严格的招聘制度和多层次的培训计划。

严格的招聘制度和多层次的培训计划n20年来符合国际先进年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验的无菌药品生产实际经验生产质量系统员工队伍非常稳定生产质量系统员工队伍非常稳定n对关键作业实行双重复核机制对关键作业实行双重复核机制n足够的人员？足够的人员？n风险评估：可以接受风险评估：可以接受489/25/2024质量评价程序的风险评估质量评价程序的风险评估 n缺陷模式：遗漏关键控制点缺陷模式：遗漏关键控制点n后果后果n对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理n无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市品而放行上市 n原因原因n缺乏科学合理的质量评价程序缺乏科学合理的质量评价程序n对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性 499/25/2024质量评价程序的风险评估质量评价程序的风险评估n管理措施管理措施n严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。

在此基础之上，在此基础之上，QAQA质量评价员、质量管理室主质量评价员、质量管理室主任对批生产、中控和检验记录进行双重审核任对批生产、中控和检验记录进行双重审核n设计了科学合理的批评价记录表设计了科学合理的批评价记录表n质量评价人员有足够的资质和经验质量评价人员有足够的资质和经验509/25/2024产品质量回顾产品质量回顾PQRPQRn质量风险管理的形式之一质量风险管理的形式之一n通过年度质量回顾评估产品质量风险水平通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的是否可接受，是否需要特定的CAPAn生产企业专人撰写，企业生产企业专人撰写，企业QP和和MT批准，上批准，上级级QM批准批准519/25/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告主要内容n生产情况统计n质量综述n原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估n关键中间控制IPC和成品检验结果统计n灭菌前微生物计数结果统计－专题报告n灭菌前微生物耐热性测试n无菌检查结果统计－专题报告，OOS调查报告529/25/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告n质量综述－质量综述－IPC和成品检验结果统计和成品检验结果统计n各项理化检验结果统计各项理化检验结果统计n趋势分析趋势分析n与上年度数据比较，结论与上年度数据比较，结论n报废批次及偏差综述报废批次及偏差综述n偏差综述报告，偏差调查报告偏差综述报告，偏差调查报告n工艺和检验方法变更工艺和检验方法变更n药品补充申请药品补充申请n上市后稳定性试验（上市后稳定性试验（On-going stability study)n稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势n质量相关投诉、退货和召回统计及分析质量相关投诉、退货和召回统计及分析539/25/2024产品质量回顾报告产品质量回顾报告n质量综述质量综述n上年度纠正措施落实情况及效果评估上年度纠正措施落实情况及效果评估n对新获上市许可证的特别承诺落实情况对新获上市许可证的特别承诺落实情况n验证验证n关键工艺和设备再验证情况关键工艺和设备再验证情况n公用工程和关键介质情况公用工程和关键介质情况n空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析n总体质量风险评估、总体质量风险评估、CAPA建议、结论建议、结论n报告分发名单报告分发名单549/25/2024偏差管理－质量风险管理的应用偏差管理－质量风险管理的应用n偏差管理基本流程偏差管理基本流程部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否559/25/2024偏差管理－质量风险管理的应用偏差管理－质量风险管理的应用n微生物偏差调查报告微生物偏差调查报告n原因调查原因调查n污染原因分析污染原因分析n产品质量风险评估与放行产品质量风险评估与放行n纠偏措施纠偏措施569/25/2024实例：无菌过滤前微生物超标实例：无菌过滤前微生物超标n原因调查n生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）n设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）n人员和防护（手套）n生产过程（原料准备、配制的细节）n样品代表性（取样容器及准备、取样过程）n检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）n原料（配制用水和原料含菌量）n配制过程验证、取样瓶密封完整性验证579/25/2024实例：无菌过滤前微生物超标实例：无菌过滤前微生物超标n污染原因分析n来源于原料的概率较高n产品质量风险评估n过滤膜完整性n过滤膜微生物截留量估算n产品无菌检查和细菌内毒素检查n纠偏措施589/25/2024变更控制变更控制n基本流程基本流程提出申请微生物室主管意见QA总监审查申请是否需要申报注册部意见总经理部意见验证主管确认/验证文件管理室审核文件注册部SFDA微生物主管确认/验证结论QA总监批准文件分发提交相关资料注册批复文件是否599/25/2024工艺变更中的质量风险管理工艺变更中的质量风险管理n变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，菌变为不旋转灭菌，F0范围不变范围不变n变更理由：清洁生产的建议，可降低破损变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命率，延长设备使用寿命n微生物主管风险评估微生物主管风险评估n缺陷模式为灭菌不彻底缺陷模式为灭菌不彻底n原因为热穿透不均匀原因为热穿透不均匀n建议措施：通过验证保证产品的建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准符合标准609/25/2024n质量总监意见：值得开展验证，为非注册质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更变更n验证经理验证经理n设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格n实施了验证，结论实施了验证，结论250ml规格能符合规格能符合 8≤ F0平均－平均－3SD ≤ F0平均＋平均＋3SD ≤ 12，但，但500ml规格超出此范围规格超出此范围n微生物主管：确认验证结果，微生物主管：确认验证结果，250ml规格质规格质量风险不增加，量风险不增加，500ml规格风险增加规格风险增加n质量总监：批准质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，规格实施不旋转灭菌，否决否决500ml规格的申请规格的申请工艺变更中的质量风险管理工艺变更中的质量风险管理619/25/2024生产及其计划变更生产及其计划变更氨基酸注射液连续灌装时间从氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至小时延长至48小时小时n微生物风险分析微生物风险分析发生变化的发生变化的工艺步骤工艺步骤潜在风险的来源潜在风险的来源拟采取的风险控制方法拟采取的风险控制方法风险受控风险受控程度程度灌装机　　　灌装机　　　淋洗时限淋洗时限可能造成灌装机内出现微生物繁可能造成灌装机内出现微生物繁殖，增加灭菌前微生物含量殖，增加灭菌前微生物含量①①. 药液在灌装前经药液在灌装前经2个个0.22μm过过滤器过滤，自身带菌量很低滤器过滤，自身带菌量很低②②. 发生连续停机超出发生连续停机超出2小时的情小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗况下，仍对灌装机进行淋洗高高灌装设备灌装设备周边环境周边环境的消毒频率的消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率下降，可能造成灌装机周边环境下降，可能造成灌装机周边环境恶化恶化淋洗后每淋洗后每24小时内短时间停机小时内短时间停机1次，对灌装设备周边外部环境进次，对灌装设备周边外部环境进行消毒行消毒高高终端过滤器终端过滤器冲洗及完整冲洗及完整性检测频率性检测频率终端过滤器冲洗及完整性检测频终端过滤器冲洗及完整性检测频率从原先的率从原先的24小时降低到小时降低到48小小时，增加了因过滤器完整性检测时，增加了因过滤器完整性检测不合格而受影响的生产批数不合格而受影响的生产批数药液在灌装前经药液在灌装前经2个个0.22μm过滤过滤器过滤，同时出现完整性检测不器过滤，同时出现完整性检测不合格的可能性很低合格的可能性很低高高629/25/2024氨基酸注射液连续灌装时间从氨基酸注射液连续灌装时间从2424小小时延长至时延长至4848小时小时n验证验证n对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。

验证和历史数据回顾的方法加以确认n由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测测n监控灌封间层流台监控灌封间层流台n年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾639/25/2024质量风险管理指导纠正和预防措施质量风险管理指导纠正和预防措施法定检查 内外审计 各类偏差 投诉 稳定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA风险评估649/25/2024n偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度同时超纠偏限度n原因和污染途径：原因和污染途径：n包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌n使用方式：塑料袋进使用方式：塑料袋进C级区；级区；C、、B级缓冲室内取出纸级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入移入B级更衣室级更衣室n风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢不能有效杀灭芽孢质量风险管理指导纠正和预防措施质量风险管理指导纠正和预防措施659/25/2024质量风险管理指导纠正和预防措施质量风险管理指导纠正和预防措施n纠正（纠正（Correction））n更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面n评估手套和环境监控结果－偶有检出评估手套和环境监控结果－偶有检出n增加紫外线照射复合袋表面增加紫外线照射复合袋表面25分钟分钟/面，并用杀芽孢剂面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面处理复合袋表面5分钟分钟n评估手套和环境监控结果－恢复正常评估手套和环境监控结果－恢复正常n纠偏措施（纠偏措施（Corrective Action)n使用进口多层密封包装无菌手套使用进口多层密封包装无菌手套n验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果n预防措施（预防措施（Preventive Action））669/25/2024药品监管应用质量风险管理药品监管应用质量风险管理n有针对性地制定检查方案有针对性地制定检查方案nSMFnPQRn有重点地实施检查有重点地实施检查n偏差处理报告偏差处理报告n变更控制变更控制n验证验证n运用质量风险管理概念分析判断具体问题运用质量风险管理概念分析判断具体问题n科学为基础，不一刀切科学为基础，不一刀切679/25/2024厂房设施和设备厂房设施和设备n为什么无菌灌装工艺要在为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的级背景下的A级级环境内进行？环境内进行？n为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在无菌条件或无菌条件或A级送风的条件下完成？级送风的条件下完成？n为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐渐不采用单向流，而仅采用渐不采用单向流，而仅采用C级？级？689/25/2024无菌灌装产品的质量风险无菌灌装产品的质量风险n无菌保证水平无菌保证水平n灌装容器数不低于灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992)n95%置信限下，污染概率小于置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟（欧盟1997，，2003））n灌装容器数灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟，欧盟 2008））n无菌保证取决于无菌保证取决于n包装材料和生产设备的灭菌包装材料和生产设备的灭菌 （污染概率（污染概率10-6)n药液除菌过滤药液除菌过滤 （微生物截留率（微生物截留率107/cm2））n无菌生产环境无菌生产环境n无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程n生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素699/25/2024无菌灌装药品生产环境特殊性无菌灌装药品生产环境特殊性特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求n创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染员活动产生的污染n环境洁净标准和环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目系统设计都以此为目标标709/25/2024国际上无菌制剂洁净度要求的演变国际上无菌制剂洁净度要求的演变nWHO GMP 1992 （静态）（静态）洁净级别洁净级别空气悬浮粒子最大允许数空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度浮游菌限度0.5-5μμm>5μμmCFU/m3A(层流台层流台)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500719/25/2024WHO GMP 2002 级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定729/25/2024WHO GMP 1992n层流系统应均匀送风，水平风速约层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速，垂直风速约约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。

但具体数值应据设备类型而定n为达到为达到B B、、C C和和D D级区的要求，每一房间的换气次数一般级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于应不低于2020次次/ /小时，而且应有良好的气流型式和合适小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器的过滤器( (高效空气粒子过滤器高效空气粒子过滤器) ) n最终灭菌注射剂的灌装应在最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流级背景环境局部层流A级条级条件下进行件下进行n非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级级/B级背景，或级背景，或B级级/C级背景进行处理和灌装级背景进行处理和灌装After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.739/25/2024WHO GMP 2002（动态）（动态）级别b空气空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手手套套A 3 3 3 3B10555C1005025－－D20010050－－749/25/2024WHO GMP 最新更新（动态）最新更新（动态）级别b空气空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手手套套A 1 1 1 1B10555C1005025－－D20010050－－759/25/2024WHO GMP 最新最新n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020％％m/sm/s( (指导值指导值) ) nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、、C C、、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。

每一洁净室通小、室内的设备和操作人员的数量来决定每一洁净室通常至少每小时换气常至少每小时换气2020次，气流形式良好，并配有合适的高次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器效过滤器 n无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在处理，应在B B级区内局部级区内局部A A级条件下进行级条件下进行769/25/2024欧盟欧盟GMP （（1997,2003)n空气微粒标准与空气微粒标准与WHO GMP 相同相同2002，但，但2003版增版增加了加了A级区空气微粒连续监控的要求级区空气微粒连续监控的要求级别b空气空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025－－D20010050－－779/25/2024欧盟欧盟GMP （（1997,2003)n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020％％m/sm/s( (指导值指导值) )nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、、C C、、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。

小、室内的设备和操作人员的数量来决定A,B,CA,B,C区应配区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器有合适终端过滤器，如高效过滤器n2003版比版比1997版增加了版增加了A级区连续空气微粒监级区连续空气微粒监测的要求，并建议对测的要求，并建议对B级区也进行连续监测级区也进行连续监测789/25/2024FDA无菌生产指南无菌生产指南 2004只有动态标准，无静态标准只有动态标准，无静态标准799/25/2024FDA 2004n无菌操作区为无菌操作区为ISO5ISO5n与无菌操作区直接相邻的环境至少为与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7ISO7等同于动态的同于动态的B B级）级）809/25/2024趋趋 势势nB级区污染风险太高－否定了级区污染风险太高－否定了B级环境动态下能实级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念现无菌，进行无菌操作的概念n对无菌操作的保护的要求越来越强化对无菌操作的保护的要求越来越强化n动态标准、监控取代静态标准动态标准、监控取代静态标准n充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。

概率受其外围环境微生物污染状况的影响n未完成压盖的产品，其密封是不完整的未完成压盖的产品，其密封是不完整的n对最终灭菌产品的环境要求弱化对最终灭菌产品的环境要求弱化n欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A级条件为过度保护819/25/2024结结 论论n欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低的标准略低n良好的外围环境对保证核心区低污染概率良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义重要意义n实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准标准829/25/2024物料管理中的应用物料管理中的应用n欧盟企业通常采用供应商年度欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评风险评估方式，确定审计计划估方式，确定审计计划n政府监管部门、企业和原料生产商都乐意政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式采用风险评估方式n目的：减少资源浪费目的：减少资源浪费n限于政府检查资源，要求限于政府检查资源，要求QP代替政府评估代替政府评估原料供应商的原料供应商的GMP状态，签署状态，签署 QP Declaration839/25/2024年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0849/25/2024年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表（续）评估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分得分71-100：：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计状态良好，本年度无需进行现场审计得分得分41-70：：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。

若下年度评估无提高，状态不很好，但本年尚无需进行审计若下年度评估无提高， 则需安排审计则需安排审计得分低于得分低于40: GMP状态不好，需安排审计状态不好，需安排审计859/25/2024总总 结结质量风险管理质量风险管理n欧美药品质量保证、科学监管的基石之一欧美药品质量保证、科学监管的基石之一n以保护公众利益为根本目的以保护公众利益为根本目的n达到质量期望和成本的合理平衡达到质量期望和成本的合理平衡n降低风险的措施落实到每个环节降低风险的措施落实到每个环节869/25/2024谢谢！879/25/2024演讲完毕，谢谢观看！。